Процена улоге и утицаја интеракција са лековима и пренамена у неуродегенеративним поремећајима, део 4

5.1.1. МТДЛ у АД

Тренутни режим лекова за АД који је одобрила ФДА састоји се од инхибитора ацетилхолинестеразе или антагониста НМДА. Иако је АД веома добро познат већ много деценија, циклус откривања лекова остаје ризичан и стога је тренутна терапија ограничена и ефикасна само до одређене мере.

Лекови против АД се широко користе за лечење Алцхајмерове болести, а њихови главни састојци су инхибитори холинестеразе. Према истраживањима, лекови против АД могу значајно побољшати памћење и когнитивне способности пацијената. Ово је посебно важно за оне који пате од оштећења памћења.

Механизам деловања АД лекова је да инхибира активност холинестеразе, чиме се повећава ослобађање допамина и норепинефрина, чиме се промовише активација неурона и регенерација можданих ћелија. Ови ефекти помажу у побољшању когнитивних функција и памћења, омогућавајући пацијентима да боље обраде информације и присете се прошлих догађаја.

Поред тога, лекови против АД могу такође да успоре смрт и дегенерацију неурона у мозгу, избегну погоршање болести, а истовремено се боре против стварања оксидативног стреса у мозгу и штите функцију и структуру можданих ћелија. .

Укратко, АД лекови су једни од најефикаснијих лекова за лечење Алцхајмерове болести и могу ефикасно побољшати памћење и когнитивне способности пацијената и успорити процес неуродегенерације. Иако су неке студије показале да лекови против АД имају неке нежељене ефекте, свеукупно, њихови позитивни ефекти су важнији од негативних ефеката. Због тога се препоручује да особе са оштећењем памћења активно сарађују са лечењем лекара и рационално користе лекове против АД како би ефикасно обновили памћење. Види се да морамо побољшати памћење, а цистанцхе десертицола може значајно побољшати памћење јер је цистанцхе десертицола традиционални кинески медицински материјал који има много јединствених ефеката, од којих је једно побољшање памћења. Ефикасност Цистанцхе десертицола потиче од вишеструких активних састојака које садржи, укључујући танинску киселину, полисахариде, флавоноидне гликозиде, итд. Ови састојци могу унапредити здравље мозга на различите начине.

Кликните на сазнајте 10 начина за побољшање меморије

МТДЛ формирани од већ успостављених и одобрених лекова су следећа стратегија коју су усвојиле многе истраживачке фирме у потрази за ефикасним третманом.

5.1.1.1. Колекс ибупрофен-липоична киселина.

НСАИЛ и њихова хронична употреба су дуго били повезани са употребом у АД због њиховог антиинфламаторног потенцијала и способности да укрсте БББ (Имбимбо ет ал., 2010; Ван Дам ет ал., 2010).

Слично томе, алфа-липоична киселина која је доступна на тржишту као дневни додатак је супер антиоксидант са способношћу да прожима БББ (Пацкер ет ал., 1995). Алкилдиамин група када се користи као линкер може успешно да повеже два једињења преко формирање метаболички цепиве амидегрупе.

Колектив ове врсте (ибупрофен-алфа липоична киселина) показао је бољи инвитро антиоксидативни профил заједно са побољшаним ин виво својствима анти-амилоидне агрегације него сама матична једињења. Такође, једињење би требало да има већу БББ пермеацију због маскирања група поларних карбоксилних киселина (Созио ет ал., 2010).

5.1.1.2. Колекови и хибриди на бази такрина. Тацрине је био први антихолинестеразни лек који је ФДА одобрила за АД (Црисмон, 1994). Међутим, због појаве нежељених догађаја повезаних са хепатотоксичношћу, касније је повучен са тржишта.

Недавна истраживања су показала да модификација слободне примарне аминске групе у такрину у великој мери смањује његов хепатотоксични потенцијал. Као резултат тога, сви колекови и хибриди на бази такрина користе примарну аминску групу да прикаче размакницу да би смањили хепатотоксичност. Огромна већина једињења која показују антиамилоидогени, анти-БАЦЕ1, антиоксиданс и својства инхибиције МАО повезана је са такрином (Гонзалез ет ал., 2019; Вует ал., 2017).

Добијени МТДЛ-ови су показали одличан ин витро профил података. Детаље о поменутим колековима прецизно су објаснили Ву ет ал. у свом прегледу (Ву ет ал., 2017).

5.1.1.3. МТДЛс синтетизовани спајањем два или више лекова. Мемокин је МТДЛ направљен хибридизацијом полиамина добијеног од протамина и 1,4 бензохинона из коК10 (Диас и Виегас, 2014).

Инвитро и ин виво студије су показале одличан инхибиторни и антиоксидативни потенцијал Мемокуине-а. Штавише, такође је пронађено да смањује оптерећење А 42 заједно са анти-БАЦЕ1 активношћу (Цапурро ет ал., 2013). Недавно се антагонизам 5ХТ6 рецептора такође појавио као неефикасна мета у лечењу АД. Антагонизам 5ХТ6 се сматра прохолинергичним, тако да се комбиновање овог својства са инхибитором антихолинестеразе може показати као синергијски у борби против АД.

Узимајући ово у обзир, развијен је идалопирдин, који се добија спајањем фармакофора триптамина подигнутог против антагониста 5ХТ6 рецептора и бензиламина (инхибитор боли). Лек је још увек под истрагом, међутим, фаза клиничког испитивања 3 спроведена 2017. за идалопирдин није показала никакав статистички значајан резултат у ублажавању когнитивног пада (Андревс ет ал., 2018; Атри ет ал., 2018).

5.1.2. МТДЛс у ПД

ПД попут АД је сложена мултифакторска НД. Иако је листа лекова за Паркинсонову болест коју је одобрила ФДА више у поређењу са АД, још увек није пронађен један циљни лек који би могао да промени исход болести.

Важност полифармакологије у ПД може се пратити до 1970-их када је ФДА одобрила амантадин (антивирусни агенс) за лечење ПД.

Сада, амантадин се обично користи за ублажавање симптома ПД-а као што су дрхтање и укоченост, овај класични пример указује на важност полифармакологије у пренамену лекова. Вишеструки лекови који су стратешки развијени и за које је утврђено да су ефикасни у различитим ин витро и ин виво студијама разматрани су у наставку.

5.1.2.1. МТДЛ засновани на Л-допи. Л-допа заједно са карбидопом у комбинацији са фиксном дозом је златни стандард за лечење ПД. Л-допа повећава нивое допаминергика у нигростријату, али у исто време, лек је прооксидант и може повећати оксидативни стрес у већ рањивим деловима мозга.

Као резултат тога, било је много покушаја да се синтетизују МТДЛ који комбинују Л-допу заједно са другим агенсима за уклањање слободних радикала или антиоксидансима као што су кафеинска киселина, алфа-липоична киселина и карнозин (Созио ет ал., 2008; Ди Стефано ет ал., 2006) .

Кафеинска киселина и Л-допа коњуговани са карнозином нису показали значајна антиоксидативна својства, али је пронађено скромно антиоксидативно својство за лек коњугован са липоикацидом и Л-допом.

Такође, сва три поменута агенса су показала добру стабилност и повећано ослобађање ЛД и ДА у мозгу. Недавно су Францесцхелли ет ал. су показали антиоксидативни и анти-апоптотички потенцијал колека ЛД-ГСХ у ин витро моделу (Францесцхелли ет ал., 2019). Студија је показала да ГСХ-ЛД колекс повећава експресију анти-апоптотичких протеина као што је бцл-2 и истовремено смањује про-апоптотичке протеине као што су Бак и каспаза-3 тако што покреће ПИ3К/АКТпатхваи.

Тренутна литература доступна о МТДЛ-у заснованом на Л-допи показује се као потенцијални терапеутски агенс, међутим, требало би спровести више инвиво студија да би се потврдили резултати.

5.1.2.2. МТДЛс синтетизовани спајањем два или више лекова. М30 а нови МТДЛ се формира стратешким спајањем пропилгиламинског дела присутног у разагилину који је одобрила ФДА у антиоксидант/хелатор гвожђа део, тј. 8-хидрокси хинолин. Ин витро и ин виво студије М30 показују снажну активност хватача слободних радикала заједно са инхибицијом МАО-А и МАО-Б селективних на мозак.

Штавише, његова способност ин виво да обнови допаминергичке неуроне и да стабилизује потенцијал митохондријалне мембране у моделу ПД изазваног МПТП МПТП чини м30 потенцијалним терапеутским агенсом који се користи у ПД (Иоудим и Ох, 2013; Иоудим ет ал., 2014).

5.1.3. МТДЛ у МСМС је хронични прогресивни аутоимуни поремећај који карактеришу демијелинизацијске лезије и неуроинфламација. Компликације које се јављају код МС могу се приписати различитим инфламаторним цитокинима које ослобађају лимфоцити инфилтрирани у мождани паренхим.

Такође, трансформација микроглије и астроцита у њихов реактивни фенотип процесом који се назива микроглиоза/астроглиоза додатно се додаје у настајању проинфламаторних и инфламаторних медијатора. Тренутно доступне опције лечења за МС циљају само на неуро-инфламацију и занемарују друге компликације.

Као резултат тога, постоји потреба за алтернативним терапијским приступом који би могао циљати на демијелинизацију, поларизацију микроглије, неуродегенерацију дуж неуроинфламације. Истовремено циљање на поменуте патомеханизме било би могуће само полифармаколошким приступом и стога је у последње време у овој области спроведено много истраживања (Гхасеми ет ал., 2017; Добсон и Гиованнони, 2019).

Врло недавно, Росси и његове колеге развили су нови лек за МС тако што су повезивали алфа-линоленску киселину (АЛА) са валпроинском киселином помоћу алкил диамин везе (Росси ет ал., 2020).

Као што је раније дискутовано, такве везе стратешки формирају амидне групе реагујући са групама слободних киселина у матичном једињењу. Добијени колек је стабилан и дисоцира се у појединачни лек једном унутар неурона/микроглије/астроцита уз помоћ ензима за хидролизу.

Детаљна ин витро студија спроведена на колексу АЛА-ВА показала је да је лек ефикасно блокирао поларизацију микроглије у фенотип М1 и показало се да промовише диференцијацију прекурсора олигодендроцита у олигодендроците.

Поред тога, неуропротективно својство заједно са високом пропусношћу БББ ко-лека чини га обећавајућим средством за МС. Надамо се да би се ин виво студије могле спровести у будућности како би се потврдили резултати ин витро.

5.2. Вишеструки лекови – вишеструки циљеви полифармаколошки приступ (полифармација)

Вишеструки патогени механизми повезани са НД захтевају вишеструке циљане фармаколошке терапије. МТДЛ су фармакокинетички ефикаснији и прилагођени су пацијентима, али не могу се сви лекови направити у МТДЛ.

Дакле, чешће се као стратегија лечења користи коктел терапија или комбинација лекова са фиксном дозом. Коктел терапија је комбинација вишеструких дозних облика који садрже различите АПИ-је, док је комбинација фиксне дозе један облик дозе који садржи више АПИ-ја. Са становишта откривања лекова, комбиновани приступ је мање ризичан и успешнији у погледу клиничких прелаза у поређењу са МТДЛ.

Међутим, главни недостатак полифармаколошког приступа „више лекова – више мета“ је потенцијални обим изазивања интеракција лек-лек и нежељених нуспојава. Неколико комбинација фиксних доза које би могле бити корисне у различитим неуродегенеративним стањима је дискутовано у наставку.

5.2.1. Комбинација фиксне дозе у АД

Инхибитори ацетилхолинестеразе као што су галантамин и донепезил су најчешће коришћени терапеутски лекови у АД. Ови агенси реверзибилно инхибирају ензим ацетилхолинестеразу, чинећи на тај начин више ацетилхолина доступним у региону мозга.

Сматра се да је такво повећање ацетилхолина у можданим синапсама одговорно за ублажавање когнитивног пада (Анниццхиарицо ет ал., 2007; Такеда ет ал., 2006; Вилкинсонет ал., 2004). Мемантин је, с друге стране, антагонист НМДА рецептора.

Блокирањем НМДА рецептора, сматра се да спречава ексцитотоксичност повезану са неуронском смрћу (Кутзинг ет ал., 2012; Молинуевоет ал., 2005). Претклиничке студије спроведене са мемантином показале су да делује на вишеструке мете као што су БАЦЕ1, амилоид-Б, БДНФ и НМДА рецептори. Стога се сматрало успешним у лечењу АД, међутим, клиничке студије су показале да је чак и мање ефикасан у поређењу са АЦхЕ инхибиторима у ублажавању когнитивних симптома.

Међутим, даља спроведена клиничка испитивања су показала да је Мемантин ефикасан у смањењу когнитивних дефицита када се комбинује са АЦхЕинхибитор Донепезилом (Деардорфф и Гроссберг, 2016). И холинергика и глутаматергична неравнотежа су дуго били повезани као главни патофизиолошки механизми у АД. ФДЦ мемантина и донепезила ефикасно циља и на патолошку мету и такође је утврђено да показује веће терапеутске користи код умереног до тешког АД него било који лек када се користи сам.

Друга стратегија комбиновања су МАО-Б инхибитори као што је разагилин заједно са инхибиторима ацетилхолинестеразе као што је Ривастигмин. МАО-Б се појачано регулише у НД што узрокује повећан метаболизам неуротрансмитера као што је допамин, што доводи до повећања производње реактивних врста кисеоника које изазивају оксидативни стрес и неуродегенерацију (Саура ет ал., 1994).

Недавно је такође предложено повећање регулације МАО-Б за повећање нивоа бета амилоида (Сцхедин-Веиссет ал., 2017). Таква комбинација разагилина и ривастигмина је веома корисна у таквом сценарију јер побољшава когницију и смањује оксидативни стрес. На основу наведених предности развијено је хибридно једињење под називом Ладостигил (Веинстоцк ет ал., 2000).

Лек је показао добру неуропротективну и инхибициону активност АЦхЕ у претклиничким студијама и тренутно је још увек под клиничким испитивањима (Бар-Ам ет ал., 2009).

5.2.2. Комбинације фиксних доза у ПД

Примењене су различите комбиноване терапије за лечење ПД. Неке комбинације лекова које је одобрила ФДА су леводопа-карбидопа, леводопа-бензеразид и леводопа-карбидопа-ентакапон.

Такође је познато да је монотерапија леводопом веома ефикасна (Поеве ет ал., 2010), али постоје значајни пријављени нежељени ефекти и периферни метаболизам који ограничавају испоруку у мозак.

Узимајући заједно са инхибиторима ДОПА декарбоксилазе, као што је карбидопа орбенсеразид, леводопа показује велику предност значајно побољшавајући нивое Л-ДОПА, а потом и допамина у мозгу. Инхибитори ДОПАдекарбоксилазе не делују посебно на такав начин да лече Паркинсонову болест или чак умањују симптоме болести јер не прелазе крвно-мождану баријеру (БББ), али селективно заустављају периферно претварање леводопе у допамин, чиме се смањују нежељени ефекти.

Они такође нуде предност јер су ефикасни у смањењу хроничних моторичких флуктуација у поређењу са монотерапијом леводопом (Целесиа и Ванамакер, 1976; Еллис и Фелл, 2017). Друга комбинација МАО-Б инхибитора заједно са леводопом нуди предност тиме што омогућава смањење дозе леводопе која технички смањује циљање.

Класа лекова под називом ЦОМТ и МАО инхибитори нуди лечење Паркинсонове болести очувањем нивоа допамина произведеног ендогено (Саламон ет ал., 2020; Муллер, 2009). Они заједно са леводопом, када се примењују, продужавају трајање деловања и такође повећавају т1/2 (полуживот) лека. Таква комбинација такође има предност у смањењу моторичких симптома повезаних са ПД. Поред тога, комбинација такође нуди предност у ношењу леводопе ван навлаке (Муллер, 2009).

Антихолинергички лекови и леводопа се такође дају у комбинацији да би се превазишао допаминергички и холинергички дисбаланс повезан са паркинсонизмом. Међутим, такве комбинације се не саветују да се користе код старијих пацијената јер могу створити стања слична конфузији и нарушити когнитивне способности (Деардорфф и Гроссберг, 2016).

For more information:1950477648nn@gmail.com