Од лабораторије до клинике, патолошки механизам ИгАН-а увео је пробој

Имуноглобулинска А нефропатија (ИгАН) је уобичајена примарна гломеруларна болест. Иако је тренутно најприхваћенији патолошки механизам теорија вишеструког поготка или 4-теорија поготка, постоје неки клинички феномени који се не могу објаснити, као што су абнормална активација комплемента, могуће комбиноване аутоинфламаторне болести и генетски фактори. утицај, итд. Поред тога, тренутно постоји мало лекова за лечење ИгАН, што може бити повезано са чињеницом да не разумемо у потпуности патолошки механизам настанка и развоја ИгАН.

Кликните на Цистанцхе за болест бубрега

Од 13. до 16. априла 2024. године отворен је Светски конгрес о нефрологији (ВЦН) 2024. у Аргентини, земљи која је најудаљенија од наше земље. На овој конференцији је изложено укупно више од 1,000 сажетака, од којих 5 Овај сажетак појашњава нови напредак у патолошким механизмима настанка и развоја ИгАН. Међу ових 5 сажетака, 4 су клинички случајеви или клиничке студије, а 1 је студија животињског/лабораторијског модела. Они су открили да неки биомаркери и услови биопсије бубрега могу бити повезани са појавом и развојем ИгАН-а, а такође су предложили неке нове терапијске циљеве.

Важна информација

① Извештаји о случајевима сугеришу да може постојати узрочна веза између ИгАН-а, реналне кортикалне некрозе и системске аутоинфламаторне болести (САИД).

② Присуство патологије/повреде подоцита код ИгАН пацијената је повезано са озбиљношћу болести.

③ Умерена до тешка артериосклероза бубрега и нивои циркулишућег ГДФ-15 могу утицати на кардиореналну прогнозу пацијената са ИгАН.

④ ЈАК/СТАТ сигнализација се активира код ИгАН пацијената и потенцијална је терапијска мета за ИгАН.

⑤ Инфилтрација Т ћелија може бити кључни механизам за таложење ИгА у бубрезима.

Извештај о случају: случајност или узрочност, ИгАН и САИД1

Позадина случаја: Системска аутоинфламаторна болест (САИД) је генетска болест коју карактеришу вишеструке болести у целом телу, али се ретко пријављује захваћеност бубрега.

Приказ случаја: Пацијент, мушкарац, 38 година, имао је температуру једном месечно у трајању од 3 до 7 дана, праћену умором, макулопапулозним осипом, афтозним улкусом/стоматитисом, цервикалном лимфаденопатијом, спленомегалијом, епизодичном дијарејом и болом у стомаку. , бол у зглобовима. 2011. отишао је у болницу због велике хематурије праћене малом количином протеинурије током грознице. Биохемијском анализом, креатинин у серуму је био 0,6 мг/дл, хемоглобин++ је био присутан у урину, а однос протеин/креатинин у урину (УПЦР) је био 0,5 г/г. Ниво ИгА био је 397 мг/дл (нормална референтна вредност<350). Renal biopsy (RBx) showed IgAN without inflammatory activity and no histological chronicity, so a low-sodium diet and ramipril treatment were given. As systemic symptoms persisted, the patient was treated with prednisone, azathioprine, and tocilizumab. During the follow-up period, the patient developed persistent hematuria, 3 times of RBx monitoring confirmed IgAN, and the level of chronic inflammation increased significantly. During this period, methylprednisolone (MP), cyclophosphamide, rituximab, and mycophenolate mofetil were given. In 2018, he started taking canakinumab 150 mg once a month, and his systemic symptoms completely disappeared.

2022. године пацијент је примљен у болницу због апсцеса паравертебралног мишића. Фаза ИИИ акутне повреде бубрега (АКИ) која је захтевала кратку терапију замене бубрега десила се истовремено, али без сепсе или хипотензије. Имунолошке, серолошке и протромботичке карактеристике су биле нормалне. ЦТ абдомена фазе ИИИ је показао билатералну дифузну хипоперфузију коре бубрега (слика 1-А). Урадили смо пети РБк који је показао инфаркт са исхемијском некрозом и интерстицијалним крварењем, ИгА-ГН са фиброцитним полумесецима, са фиброзом и умереном хроничном интерстицијском инфламацијом. Поново је дат МП третман, а бубрежна функција пацијента је почела да се опоравља.

Године 2023., генетска студија је идентификовала две генетске варијанте (п.Вал377ИИе и п.Про11Леу) повезане са недостатком мевалонат киназе (МКД). Због понављања системских симптома, поново је почео да узима канакинумаб са добрим клиничким одговором. Пацијент је тренутно асимптоматски, са креатинином од 1,46 мг/дл и упорном микроскопском хематуријом и протеинуријом од приближно 1 г/д.

Дискусија случаја и резиме: Код овог пацијента, две болести су се спојиле, наиме рекурентне инфекције и упалне епизоде ​​које су довеле до квантитативног повећања и квалитативних дефеката у ИгА (што може објаснити патогену везу између МДР и ИгАН), и изражено хистолошко оштећење Прогресија (неодговор). на различите имуносупресивне режиме).

С друге стране, пацијенти са САИД-ом су склони тромботичким догађајима. Шварцманов феномен може играти улогу у развоју реналне кортикалне некрозе (РЦН) у контексту текуће упале и инфекције. У МКД, није било извештаја о укључивању гломерула у РЦН који је лечен канакинумабом. Описани патогени механизми нам омогућавају да претпоставимо да је МКД секундарна етиологија у развоју бубрежних манифестација.

Цитопатија је у корелацији са тежином болести2

Позадина истраживања: Од 2017. људи су почели да проучавају клиничку вредност оштећења подоцита у ИгАН-у. Појава хипертрофије подоцита и лезија врха је знак оштећења подоцита. Примећено је да ове хистолошке манифестације имају тенденцију да имају бољу бубрежну прогнозу са имуносупресивном терапијом, али пацијенти који не примају имуносупресију имају лошију прогнозу. Не постоје кохорте које процењују клинички ток ових лезија у Латинској Америци.

Методе истраживања: студија случаја и контроле

Резултати истраживања: Укључено је укупно 37 ИгАН пацијената са просечним праћењем од (41±32) месеца. Међу њима, 27% је показало лезије подоцита (ИгАН-п), а 72,9% је показало ИгАН без хистолошких манифестација лезија подоцита (ИгАН-нп). ). Клинички, протеинурија код пацијената са ИгАН-П је била виша од оне у ИгАН-нп групи, тачније 3,9±3.0г/г наспрам 1,6±1,5г/г, без статистичке значајности (п{{19} }.54). Бубрежна функција групе ИгАН-п била је нешто нижа, са просечним еГФР од 65,9±45мл/мин/1,73㎡ наспрам 80,2±36,4 мл/мин/1,73㎡ (п=0,23). ИгАН-п група је имала више грануларне нефропатије. (92% наспрам 80% п=0.02), што указује да може бити праћено акутном повредом тубула. Хистолошки, 80% пацијената са ИгАН-п показује хипертрофију подоцита, а 2% показује тип-тип фокалне сегментне гломерулосклерозе (ФСГС). Резултати МСТ-Ц скора нису се разликовали између две групе, осим што се мезангијална хиперплазија јавила код 96,3% пацијената са подоцитозом у поређењу са 70% пацијената без подоцитозе (п=0.02). Прогноза заснована на међународном СЦОРЕ скору није била статистички значајна између група (п=0.59). Пацијенти са подоцитозом су имали тенденцију да примају имуносупресивну терапију пре биопсије (50% наспрам 37%, п=0.01), а када се добије хистолошка дијагноза, одлука о наставку имуносупресије била је чешћа међу пацијентима са агенсом подоцитозе (90% наспрам 63%, п=0.11). Коначно, дугорочни резултати нису показали никакву разлику у потреби за терапијом замене бубрега. Није било разлике између две групе у погледу ЕСКД, 40% смањења еГФР и потребе за терапијом замене бубрега.

Закључак студије: У претходним извештајима, 16% пацијената са ИгАН-ом имало је хипертрофију подоцита и лезије врхова. У овој студији ова појава је била чешћа (27%). У поређењу са пацијентима са ИгАН-нп, приметили смо да пацијенти са ИгАН-п имају више протеинурије и лошију функцију бубрега, што захтева већу учесталост имуносупресивног лечења, али утиче на бубрежне исходе сличне онима код пацијената без подоцитозе. исти. Резултати су били слични онима уоченим у претходним кохортама.

Умерена до тешка артериосклероза бубрега и нивои ГДФ-15 у циркулацији могу утицати на кардиореналну прогнозу код пацијената са ИгАН3

Позадина истраживања: Кардиоваскуларни ризик пацијената са ИгАН-ом је постепено добијан на пажњи. Смернице КДИГО јасно наглашавају важност процене кардиоваскуларног ризика и спровођења одговарајућих интервенција када је то неопходно у лечењу пацијената са ИгАН. Ова студија је имала за циљ да истражи факторе ризика који утичу на кардиореналну прогнозу код пацијената са ИгАН.

Дизајн истраживања: Ова студија је била ретроспективна студија. Одабрано је укупно 353 ИгАН пацијената који су редовно праћени најмање годину дана у болници Анзхен у Пекингу. Према томе да ли се десио кардиоренални композитни крајњи догађај, пацијенти су подељени у групу А (н=85, да) и групу Б (н=268, не). Упоређене су и анализиране клиничкопатолошке карактеристике две групе пацијената. Једнофакторски и вишефакторски Цок модели су коришћени за анализу фактора ризика који утичу на срчану и бубрежну прогнозу код пацијената са ИгАН. Такође су откривени нивои ГДФ-15 у серуму ИгАН пацијената.

Резултати истраживања: 14,7% (52/353) пацијената са ИгАН-ом имало је кардиоваскуларно обољење у време биопсије бубрега. 55,8% (197/353) пацијената је имало хипертензију. Прогностичка анализа је показала да хипертензија (ХР=1.810; 95% ЦИ, 1.073 ~ 3.053; П=0.026), 24-часовна квантификација протеина у урину ( 24хУТП) (ХР=1.081; 95% ЦИ, 1.006 ~ 1.162; П=0.033), еГФР (ХР=0.980; 95% ЦИ, 0.973~0.987; П<0.001), presence of intracapillary proliferation (E1) (HR=1.697; 95% CI, 1.079~2.669; P=0.022), tubular atrophy/interstitium Fibrosis (T2) (HR=3.757; 95% CI, 1.959~7.203; P<0.001) and moderate to severe intrarenal arteriosclerosis (HR=3.320; 95% CI, 1.289~8.548; P=0.013) are the most important factors affecting the heart disease of IgAN. independent risk factor for renal prognosis. In IgAN patients with moderate to severe intrarenal arteriosclerosis, 24h urine protein quantification (24hUTP) (HR=1.131; 95% CI, 1.014 ~ 1.261; P=0.028), eGFR (HR=0.982; 95% CI, 0.971 ~ 0.993; P=0.001) and E1 (HR=2.583; 95% CI, 1.379 ~ 4.841; P=0.003) are independent risk factors affecting the cardiorenal prognosis of IgAN patients. Serum GDF-15 levels were positively correlated with 24hUTP (r=0.405, P<0.001) and negatively correlated with eGFR (r= -0.606, P<0.001). The serum GDF-15 level in the group with poor cardio-renal composite outcome was significantly higher than that in the group with benign cardio-renal composite outcome [1591.69 (1001.65~2546.36) pg/ml vs 775.85 (546.82~1310.29) pg/ml, P<0.001].

Закључак студије: ИгАН пацијенти имају већу инциденцу кардиоваскуларних болести. Поред традиционалних фактора ризика који се односе на ИгАН као што су хипертензија, почетна протеинурија, еГФР, Е1 и Т2 лезије, умерена до тешка интраренална артериосклероза такође утиче на кардиореналну прогнозу пацијената са ИгАН. Међу ИгАН пацијентима са умереном до тешком интрареналном артериосклерозом, Окфорд-Е лезије су независни фактор ризика који утиче на кардиореналну прогнозу пацијената са ИгАН. Ова студија сугерише да оштећење ендотелних ћелија може бити потенцијална веза између болести срца и бубрега. Нивои ГДФ-15 у циркулацији могу бити повезани са кардиореналном прогнозом ИгАН-а.

ЈАК/СТАТ сигнални пут, потенцијална терапеутска мета за ИгАН4

Позадина истраживања: Јанус киназа (ЈАК)-претварач сигнала и активатор транскрипције (СТАТ) пут је интрацелуларни пут трансдукције сигнала који је широко изражен и укључен у различите биолошке процесе, укључујући пролиферацију ћелија, диференцијацију, апоптозу и имунитет. Подешавање система. Истраживања последњих година су истраживала улогу абнормалне активације рецепторских тирозин киназа у патогенези ИгАН.

Дизајн студије: Ово је била ретроспективна анализа која је укључивала клиничке податке 63 ИгАН пацијената са дијагнозом од јануара 2002. до децембра 2016. Клинички и лабораторијски подаци су прикупљени на почетку и на крају праћења. Секције бубрежног ткива су обојене антителима специфичним за компоненте ЈАК-СТАТ пута. Као контрола коришћена су маргинална ткива још 6 случајева тумора бубрега.

Резултати студије: Испитивана популација је праћена у просеку 102 месеца. Више од половине пацијената је постигло ремисију, а 31,1% је постигло примарни исход, дефинисан као крајњи стадијум бубрежне болести (ЕСРД) или удвостручење почетне вредности креатинина. ЈАК3 се углавном експримује у бубрежним тубулима и гломерулима. У поређењу са контролама, ИгАН пацијенти су имали појачано бојење ЈАК3.

Резиме истраживања: ЈАК/СТАТ сигнални пут се активира код пацијената са ИгАН и може бити терапеутска мета за ИгАН.

Постоји велика количина инфилтрације ЦД4+ Т ћелија у бубрезима ИгАН мишева5

Позадина истраживања: Тренутни патолошки модели не разјашњавају у потпуности зашто се ИгА антитела (Абс) селективно депонују у гломеруларном мезангијалном подручју. Недавно је животињски модел открио да ИгА аутоантитела против мезангијалног антигена ИИспектрина могу бити повезана са горњим механизмом. Такође смо открили да се велики број ИгА+ плазмабласта (ПБ) акумулирао у бубрезима мишева спонтаног ИгАН модела (гддИ) мишева, а ИгА аутоантитела произведена од ових ПБ везана за контрактилне протеине ИИ-мембране и површине мезангијалних ћелија. секвенционирао варијабилне регионе ИгА тешких и лаких ланаца ИгА+ ПБс изолованих из гддИ мишјих бубрега и открио да већина њих садржи велики број соматских мутација, што сугерише да се генеришу кроз герминативне центре на начин зависан од Т-ћелија. . Међутим, детаљни механизми производње ИгА аутоантитела, као што су који типови Т ћелија су одговорни за изазивање аутоантитела, још нису јасни. У овој студији смо анализирали инфилтрирајуће ЦД4+ Т ћелије у бубрезима гддИ мишева.

Дизајн истраживања: Ова студија користи спонтане ИгАН модел мишеве као субјекте истраживања. Сви гддИ мишеви су показали протеинурију и таложење гломеруларног ИгА у доби од 8 недеља, а затим су развили очигледну бубрежну инсуфицијенцију, са патологијом сличном хуманом ИгАН. Леукоцити су изоловани из бубрега 8-недељних гддИ или БАЛБ/ц мишева, стимулисани монензином, јонолизином и форбол естром (ПМА), обојеним на ЦД4 на површини, и ИФН- и ИЛ{{5 }} интрацелуларно. Или ФокП3. Анализа проточне цитометрије. Узорци су анализирани коришћењем ФАЦС Цанто ИИ (БД Биосциенцес).

Резултати истраживања: Открили смо да у поређењу са БАЛБ/ц мишевима, гддИ мишеви имају велику акумулацију ЦД4+ Т ћелија у бубрезима. У поређењу са БАЛБ/ц, Тх1 (ЦД4+ ИФН- +), Тх17 (ЦД4+ ИЛ-17+), регулаторним Т (Трег, ЦД4+ Фокп 3+) ​​и фоликуларне помоћне Т (Тфх, ЦД4+ ЦКСЦР5+ ПД-1+) ћелије су значајно порасле. С друге стране, није било значајне разлике у броју Тх2 (ЦД4+ ИЛ-4+) ћелија у бубрезима гддИ и БАЛБ/ц мишева.

Закључак истраживања: Открили смо да постоји велики број ЦД4+ Т ћелија, укључујући Тх1, Тх17, Трег и Тфх, у бубрезима гддИ мишева, док се Тх2 ћелије нису акумулирале. Тренутно је нејасна директна веза између ових инфилтрирајућих ЦД4+ Т ћелија и производње аутоантитела типа ИгА. Наставићемо да разјашњавамо улогу ових ћелија у индуковању ИгА аутоантитела у ИгАН. Након што је његова улога разјашњена, може бити један од потенцијалних терапеутских циљева за ИгАН.

Како Цистанцхе лечи болест бубрега?

Цистанцхеје традиционални кинески биљни лек који се вековима користио за лечење различитих здравствених стања, укључујући болест бубрега. Добија се од осушених стабљикаЦистанцхедесертицола, биљка пореклом из пустиња Кине и Монголије. Главне активне компоненте цистанцхе суфенилетаноидгликозиди, ехинакозид, иактеозид, за које је утврђено да имају благотворно дејство на киdнеиздравље.

Болест бубрега, такође позната као бубрежна болест, односи се на стање у којем бубрези не функционишу правилно. То може довести до накупљања отпадних производа и токсина у телу, што доводи до различитих симптома и компликација. Цистанцхе може помоћи у лечењу болести бубрега кроз неколико механизама.

Прво, утврђено је да цистанцхе има диуретичка својства, што значи да може повећати производњу урина и помоћи у уклањању отпадних производа из тела. Ово може помоћи у смањењу оптерећења бубрега и спречити накупљање токсина. Промовишући диурезу, цистанцхе такође може помоћи у смањењу високог крвног притиска, уобичајене компликације болести бубрега.

Штавише, показало се да цистанцхе има антиоксидативне ефекте. Оксидативни стрес, узрокован неравнотежом између производње слободних радикала и антиоксидативне одбране организма, игра кључну улогу у напредовању болести бубрега. Помажу у неутрализацији слободних радикала и смањењу оксидативног стреса, чиме штите бубреге од оштећења. Фенилетаноидни гликозиди који се налазе у цистаншу били су посебно ефикасни у уклањању слободних радикала и инхибирању пероксидације липида.

Поред тога, утврђено је да цистанцхе има антиинфламаторне ефекте. Упала је још један кључни фактор у развоју и напредовању болести бубрега. Анти-инфламаторна својства Цистанцхеа помажу у смањењу производње проинфламаторних цитокина и инхибирају активацију обавезних путева упале, чиме се ублажава запаљење у бубрезима.

Штавише, показало се да цистанцхе има имуномодулаторне ефекте. Код болести бубрега, имуни систем може бити поремећен, што доводи до прекомерне упале и оштећења ткива. Цистанцхе помаже у регулисању имунолошког одговора модулацијом производње и активности имуних ћелија, као што су Т ћелије и макрофаги. Ова имунолошка регулација помаже у смањењу упале и спречавању даљег оштећења бубрега.

Штавише, утврђено је да цистанцхе побољшава функцију бубрега промовишући регенерацију бубрежних цеви са ћелијама. Епителне ћелије бубрежних тубула играју кључну улогу у филтрацији и реапсорпцији отпадних производа и електролита. Код болести бубрега, ове ћелије могу бити оштећене, што доводи до оштећења бубрежне функције. Цистанцхеова способност да промовише регенерацију ових ћелија помаже у обнављању правилне бубрежне функције и побољшању општег здравља бубрега.

Поред ових директних ефеката на бубреге, утврђено је да цистанцхе има благотворно дејство на друге органе и системе у телу. Овај холистички приступ здрављу је посебно важан код болести бубрега, јер стање често погађа више органа и система. показало се да цхе има заштитне ефекте на јетру, срце и крвне судове, који су обично погођени обољењем бубрега. Промовишући здравље ових органа, цистанцхе помаже у побољшању укупне функције бубрега и спречавању даљих компликација.

У закључку, цистанцхе је традиционални кинески биљни лек који се вековима користио за лечење болести бубрега. Његове активне компоненте имају диуретичко, антиоксидативно, антиинфламаторно, имуномодулаторно и регенеративно дејство, које помажу у побољшању функције бубрега и штите бубреге од даљег оштећења. , цистанцхе има благотворно дејство на друге органе и системе, што га чини холистичким приступом лечењу болести бубрега.