Процена улоге и утицаја интеракција са лековима и пренамена у неуродегенеративним поремећајима, део 3

4.1.1. Гени повезани са метаболизмом липида

АБЦА7 (АТП биндинг цассетте транспортер А7) ген који се налази на хромозому 19п13.3 је високо експримиран у ЦА1 неуронским и микроглијалним ћелијама хипокампуса и кодира за АБЦА7 за транспорт липопротеина у ћелији.

Мицроглиа су важне нервне ћелије одговорне за одржавање нормалних функција нервног система и утичу на људску спознају и памћење. Све већи број истраживања показује да функција микроглије има позитиван утицај на људско здравље и добробит.

Прво, микроглија може побољшати памћење. Меморија се дели на краткорочно и дуготрајно памћење, а микроглија је углавном укључена у когнитивни процес дугорочног памћења. Када људи обављају дугорочну меморију, микроглија ослобађа неуротрансмитере неуронима како би промовисала међусобну везу између неурона, убрзавајући тако процес памћења. Стога, за оне који желе да побољшају своје памћење, веома је важно одржавати здравље микроглије у мозгу.

Поред тога, микроглија може успорити когнитивна оштећења повезана са старењем. Како старимо, људске когнитивне способности такође постепено опадају, што је често повезано са смрћу, атрофијом и инактивацијом можданих ћелија. Међутим, истраживања показују да микроглија може промовисати регенерацију и заштиту неурона и смањити појаву когнитивних оштећења. Ово такође илуструје важност одржавања нормалне функције микроглије у превенцији болести као што је Алцхајмерова болест.

Уопштено говорећи, микроглија је блиско повезана са људском спознајом и памћењем. Њихов здравствени статус не само да има позитиван утицај на квалитет живота људи, развој каријере и друге аспекте, већ може и смањити когнитивна оштећења повезана са старењем и побољшати здравље старијих. Квалитет живота. Због тога би требало да посветимо више пажње здрављу микроглије и усвојимо одговарајући начин живота, навике у исхрани и методе вежбања како бисмо унапредили њихову нормалну функцију. Види се да морамо побољшати памћење, а цистанцхе десертицола може значајно побољшати памћење, јер и цистанцхе десертицола може да регулише равнотежу неуротрансмитера, као што је повећање нивоа ацетилхолина и фактора раста. Ове супстанце су веома важне за памћење и учење. Поред тога, Цистанцхе десертицола такође може побољшати проток крви и промовисати испоруку кисеоника, што може осигурати да мозак добије довољно хранљивих материја и енергије, чиме се побољшава виталност и издржљивост мозга.

Кликните на суплементе да бисте побољшали памћење

У ГВАС је утврђено да је алел Г рс3764650 СНП фактор ризика за АД јер је повезан са хипокампалном и кортикалном атрофијом и когнитивним дефицитом код пацијената (Алмеида ет ал., 2018).

4.1.2. Ген повезан са имунолошким одговором и упалом

Неуроинфламација је једно од суштинских обележја АД, што је одговор имуног система. ЦР1 се налази на хромозому 1к32 који је широко експримиран у крвним ћелијама. ЦР1 кодира за комплементарне регулаторне протеине.

Студија је открила рс6656401, СНП варијанту која је снажно повезана са ЛОАД-ом (Ламберт ет ал., 2009). ЕПХА1 се налази на хромозому 7к34 и члан је породице тирозинкиназа. Овај ген је укључен у имунолошку функцију, хроничну инфламацију, синаптичку пластичност и процесе ћелијске мембране. ТхеСНП, рс11767557 је био повезан са смањеним ризиком од ЛОАД-а (Холлингвортх ет ал., 2011).

ТРЕМ2 (Триггеринг рецептор екпрессед он миелоид целл 2) ген лоциран на хромозому 6к21.1, високо експримиран на површини ћелије микроглије и у целом централном нервном систему, и кодира за једнопролазну мембрану типа 1 (Гири ет ал., 2016).

Реплогле ет ал. пријављена варијанта Г рс6910730 да је повезана са когнитивним падом. Ретка ТРЕМ2 миссенсе варијанта Т рс75932628 била је снажно повезана са АДпатологијом (Реплогле ет ал., 2015).

4.1.3. Гени повезани са ендоцитозом и синаптичком функцијом

ЦД2АП се налази на хромозому 6п12, експримиран у мозгу и пацијентима са АД, и кодира за ЦД2-повезан протеин који је молекула скеле и регулише актински цитоскелет. Функционално је укључен у ендоцитозу посредовану рецепторима, апоптозу, ћелијску адхезију и интрацелуларни промет. Сумња се да су СНП рс9296559 и рс9349407 у ЦД2АП изложени опасности од ЛОАД-а.

СНП рс9349407 је повезан са неуритским плаком (Схулман ет ал., 2013). ЦД2АП ген је снажно повезан са ризиком ЛОАД и игра важну улогу у ендоцитози посредованој рецепторима, за коју се верује да је поремећена током раних фаза АД (Дунстан ет ал., 2016). ПИЦЛАМ (Пхоспхатидилиноситол биндинг Цлатхрин Ассембли протеин) налази се на хромозому. 11к14, изражен у свим ткивима и истакнуто у неуронима.

ПИЦЛАМ је укључен у ендоцитозу посредовану клатрином и такође се чини да је укључен у трговину ВАМП-ом (Харолд ет ал., 2009). СНП рс3851179 је повезан са задебљањем енторхиналног кортекса и дегенерацијом хипокампуса, а рс3851179 и АПОЕ ε4 су снажно повезани са атрофијом мозга и когнитивним падом (Биффи ет ал., 2010).

4.2. Паркинсонова болест

ПД је друга најраспрострањенија иреверзибилна, прогресивна, комплексна НД након Алцхајмерове болести, која погађа скоро 2–3% укупне популације старије од 65 година. Неуропатолошки знак укључује допаминергички губитак неурона у супстанцији нигра и агрегате -синуклеина (Поеве ет ал., 2017). Од 1990. до 2016. случајеви Паркинсонове болести су се повећали скоро 2,4 пута (Цоллабораторс анд ГБДПсД, 2018).

ПД се прво сматрало не-генетским поремећајем и само 'спорадичног' порекла, али је у последњих неколико деценија откривено да је снажно повезан са генетском позадином. Уз факторе средине, за ризик од ПБ подједнако су одговорни и наследни фактори. Вишеструки генетиклокуси и гени који су повезани са ПД су следећи: ПАРК1 и ПАРК4 локуси су мапирани на хромозому 4к21 и повезани са СНЦА, геном који кодира за -синуклеин.

У СНЦА се јављају три ретке мутације: А53Т, А30П и Е46К, од којих је А53Т најчешће пронађен. Умножавање и умножавање ПАРК4 се сматра токсичним. Дупликација гена личи на идиопатску ПД, док је троструки пример одговоран за рани почетак и брзо напредовање болести (Лесаге и Брице, 2009).

Мутације (дупликација/-трипликација) су патолошки одговорне за когнитивни пад, аутономну дисфункцију и губитак неурона у нигралном и хипокампалном региону (Фаррер, 2006). ПАРК2 локуси су уцртани на хромозому 6к25.2 и повезани су са мутацијом паркин гена. доводе до аутозомно рецесивног облика ПД. Паркин је убиквитин е3 лигаза која ради заједно са ПИНК1 у регулисању митофагије.

Студија је објавила да хетерозиготске мутације спојева у ПАРК2 са мутацијом у једној тачки Г403Ц и делеционом мутацијом ексона 6 могу допринети развоју ЕОПД (Фанг ет ал., 2019). Локуси су повезани са Левијевим телом и тау патологијом, као и са губитком неурона у црној области.

ПАРК5: УЦХЛ1 (убиквитин карбоксил-терминална естераза Л1) генски локус ПАРК5 се налази на хромозому 4п14 и кодира убиквитинтиолестеразу. УЦХЛ1 протеин је у великој мери присутан у неуронима у целом мозгу. Овај протеин је повезан са системом убиквитин-протеазом, који помаже у уклањању абнормалних и погрешно савијених протеина.

Мисенсутација у овом гену се јавља заменом аминокиселине леуцина метионином на позицији 93 (И93М), што доводи до поремећаја у нормалном функционисању система убиквитин-протеазом. Ова мутација је повезана са аутозомно доминантним ПД (Селварај и Пираманаиагам, 2019). ПАРК6: ПАРК6 локус се налази на хромозому 1п 36 који је повезан са ПИНК1 (ПТЕН-индукована киназа 1) геном, митохондријски серин/треонин је повезан са аутономом протеина, рецесивно рано појављивање ПД.

Функција ПИНК1 је да идентификује оштећене митохондрије како би се спречило њихово накупљање унутар ћелије. Утврђено је да је мутација ПИНК1 п.И3689 укључена у ПД која утиче на активност киназе и ПАРКИНактивацију (Андо ет ал., 2017). ПАРК7: ПАРК7 локуси повезани са ДЈ-1геном који се налази на хромозому 1п36.23, такође је одговоран за аутозомно рецесивна ПД.

Познато је да учествује у заштити мозга од оксидативног стреса.Такахасхи-ники К ет ал. пронашли су 4 мутанта повезана са ДЈ-1, од којих су две биле хомозиготне мутације (Л166П, М26И0) и две хетерозиготне мутације (Р98К, Д1498) (Такахасхи-Ники ет ал., 2004). Након мутације, губи се нормална функционалност попут његових антиоксидативних и неуропротективних ефеката протеина.

ПАРК8: ПАРК8 локус је идентификован на хромозому 12к12, повезан са ЛРРК2 (поновљена киназа 2 богата леуцином). Помаже у везикуларном транспорту, интеракцији протеин-протеин, а такође и у аутофагији (Селварај и Пираманаиагам, 2019). Неколико мутација је укључено у ЛРРК2 које се може сматрати одговорним за фосфорилацију -синуклеина и тау, кључног фактора повезаног са агрегацијом и акумулацијом несавијеног протеина у многим НД (Зимприцх ет ал., 2004). ПАРК9: Налази се на хромозому 1п36 и повезан је са АТП13А2 АТПаза 13А2) ген.

Познато је да неколико миссенс мутација изазивају патогеност ПД, али тачан механизам још увек није познат (Клеин и Вестенбергер, 2012). Мутација у АТП13А2 није само повезана са ПД већ и са другим НД као што су Куфор-Рабефов синдром и неуронске цероидне липофусцинозе. Слично томе, ПАРК10 идентификован на хромозому 1п32 остаје да буде повезан са геном. Поред свих ових узрочних гена за ПД, ГВАС идентификује неколико ПАРК локуса за изазивање патогености код пацијената са ПД.

У недавној мета-анализи, више од 800 ГВАС је пронашло више локуса повезаних са ПД као што су ЦЦД62/Х1П1Р, АЦМСД/ТХЕМИ63, ДГКК/ГАК, ХЛА, МЦЦЦ1/ЛАМП3, ИТГА8, СТК39 и СИТ11/РАБ25 (Зханг ет ал. , 2018а).Друге НД које укључују вишеструке генске мутације у својој патологији су:

4.3. Мултипла склероза

МС је хронични, инфламаторни, аутоимуни поремећај који утиче на ЦНС. Тх1 и Тх17 су главни патогенетски фактор јер производе проинфламаторне цитокине и хемокине као што су ИЛ-6, ИЛ-9, ИЛ-12, ИЛ-17,ИЛ{{7} }, ИЛ-22, ИЛ-23, ИЛ-26, ТНФ-, ТНФ- и ИНФ- (Јадиди-Ниарагх анд Мирсхафиеи, 2011).

Функционални ген ИЛ-6 налази се на хромозому7п21; одговоран је за активацију микроглије и астроцита, индукцију цереброваскуларних адхезионих молекула и транспорт Б & Тлимфоцита преко БББ у ЦНС. СНП у рс1800975 је пронађен као фактор ризика за МС. Утврђено је да је још један важан проинфламаторни факторИЛ-7ген лоциран на хромозому 5п13.2, који кодира протеин ЦД127.

Он игра кључну улогу у модулацији Тлимфоцита. Такође је примећено да узрочна варијација у гену СНП рс6897932 у екон6 утиче на МС. Слично, варијанте ИЛ7РА рс3194051, рс6897932, рс987107 и рс11567686 могу бити укључене у допринос генетској осетљивости на МС (Бенесова ет ал., 2018). Такође, ХЛА (Хуманлеукоцитни антиген) ДРБ1*1501 је један од главних гена за које се сматра да су укључени у МС (Алцина ет ал., 2012).

4.4. Амиотрофична латерална склероза

АЛС је фатална, прогресивна НД. Постоји мноштво гена које су области повезане са АЛС: СОД1ген се налази на хромозому 21к22.1, а документовано је да има више од 150 мутација за које се види да су распрострањене по целом транслираном протеину.

Такви аберантни протеински агрегати када се акумулирају могу довести до смрти моторних неурона што доводи до развоја АЛС фенотипа. Од свих гена, само генетска мутација у СОД1 чини до 20% породичног типа АЛС.

Овај други важан ген повезан са АЛС је ТАРДБП лоциран на хромозому 1 и кодира ТДП-43 протеин који игра важну улогу у регулисању спајања и транспорта РНК. У нерегулисаним/патолошким неуронима, ТДП-43 је убиквитиниран у агрегатима који формирају цитоплазму (Јеон ет ал., 2019).

У једној студији, утврђено је да је једна промена базних парова на позицији 1028 (А1028Г) у ТДП-43 погођена инфамилијалним АЛС (Иокосеки ет ал., 2008). Други мутирани гени укључени у напредовање АЛС-а су АНГ, ФУС, ВЦП, ОПТН, Ц9Оорф72, УБКЛН2, СКСТМ1, МАТР3 и ТБК1 (Таилор ет ал., 2016).

4.5. Хантингтонова болест

ХД је фаталан поремећај са једним геном који укључује мутацију у ЦАГ трипликатном понављању на почетној тачки егзона у ХТТ гену на хромозому 6. Скоро 10–35 абнормалних понављања је повезано са ХД (Гхосх и Табризи, 2018).

Такав ген при транслацији формира цитотоксични протеин (у овом случају Хунтингтин) са дугим полиглутаминским трактовима. Укратко, може се закључити да су све неурогенеративне болести, на један или други начин, повезане са више гена и да су мултифакторског порекла. Мутација гена у једној болести може бити фактор ризика за другу болест.

Као резултат тога, потребно је још више истраживања у области генетике да би се на бољи начин разумела патолошка улога гена повезаних са НД. Горе поменути гени су укратко сумирани у табели 1.

5. Полифармакологија

Сваки молекул лека доступан на фармацеутском тржишту је хемијско једињење сачињено од бројних хетероцикличних скела замењених различитим функционалним групама.

Функционалне групе заједно са стереохемијом одређују циљни афинитет молекула лека. Специфична интеракција лек-циља производи терапеутски ефекат, док у исто време, ненамерна интеракција лек-циља може довести до неких озбиљних нежељених ефеката.

Полифармакологија је широк појам који се односи или на један лек који делује на више мета или на комбинацију лекова који могу да модулишу више мета истовремено да би решили патогене симптоме одређене болести (Редди и Зханг, 2013; Јаленцасанд Местрес, 2013; Албертини ет ал. , 2020). Програм откривања лекова у претходним годинама имао је велики фокус на „стратегији један лек-једна мета“.

Међутим, неуспех било ког монофункционалног циљаног лека да покаже значајне терапеутске предности у сложеним неуродегенеративним стањима као што су Алцхајмерова и Паркинсонова болест доводи до постепеног померања ка полифармаколошком откривању лекова.

Такође, мултифакторијална природа НД и радозналост да се открију могућа нежељена дејства за тренутне терапијске лекове (пренамена лекова) служе као додатни мотивациони фактор да се крене ка полифармаколошком приступу у лечењу НД.

5.1. Полифармаколошки приступ једног лека са више циљева

Лекови класификовани у ову групу такође се називају вишециљани усмерени лиганди (МТДЛ) или једноставно вишециљани лиганди/лекови (Албертини ет ал., 2020). МТДЛ-ови у поређењу са већ постојећим појединачним монофункционалним циљаним лековима могу истовремено циљати више сигналних путева и као резултат тога, МТДЛ-ови показују већу терапеутску ефикасност заслужну због својих синергистичких или адитивних механизама.

Такође, смањене су шансе резистенције на лекове помоћу других биолошких компензационих механизама и генских мутација (Ван дер Сцхиф, 2011). МТДЛс је термин у иностранству и може се даље класификовати у 1) Ко-лиганде и 2) Хибридлиганде.

Техничко поређење између обе класе лиганада је приказано на слици 3. Неколико МТДЛ-ова који још увек нису одобрени, али би могли да покажу терапеутску корист у различитим стањима НД, расправља се у следећем одељку.

For more information:1950477648nn@gmail.com