Фукоксантин инхибира инфламаторни одговор изазван зрачењем

Контакт: Аудреи Хуaudrey.hu@wecistanche.com

Део Ⅱ: Фукоксантин мења пут апелина-13/АПЈ у одређеним органима озрачених мишева

Нермеен М. Ел Бакари, Ноура Магди Тхабет & ет ал.

ДИСКУСИЈА

Фокус тренутне студије био јеФукоксантин(ФКС), због својих биоактивних својстава; испитали смо његову акцију против промена изазваних излагањем РАД-у на путу апелина-13/АПЈ које би могле утицати или на њих утицатиинфламаторнореакције и промене редокс статуса.

Подаци тренутне студије су показали да је излагање мишева ИР довело до изузетне индукције оксидативног оптерећења у ткивима јетре, бубрега, плућа и слезине, што се манифестује значајном повећаном регулацијом биомаркера хипоксије, ХИФ{{1 }}а, повећање МДА (крајњег производа пероксидације липида) и смањење антиоксидативних маркера (ГСХ-ПКС и ГСХ). Ови подаци су повезани са значајним повећањем про-инфламаторномолекула (МЦП-1 и ИЛ-6) у испитиваним ткивима органа, смањена регулација у слезини -7нАцхР и поремећај у системскоминфламаторномедијатори (ТНФ-, ИЛ-1, ЦРП и ИЛ-10). Ови налази су поткрепљени хистопатолошким испитивањем, док су промене у архитектури ткива које су реаговале на оксидативна оштећења иупаласу очигледне.

Ови резултати се могу приписати развоју оксидативног стреса, статуса који произилази из обилног стварања РОС или неисправности антиоксидативног одбрамбеног система. Иахиапоур и сарадници [1] су известили да су запаљење и оксидативна оштећења уско повезани са излагањем ИР. Цхаттерјее[9] је открио да прогресивна хроничнаупалаи оксидативни стрес су укључени у разне патолошке процесе и могу довести до опасних болести.Радијација- индукована повреда плућа путем пост-зрачењахипоксија је узрочни фактор који посредује у континуираном стварању РОС-а, порасту миграције леукоцита, васкуларној пермеабилности, стимулацији формирања колагена и повећању регулације ослобађањаинфламаторноцитокине разним ћелијама као што су ендотелне ћелије, алвеоларни макрофаги, пнеумоцити и фибробласти [29]. Подаци тренутне студије могу указивати на случај хипоксије. Повећање ХИФ-л у ткивима органа озрачених мишева могло би значити појаву хипоксије наконзрачењаизложености, која би могла да учествује у развоју оксидативног стреса иупала. Студија Азаба и сарадника [30] прецизира да излагање и-зрачењу изазива претерану формацију РОС-а и усмерава озрачене ћелије у стање оксидативног стреса који је укључен у различите процесе природног и патолошког порекла. Ова прекомерна производња РОС је праћена смањењем ћелијских антиоксидативних активности и пероксидације липида, индекса оксидације протеина иинфламаторномаркери у јетри озрачених пацова. У студији Моустафе и Тхабета [31], зрачење пацова и-зрацима (6 Ги) је подигло ниво МДА и смањило антиоксидативне ензиме |супероксид дисмутазу (СОД) и каталазу (ЦАТ)] и на крају изазвало оштећење ткива јетре . Такође, изложеност можданог ткива 5 Ги од и-зрачењаповећан МДА, ИЛ-1 и ИЛ-6, заједно са поништеном активношћу антиоксидантног ензима (глутатион С-трансфераза) што је довело до повреде мозга [32].

Важно је напоменути да је -6 произведен као одговор на повреду јетре и бубрега сигнал у случају оштећења ткива[33-35]. ИЛ 6 произведен као одговор на оштећење бубрега директно узрокујеупалаи повреда плућног ткива35], што је у складу са резултатима приказаним у овој студији. Међутим, ИЛ-6 активира спленоците да производе ИЛ-10 преко -7нАцхР који је неопходан за ублажавање повреде ткива, као што је објављено у студији Кинсеи-а [35]. и-зрачењемикроокружење би могло да усмерава упорну активацију ИЛ. 6 у ткивима и системским про-инфламаторномедијатори (ТНФ- и ИЛ-1) да буду штетни, а не корисни, што се манифестује смањењем нивоа -7нАцхР и Л-10 у слезини као што је примећено у овој студији. Подржавајући ово гледиште, Линард ет ал. [36] је изјавио да након целог тела и-зрачењепацова на 10 Ги, каскаде одинфламаторноодговори су индуковани кроз повећане концентрације ИЛ-6 и ИЛ.8 повезане са смањењем нивоа ИЛ-10. Штавише, Галал и сарадници [37] су изјавили да 7 Ги од и-зрачењаповећани биомаркери хепатотоксичности и смањени ензими за детоксикацију РОС у јетри и слезини повезани са смањењем регулације слезине -7нАцхР. Смањење регулације слезине -7нАцхР у РАД групи може бити повезано на кумулативно про-инфламаторнои смањенаанти-инфламаторноослобађање цитокина кроз НФ-КБ пут [38]. Даље, Ванг ет ал. [39] открили су да излагање ендотелних ћелија људске пупчане вене и-зрачењаремети ћелијске спојеве кроз активацијуинфламаторноНФ-кБ сигнални пут који се манифестује повећањем оксидативног и нитрозативног стреса и повећањем цитокина ИЛ-6 и ТНФ-.

Насупрот томе, примена неколико доза ФКС (Фукоксантин) пре и-зрачењаизложеност у ФКС (фукоксантин)плус РАД група је умањила поремећаје у систему одбране оксиданса/антиоксиданса и про-/антиинфламаторноy баланс као што је примећено у овој студији. Овај резултат може бити последица антиоксидативног капацитета ФКС (фукоксантин). Родригуес ет ал.40| пријавио да је ФКС (фукоксантин), морски каротеноид, има моћан капацитет уклањања слободних радикала што објашњава његове антиоксидативне способности. Ове способности могу се приписати његовој карактеристичној аленској вези и 5,6-моноепоксиду који су критични за уклањање слободних радикала и заштиту ћелија од оштећења изазваних Х2О2 и УВ-Б [41]. ФКС (фукоксантин)показала побољшања у моделу трауматске повреде мозга смањењем садржаја МДА и обнављањем активности ГСХ-ПКС [15]. Могао би да испољи своје цитопротективне ефекте у супротности са Х2О2 оксидативним повредама у ћелијама Л02 (нормална хумана јетрена ћелијска линија) кроз фосфатидилинозитол 3-киназу зависну индукцију Нрф-2 (фактор везан за нуклеарни фактор еритроида{{9 }}) сигнализација која се манифестује смањеним цурењем ЛДХ и интрацелуларног РОС са појачаним интрацелуларним ГСХ 42|. ФКС (фукоксантин)одговоран је за амандмане ћелијског редокс тона иупалакоји су уочени у јетри озрачених пацова при 8 Ги фракционисаних (2 Ги×4; 2 Ги сваких 3 дана) И-зрака путем регулације нивоа ТНФ-а, производње МДА и очувања концентрације ГСХ |43]. Такође, ФКС (фукоксантин)обнавља смањени антиоксидативни систем (ГСХ, ГСХ-ПКС, СОД и ЦАТ) и инхибира висок ниво стварањаинфламаторномолекуле ИЛ-1 и ТНФ- који су повезани са гојазношћу [44]. Надаље, Граса-Лопезет ал|45|показао је да је ФКС (фукоксантин)има прогресиван ефекат кроз повећањеантиинфламаторноцитокин адипонектин и смањење проинфламаторних цитокина лептина и ЦРП. Анти-инфламаторни ефекат ФКС (фукоксантин)може се приписати инхибицији индукције НФ-кБ и супресији фосфорилације протеин киназе активиране митогеном (МАПК), што доводи до смањења нивоа про-инфламаторномедијатори који укључују НО, простагландин Е2, ИЛ-1, ТНФ- иИЛ-6у ћелијама мишјих макрофага стимулисаних липополисахаридом[14].

Експресија протеина на путу апелина-13/АПЈ/НФ-КБ повећала се у ткивима јетре, бубрега, плућа и слезине у групи озрачених мишева истовремено са развојем оксидативног стреса иупала, као што је примећено у тренутној студији. Повећање уочено у експресији апелина-13, АПИ-ја и НФ-К Б протеина може се приписати дејству високоинфламаторномедијатори као што је ИЛ-6 или развој оксидативног стреса због великих количина МДА формираних као одговор на прекомерно генерисану РОС у ткивима органа збогзрачењаизложеност. Хан ет ал. [46] је показао да јеупала-индуковано повећање експресије мРНК апелина је посредовано преко ИЛ-6 и интерферона-и стимулацијом активности промотера апелина, што је заузврат посредовано путем ЈАК/СТАТ пута. Хелми и др. 47] описао је да је оштећење срца уочено током хроничне системске хипоксије због пораста релативне експресије мРНА апелина, високих нивоа МДА и значајног повећања формирања РОС током хипоксије. Уп-регулатион офинфламаторномедијатори и активација НФ-кБ су кључни догађаји иза инфламаторног процеса. Ксу ет ал.[48] утврдили да фактор транскрипције НФ-кБ контролише озбиљне ћелијске одговоре на стрес и повреде кроз активацију цитокина (као што су ТНФ- и ИЛ-1) и радикала без кисеоника. Везивање апелина-13 за његов рецептор АПЈ може подстаћи експресију фактора транскрипције НФ-КБ, који интензивира испољавање хемотактичког проинфламаторног молекула МЦП-1 [49,50] и повезан је са са смањењем експресије -7нАцхР протеина [38].

Тхеанти-инфламаторноефекат ФКС (фукоксантин)против и-зрачења-индуковано ткивоупаламоже се тумачити у светлу његове способности да контролише осу апелин/АПЈ/НФ-кБ. Садашњи подаци су указали на значајно побољшање сигналног пута апелин/АПЈ/НФ-кБ код мишева који су примили ФКС (фукоксантин)а затим су били изложени и-зрачења. Могло би се претпоставити да се управљање овим сигналним путем може приписати улози НФ-КБ као регулатора апелинског пута који је механички повезан са апелином инхибицијоминфламаторномедијатор уп-регулације и супресија активације НФ-кБ у ткивима која пате одупала. Ким ет ал.|14]и Цхои етал51|постулирали су да је ФКС (фукоксантин)је користан као антиинфламаторна терапија због свог инхибиторног утицаја на активацију НФ-кБ и фосфорилацију МАПК.

У овој студији, неравнотежа између ММП-2, ММП-9 и ТИМП-1 је откривена у јетри, бубрезима, плућима и слезини мишева изложених и-зрачењеу поређењу са контролним мишевима. Ово је било праћено значајним повећањем активности ЛДХ у свим органима, поремећајем ензима функције јетре (што показују повећане активности АСТ и АЛТ) и функције бубрега (што показују повишени нивои урее и креатинина) и променама у архитектури органа. ткива која су уочена на фотомикрографији ткива РАД групе. Индукција оксидативног стреса,упалаи регулација апелин/АПЈ/НФ-кБ сигналног пута након и-зрачењеможе допринети горе наведеним последицама и накнадном распаду функција органа код озрачених мишева. Иахиапоур ет ал. [1 је навео да је ситуација оксидативног разарања, хроничнаупала, а његове последице које су настале након ИР могу да поремете функције озрачених органа. Галис и Кхатри52|доводе у везу неравнотежу између ММП и ТИМП и промоцију васкуларног ремоделирања са индукцијом оксидативног стреса и развојеминфламаторноодговоре. Такође, Нгуиен ет ал.|53| приметио индукцију ММП-2 и ММП-9и редукцију ТИМП-1 као одговор на повећану регулацију НФ-Б у ПМА (форбол 12-миристат {{7} }ацетатом) изазван хумани фибросарком. Поред тога, код пацијената са колоректалним карциномом, развој оксидативног стреса појачава пероксидацију липида на ћелијској мембрани, што доводи до оштећења пермеабилности мембране и цурења ЛДХ и малат дехидрогеназе (МДХ) у циркулацију[54]. Одлив цитосолног ензима ЛДХ повезан је са ћелијском одрживошћу, и стога је погодан мерило уништења мембране. Неколико студија је потврдило да је ЛДХ маркер повреде органа и повезивало његово повећање у ткивима са оксидативним стресом иинфламаторноуслови 55-58]. Дакле, повећања ЛДХ која су нађена у свим органима ове студије наглашавају оштећење тих органа након излагања и-зрачењу.

Из података откривених у овој студији, ФКС (фукоксантин)администрација пре и-зрачењаизложеност смањује оксидативни стрес и истовремено спречава неравнотежу ММП-2, ММП-9/ТИМП-1 и одржава интегритет ћелије што се види по смањеном цурењу ЛДХ из јетре, бубрега, плућа и слезина озрачених мишева. Ови налази се могу приписати антиоксидансу ианти-инфламаторноакције ФКС (фукоксантин), што је резултирало регулацијом сигналне осе апелин-13/АПИ/НФ-кБ као што је претходно протумачено. Тхе ФКС (фукоксантин)примена је смањила ћелијске ММП-2 и ММП{1}} активности упоредо са повећањем инхибитора ММП ткива, као што је ТИМП-1у ћелијама хуманог фибросаркома изазваних ПМА путем инхибиције НФ-кБ, ЈНК и п38-МАПК[53]. Такође, предтретман од стране ФКС (фукоксантин)резултирало је смањењем цурења ЛДХ, смањеним интрацелуларним садржајем РОС и побољшаним интрацелуларним ГСХ [42]. Инхибиција ЛДХ смањила је некрозу јетре, апоптозу и појаву про-инфламаторномедијатори на мишјем моделу са акутном инсуфицијенцијом јетре [58] што би могло објаснити побољшање које је уочено у органу ФКС (фукоксантин)плус РАД група. Хистопатолошки преглед јетре, бубрега, плућа и слезине у тренутном истраживању открио је да је Ф.Кс. (фукоксантин)поседује изузетан радиопротективни потенцијал као што се подразумева његовим ублажавањем штетних промена изазваних ИР на биохемијском профилу. Ови подаци су у сагласности са подацима Бхаратрираје ет ал. [59], Зхенг ет ал. [60] и Ванг и сарадници [61] који су постулирали цитопротективну ефикасност ФКС (фукоксантин)против различитих штетних фактора у различитим органима и приписао ове ефекте његовом антиоксидансу иантиинфламаторносвојства. Треба напоменути да тренутна студија баца светло на нови механизам који би могао допринети цитопротективној ефикасности ФКС-а (фукоксантин)преко усклађене регулације холинергичног слезинеантиинфламаторноникотински рецептор (-7нАцхР) и пут апелина-13/АПЈ у циљним органима.

Као што је објављено у Мун ет ал.[62], постоји неколико радиопротектора који су испитивани са различитим механизмима заштитних акција као што су: бергенин (Цаесалпиниа дигина) који активира МАПК и ЕРК путеве за модулацијузрачењаефекат оштећења; Н-ацетил триптофан глукопиранозид (Бациллус субтилис) који превазилази оштећења изазвана зрачењем обнављањем цитопротективних цитокина и антиоксидативних ензима; зимосан А (Саццхаромицес церевисиае) који штити одзрачења-индуковано оштећење ДНК повећањем нивоа цитокина, и псоралена у (Псоралеа цори ли фолиа) који инхибира зрачењем изазван сигнални пут ПИ3К-ИКК-ИцБ, ЦОКС-2 и експресију про-инфламаторноцитокини. Показало се да Н-ацетил цистеин и ресвератрол смањују оштећење ДНК путем индукције природних антиоксиданата (ГСХ, СОД и ЦАТ); витамин Ц, у полиеглукозиду и кверцетин-3-О-рамнозиду-7-О.глукозиду, показао је заштиту одзрачењакроз смањење пероксидације липида, као што је објављено у Смитх ет ал 63]. Ох, ет ал|64|изјавили су да природни производи алги као што су директор,фукоксантин, астаксантин и екстракти алги имају радиопротективне ефекте укључујући уклањање радикала и антиоксидативна својства. Међутим, нови налази тренутне студије бацају светло на нови механизам ФКС-а (фукоксантин)као радиопротектор против и-зрачења-индуковано оштећење у органима проучаваним кроз његову усклађену регулацију сигналног пута апелина/АПЈ/НФ-кБ и слезене -7нАцхР, примарног рецептора холинергичкогантиинфламаторнопут, јер има антиоксиданс иантиинфламаторноефекте који су довели до модулације маркера структурних оштећења (ММП-2, ММП-9, ТИМП-1 и ЛДХ) и функције органа.

Збирно, резултати текуће студије указују на тозрачењаактивација апелин-13/АПЈ сигнализације изазвана излагањем која се може приписати индукцији оксидативног стреса (као што се манифестује у овој студији повећањем ХИФ-1 и МДА, и смањењем ГСХ и ГСХ- ПКС) као иупала(што се манифестује повећањем МЦП-1, И-6 и НФ-КБ и смањењем ИЛ-10 и -7нАцхР). Штавише, повећање оксидативног стреса иинфламаторномедијатори су довели до структурног оштећења у испитиваним органима (што се манифестује повећањем ММП-2, ММП-9 и ЛДХ и смањењем ТИМП-1 потврђено хистопатолошким прегледом). Заузврат, изгледа да је забележена активација сигнализације апелина у озраченој групи учествовала у порасту уоченог оксидативног стреса иупала. Могли бисмо предложити да системска администрација ФКС (фукоксантин)има значајно благотворно дејство против оксидативног оштећења иинфламаторностатус. Регулатива апелин{0}}/АПИ/НФ. КБ сигнална оса може представљати камен темељац заштитних механизама ФКС-а (фукоксантин)противзрачењаопасности које доводе до оштећења ћелија и колапса функција органа. Као препорука. ФКС (фукоксантин)може бити од користи као потенцијални радиопротектор у случајевимазрачењаизложеност.

РЕФЕРЕНЦЕ

1. Иахиапоур Р, Амини П, Резапоур С ет алРадијација-индукована упалаи аутоимуне болести. Мил Мед Рес 2018;5:9-17.

2. Ди Маггио ФМ, Минафра Л, Форте ГИ ет ал. Портрет оф тхеинфламаторноодговор на јонизацијузрачењатретман. Ј Инфламм(Лонд)2015;12:14.

3. Реисз ЈА, Бансал Н, Киан Ј ет ал. Ефекти јонизацијезрачењао биолошким молекулима-—механизми оштећења и нове методе детекције.Антиокид Редок Сигнал 2014;21:260-92. 4. Мисхра КН, Мофтах БА, Алсбеих ГА. Процена механизама

радиопротекција и терапијски приступизрачењапротивмере.Биомед Пхармацотхер 2018;106:610-7.

5. Хуанг З, Ву Л, Цхен ЛАпелин/АПЈ систем: нова потенцијална терапијска мета за болест бубрега. Ј Целл Пхисиол 2018;233:3892-900.

6. Лв СИ, Цуи Б, ЦхенВДет ал Апелин/АПЈсистем: кључни терапеутски циљ за болести јетре. Онцотаргет 2017;8;112145-51.

7. Зхоу К, Цао Ј, Цхен Л. Апелин/АПЈ систем: нови терапеутски циљ за оксидативни стрес повезанинфламаторноболести (преглед). Инт Ј Мол Мед 2016;37:1159-69.

8. Лил, ЛиФ, ЛиФ ет ал. НОКС4-реактивне врсте кисеоника које потичу Апелин-13-индуковану пролиферацију глатких мишићних ћелија крвних судова путем ЕРКпатхваи.Инт Ј Пепт Рес Тхер 2011;17:{{5} }.

9. Цхаттерјее С. Оксидативни стрес,упала, анд дисеасе.Ин: Дзиубла Т, Буттерфиелд ДА (едс).О.кидативе Стресс анд Биоматериалс. Нев Иорк: Ацадемиц Пресс, 2016, 35-58.

10. Рен Ц, Тонг ИЛ, Ли ЈЦ, ет ал. Заштитни ефекат активације алфа 7 никотинског ацетилхолинског рецептора на критичну болест и њен механизам.Инт Ј Биол Са 2017;13:46-56.

11. ВиедтЦ, Децхенд Р, ФеиЈет ал. МЦП-1 индукујеинфламаторноактивација хуманих тубуларних епителних ћелија: укључивање фактора транскрипције, нуклеарног фактора-капа Б и активирајућег протеина-1. Ј Ам Соц Непхрол 2002;13:1534-47.

12. Раффетто ЈД, Кхалил РА. Матрикс металопротеиназе и њихови инхибитори у васкуларном ремоделирању и васкуларној болести Биоцхем Пхармацол 2008;75:346-59.

13. Јаин АК, Сингх Д, Дубеи К ет ал. Модели и методе за ин витро токсичност. У: Дхаван А, Квон С (едс). Ин Вито Токицологи. Кембриџ, МА: АцадемицПресс, 2018, 45-65.

14. Ким КН, Хео СЈ, Иоон ВЈ.Фукоксантининхибираинфламаторноодговор потискивањем активације НФ-КБ и МАПК