Процена улоге и утицаја интеракција са лековима и пренамена у неуродегенеративним поремећајима, део 1

АПСТРАКТАН

Неуродегенеративне болести (НД) су широког порекла и карактерише их постепени прогресивни губитак неурона у пределу мозга.

Мозак је магични орган који не само да контролише наше размишљање, свест и поступке, већ има и невероватно памћење. Главне функције мозга потичу од активности неурона, који су основне јединице мозга. Сваки неурон има много синапси и ћелијских тела, формирајући сложену мрежу у мозгу. Ови неурони су блиско повезани са меморијом јер је наше памћење процес складиштења, обраде и преузимања информација у неуронским мрежама.

Неурони су углавном подељени на три дела: тело ћелије, дендрити и аксон. Дендрити су гране неурона које примају сигнале од других неурона, а аксони су проводне шипке неурона који преносе информације другим неуронима. Неурони у регионима мозга се комбинују у специјализована неуронска кола која обрађују и чувају различите врсте информација.

У мозгу, активност неурона производи електричне сигнале који се могу мерити и снимити у ономе што називамо електроенцефалограмом (ЕЕГ). ЕЕГ може показати како неурони у различитим областима генеришу координиране сигнале из својих одговора. Ови сигнали су повезани са различитим неуронским активностима, укључујући перцепцију, размишљање и памћење.

У мозгу, различите области имају различите функције и карактеристике. На пример, хипокампус је важан регион мозга повезан са дуготрајном меморијом. У хипокампусу, неурони могу формирати нова неуронска кола за складиштење и преузимање нових информација. Други региони, као што су фронтални и окципитални режњеви, повезани су са задацима као што су радна меморија и просторна навигација.

Меморија је једна од најфасцинантнијих функција мозга. Јачина памћења зависи од активности неурона у деловима мозга. Активност ових неурона може се у великој мери побољшати вежбањем. На пример, учење нових знања и вештина може промовисати формирање нових неуронских кола у мозгу, чиме се побољшава памћење и когнитивне способности. Поред тога, вежбање, довољно сна и здрава исхрана такође могу помоћи у побољшању памћења.

Укратко, постоји неодвојива веза између неурона у регионима мозга и памћења. Неурони су основне јединице у мозгу, а различити неурони формирају различита неуронска кола за постизање различитих сложених функција. Због тога треба да негујемо свој мозак и да вежбамо и промовишемо његову функцију разним одговарајућим методама за побољшање памћења и когнитивних способности. Хајде да заједно енергетски искористимо свој мозак! Види се да морамо побољшати памћење, а цистанцхе десертицола може значајно побољшати памћење јер је цистанцхе десертицола традиционални кинески медицински материјал који има много јединствених ефеката, од којих је једно побољшање памћења. Ефикасност Цистанцхе десертицола потиче од вишеструких активних састојака које садржи, укључујући танинску киселину, полисахариде, флавоноидне гликозиде, итд. Ови састојци могу унапредити здравље мозга на различите начине.

Кликните на сазнајте 10 начина за побољшање меморије

НД се може класификовати према присутним клиничким симптомима (нпр. когнитивни пад, хиперкинетички и хипокинетички поремећај покрета) или према депонованом патолошком протеину (нпр. амилоид, тау, алфа-синуклеин, ТДП-43).

Алцхајмерова болест којој претходи Паркинсонова болест је најраспрострањенији облик НД широм света. Више фактора као што су старење, генетске мутације, фактори животне средине, микробиота црева, крвно-мождане баријере, микроваскуларне компликације, итд. могу повећати предиспозицију за НД. Генетска мутација је главни фактор који доприноси повећању осетљивости на НД, концепт једна болест-један ген је застарео и сада се сматра да је више гена укључено у изазивање једне одређене болести.

Такође, укључивање мултипатолошких механизама као што су оксидативни стрес, неуроинфламација, митохондријална дисфункција, итд. доприноси сложености и чини их тешким за лечење традиционалним моноциљаним лигандима.

У овом аспекту, приступ полифармаколошким лековима који истовремено циља на више патолошких путева пружа најбољи начин за лечење тако сложених умрежених ЦНС болести.

У овом прегледу дали смо преглед НД и њиховог патолошког порекла, заједно са кратким описом различитих гена повезаних са више болести као што су Алцхајмерова, Паркинсонова, мултипла склероза (МС), амиотрофична латерална склероза (АЛС), Хантингтонова и свеобухватне детаље о Дат је полифармаколошки приступ (МТДЛ и комбинације фиксних доза) заједно са њиховим предностима у односу на традиционални једноциљани лек. Овај преглед такође пружа увид у постојеће стратегије пренамена заједно са регулаторним разматрањима.

1. Представљање

Неурони су један од најпосебнијих типова ћелија присутних у људском телу. Њихова физиолошка улога, као и њихова ћелијска структура која се састоји од аксона и дендрита, веома је јединствена у поређењу са другим ћелијама у људском телу.

Они су присутни у целом телу, али већина њих се окупља да формирају сложену мрежу од милиона синапси и ћелијских тела у мозгу. Људски мозак, иако мали по величини и тежи у распону од 1300–1400 г, троши много енергије и кисеоника у поређењу са другим системима органа (Галлагхер ет ал., 1998; Хеимсфиелд ет ал., 1985).

Наш мозак чини скоро 20% потрошње енергије у мировању (Галлагхер ет ал., 1998). Највећи део ове енергије неурони троше на одржавање функције у синапсама као што је ослобађање неуротрансмитера, рециклирање везикула, поновно преузимање неуротрансмитера и одржавање и обнављање мембранских потенцијала (Ваттсет ал., 2018).

Штавише, здрави неурони не складиште глукозу у облику гликогена и стога у потпуности зависе од церебралног крвотока за потребе глукозе (Раи ет ал., 2018). Због тако високих енергетских потреба, чак и мала митохондријална дисфункција драстично повећава оксидативни стрес и чини их подложним оштећењу.

Иако је неколико региона у мозгу подложније неуроналдегенерацији у поређењу са другима, разлог за то још увек није јасан. Такође, због недостатка регенеративног капацитета, оштећења су трајна.

Загађење животне средине је један од главних фактора ризика у развоју НД (Цалдерон-Гарцидуенас ет ал., 2016). Узимајући у обзир тренутни модеран начин живота и све веће загађење животне средине, случајеви НД ће се ускоро повећати. Тренутно је Алцхајмерова болест (АД) најчешћа НД, а следи Паркинсонова болест (ПД).

Чак и ако су такве болести присутне деценијама, њихова тачна фармакотерапија још увек није доступна.

Као резултат тога, у тренутном сценарију, нове иновације у области полифармакологије изгледају као трачак наде у борби против такве мулти-механичке НД. Поред полифармакологије, пренамена лекова је такође област у настајању у лечењу различитих типова НД.

2. Врсте НД

Уопштено говорећи, НД се може класификовати на основу уочених клиничких симптома или присутног патолошког протеина (Ковацс, 2017; Дуггер и Дицксон, 2017).

2.1. Класификација заснована на клиничким симптомима

Фокални регион/региони у којима долази до оштећења неурона одређују клиничке симптоме повезане са болешћу.

2.1.1. Когнитивне болести

Болести које узрокују значајан пад когнитивних способности сврставају се у ову групу. Пример- АД и фронтотемпорална деменција (ФТД). Когнитивни пад примећен код АД је последица лезија/неуронске смрти на специфичним неуроанатомским локацијама као што су хипокампус, енторхинални комплекс и повезани кортикални региони, док се код ФТД неуронска дегенерација првенствено примећује у фронталним и темпоралним режњевима.

Напредак у системима неуроимаџинга и развој техника аутоматизоване сегментације бацили су светло на глобалне детаље и детаље подпоља Хипокампуса. Мета-анализа МРИ студија показује да се у просеку примећује билатерално смањење запремине хипокампуса за 23–24% код пацијената са АД у поређењу са нормалним контролама старења (Схи ет ал., 2009; деФлорес ет ал., 2015).

Студија спроведена 2015. године указује да метрички систем који комбинује запремину хипокампуса (ХВ) и атрофират хипокампуса може дати боље разумевање прогресије болести од благог когнитивног оштећења (МЦИ) до АД (МцРае-МцКее ет ал., 2019).

2.1.2. Хипокинетички поремећај покрета

Такви поремећаји су обележени симптомима као што су отежано кретање, брадикинезија и ригидност. Најкласичнији пример је ПД. Губитак допаминергичких неурона у Субстантиа Нигра ствара недостатак допамина у нигростријаталном путу што доводи до уочених хипокинетичких моторичких симптома. Клинички симптоми повезани са ПД могу се видети у било ком тренутку, кад год неуронска дегенерација у Субстантиа Нигра достигне 30–70% њене укупне популације (Цхенг ет ал., 2010).

2.1.3. Хиперкинетички поремећај покрета

Хиперкинетички поремећаји су примери невољних покрета који се јављају спонтано или су суперпонирани на добровољне покрете. Пример – Хантингтонова болест (ХД). Ово је традиционални поједностављени начин класификације, у тренутном сценарију НД може да обухвати сва три типа клиничких карактеристика.

2.2. Класификација заснована на присутним патолошким протеинима

Скоро све НД карактерише абнормална агрегација протеина. Ови нерастворљиви протеински агрегати се таложе на различитим анатомским локацијама и сматрају се једним од многих разлога који доводе до смрти неурона. Амилоид бета, Тау, ТДП-43, алфа-синуклеин и Хунтингтин су главни укључени патолошки протеини.

2.2.1. Класификација на основу амилоида

Неуродегенеративна стања у овој категорији првенствено карактерише таложење амилоидног протеина. Према теорији хипотезе амилоида, А је главна патолошка протеинска депозиција у сенилним плаковима присутним у АД (Дуггер и Дицксон, 2017). А настаје неправилним цепањем трансмембранског протеина који се назива "Амилоидни прекурсорски протеин" (АПП).

АПП има различите физиолошке функције у људском телу, од којих неке укључују развој неурона, хомеостазу и интранеуронски транспорт липида као што је холестерол (Муллер и Зхенг, 2012). Обрада АПП-а се одвија на 2 пута (Којро и Фахренхолз, 2005; Цхен ет ал., 2017).2.2.1.1. Неамилоидогени пут.

На овом путу, амилоидни прекурсорски протеин се цепа -секретазом, а затим -секретазом да би се произвео пептид3 (п3) и АППс. Ово је заштитни пут пошто ослобођени АПП-алфа имају неуропротективну и неуротрофичну активност. Овај пут спречава стварање амилоида бета.

2.2.1.2. Амилоидогени пут. Овде се АПП иницијално цепа са -секретазом, а затим са -секретазом, што резултира производњом А 42 и А 40 фрагмената. А 40 је слободно растворљив и стога се опире агрегацији, док је фрагмент А 42 веома нерастворљив и тежи да се агрегира у олигомере. Такви олигомери када се акумулирају у синапси успоравају неуротрансмисију и потом изазивају неуродегенерацију.

А (1–42) обрада АПП протеина у АД може се приписати генетским мутацијама у АПП, ПСЕН1, ПСЕН2 и АПОЕ. Детаљи у вези са генетским мутацијама ће бити разматрани унапред у прегледу.

2.2.2. Класификација заснована на Тауу

Тау је протеин који стабилизује микротубуле присутан у аксонима неурона. Абнормални агрегати тау протеина су индиковани код различитих болести као што су АД, фронтално-темпорална деменција и ПД (Пирсцовеану ет ал., 2017).

Раније, у АД, агрегација тау протеина се сматрала секундарном у односу на таложење А. Међутим, недавна литература везана за АД показује да Тау патологија више личи на неуронску дегенерацију повезану са регионима као што су хипокампус и енторхинални кортекс у поређењу са А плаковима.

Укратко, може се закључити да древна перспектива која указује на А као једини патолошки протеин у АД више није важећа и да су и А и Тау одговорни за комплексну патофизиологију АД (Мусиек и Холтзман, 2015).

Унутар ћелије, Тау има важне физиолошке функције као што је одржавање структуре микротубула и регулисање аксоналног транспорта. За обављање таквих функција важна је оптимална тау фосфорилација.

Међутим, у различитим НД је примећена хиперфосфорилација тауа. Сматра се да код АД таложење А погоршава тау фосфорилацију и њене низводне патолошке процесе. Таква хиперфосфорилација слаби интеракцију микротубул-тау и доводи до интранеуронских цитотоксичних протеинских агрегата у облику неурофибриларних заплета (НФТ).

2.2.3. Алфа-синуклеин

-Синуклеин је главни састојак Левијевог тела (Стефанис,2012). НД класификован под овим типом показује карактеристично таложење протеинског агрегата у облику Левијевих тела. -синуклеин се сматра примарном протеинском патологијом у ПД, али је његова улога у формирању сенилног плака у АД такође добро документована.

Микроскопска анализа мозга повезаног са ПД и мултиплом системском атрофијом (МСА) показује инклузије Левијевог тела у неурону и олигодендроцитима (Дицксон, 2012). Таква Левијева тела су неуротоксична и доприносе неуродегенерацији која је повезана са ПД кроз више механизама као што су оксидативни стрес и несавијени протеински одговор (УПР).

Регулација глукозе, модулација калмодулина и регулација промета везикула су неке од главних улога које обавља -синуклеин (Емамзадех, 2016). Генетска мутација (дупликација, трипликација и тачкаста мутација) у СНЦА гену резултира формирањем патолошког погрешно савијеног -синуклеина и ПД.

2.2.4. ТДП-43

АЛС је главна болест повезана са патолошким неуронским инклузијама ТДП-43 протеина. ТАРДБП је ген који кодира ТДП-43. Сматра се да је амисенсе мутација у ТАРДБП гену одговорна за патолошку цитоплазматску акумулацију ТДП-43.

У нормалним условима, ТДП-43 је локализован у језгру и везује се за сс-ДНК, сс-РНА и протеине и сматра се да регулише пластичност неурона (Прасад ет ал., 2019). Такође се сматра да ТДП-43 има велику патолошку улогу у фронтотемпоралној лобарној деменцији.

2.2.5. Тринуклеотидне понављајуће секвенце (Хунтингтин/Атаксин)

Код оваквих болести постоји абнормална експанзија гена са атринуклеотидом. Најчешћа експанзија тринуклеотида је ЦАГ. Абнормална експанзија ЦАГ се примећује код ХД, спиналне, булбарне мишићне атрофије и спино-церебеларне атаксије.

Ово понављање изазива транскрипцију аберантно дугих протеина који имају поли-глутаминске тракте. Такви протеини губе своју нормалну ћелијску функцију и уместо тога формирају цитотоксичне протеинске агрегате што на крају доводи до неуродегенерације (Паулсон, 2018). Преглед система класификације је приказан на Сл.1.

3. Мултифакторско патолошко порекло

3.1. Старење

Старење је главни фактор ризика повезан са НД. Сматра се да интеракција између старења, генетске предиспозиције и фактора животне средине диктира тип неуродегенерације која може да се јави (Висс--Цораи, 2016). Најчешћи облици спорадичне НД, попут Паркинсонове и Алцхајмерове болести, касно се јављају и обично почињу да показују симптоме око 65 година.

Сматра се да старење доприноси неуродегенерацији различитим механизмима као што су генетска нестабилност, оштећени механизам поправке ДНК, хронична неуроинфламација ниског степена, повећан стрес ендоплазматског ретикулума, микроваскуларни распад, смањени антиоксидативни ензими и смањена аутофагија.

Генетска нестабилност (ГИ) се односи на мутације, погрешно упаривање база и прекиде ланаца уочених у ДНК. Такви догађаји се обично поправљају путем поправке ДНК. Међутим, код старијих особа, таква оштећења могу постати трајна због поремећених механизама поправке ДНК. Ово доводи до каскаде догађаја који резултирају повећаним оксидативним стресом, митохондријалном дисфункцијом и ћелијским старењем што кумулативно доводи до неуродегенерације. (Хоу ет ал., 2019). Студије аутопсије остарелих мозгова без претходних неуролошких компликација такође показују присуство протеинских агрегата као што су амилоид, Левијева тела и ТДП-43.

Међутим, такви протеини су присутни у концентрацији која није патолошка (Висс-Цораи, 2016; Хоу ет ал., 2019). Такви погрешно савијени протеински агрегати се уклањају процесом који се зове Аутофагија. Аутофагија се може дефинисати као процес у коме се погрешно савијени протеини и други ћелијски остаци подвргавају лизозомској деградацији путем формирања аутофагозома.

Поремећај микро-аутофагије са годинама може довести до стварања таквих погрешно савијених протеина који заузврат могу да промовишу хроничну неуро-упалу ниског степена и накнадну неуродегенерацију (Метакакис ет ал., 2018; Валкер, 2018). Такво оштећење у процесима повезаним са аутофагијом може се приписати хиперактивацији мТОР пута и нестабилности протеина ЛАМП2А присутног на лизозомалној мембрани. Такође, повећано агрегирано протеинско оптерећење у остарјелом мозгу доводи до активације несавијеног протеинског одговора (УПР).

У нормалним хомеостатским условима, УПР има тенденцију да повећа преживљавање ћелија активирањем процеса аутофагије, смањењем транслације протеина и повећањем шаперона повезаних са ендоплазмикретикулумом. Међутим, трајна активација УПР-а код старијих особа може изазвати активацију про-апоптотичких догађаја који доводе до смрти ћелије и неуродегенерације (Цироне, 2020).

For more information:1950477648nn@gmail.com