Агонисти ГЛП{0}} рецептора код дијабетесне болести бубрега: тренутни докази и будући правци
Jul 14, 2023
Апстрактан
Појавом различитих класа средстава за снижавање глукозе у крви, избор одговарајућег лека за сваког пацијента је наглашен у управљању дијабетесом. Међу лековима заснованим на инкретину, агонисти рецептора глукагону сличних пептида 1 (ГЛП-1) су обећавајућа терапијска опција за пацијенте са дијабетесном болешћу бубрега (ДКД). Неколико студија о кардиоваскуларним исходима показало је да агонисти ГЛП-1 рецептора имају благотворне ефекте на кардиореналне исходе осим ефеката на снижавање нивоа глукозе у крви код пацијената са дијабетес мелитусом типа 2 (Т2ДМ). Заштитни ефекти агониста ГЛП-1 рецептора на бубреге вероватно су резултат њиховог директног деловања на бубреге, поред њиховог индиректног деловања које побољшавају конвенционалне факторе ризика за ДКД, као што је смањење нивоа глукозе у крви, крвног притиска и телесне тежине . Инхибиција оксидативног стреса и запаљења и индукција натриурезе су главни ренопротективни механизми ГЛП-1 аналога. Рани докази из развоја двоструких и троструких комбинованих агенаса сугеришу да ће агонисти ГЛП{11}} рецептора вероватно постати популарне опције лечења пацијената са Т2ДМ.
Кључне речи
Дијабетске нефропатије, пептид сличан глукагону 1, дијабетес мелитус типа 2
Кликните овде да купите екстракт Цистанцхе
Увод
Број пацијената са дијабетес мелитусом (ДМ) наставља да расте широм света, а ДМ је главни узрок хроничне болести бубрега (ЦКД) и терминалне бубрежне болести (ЕСРД) [1]. У Кореји је преваленција дијабетеса била 13,8 процената код одраслих старијих од 30 година 2018. [2], а предвиђало се да ће до 2030. бити 29,2 процената код мушкараца и 19,7 процената код жена [3]. Укупан број нових пацијената који су започели терапију замене бубрега (РРТ) за ЕСРД порастао је са 10,000 у 2011. на 18.642 у 2019. години [4], а удео пацијената са ДМ као основним узроком ЕСРД порастао је од 19,5 процената у 1992. до 50,6 процената у 2012. [5], што чини ДМ најчешћим узроком ЕСРД у Кореји [4]. Упркос напретку медицинске технологије и третмана, потреба за РРТ расте широм света и очекује се да ће се више него удвостручити до 2030. године у поређењу са 2010. [6].
Дијабетичка болест бубрега (ДКД) је главни узрок морбидитета и морталитета код дијабетеса [7,8]. Стога је инхибирање настанка и прогресије ДКД-а, делимично развојем терапијских приступа за његово спречавање или одлагање, критично. Контрола шећера у крви и крвног притиска коришћењем инхибитора ензима који конвертује ангиотензин или блокатора ангиотензинских рецептора је тренутни циљ у лечењу ДКД [9], и никакви специјални лекови или друге терапијске опције се широко користе за одлагање прогресије ДКД. Међутим, неколико студија о кардиоваскуларним исходима (ЦВОТ) је показало да инхибитори натријум-глукозног котранспортера 2 (СГЛТ2) и агонисти рецептора пептида 1 (ГЛП-1) сличних глукагону имају благотворне ефекте на кардиоренални исход, посебно код пацијената са типом 2. ДМ (Т2ДМ) који су под високим ризиком од кардиоваскуларних болести (КВБ) [10–12]. На основу резултата клиничких испитивања, тренутне смернице Америчког удружења за дијабетес и Корејске асоцијације за дијабетес препоручују клиничарима да размотре преписивање инхибитора СГЛТ2 или агониста ГЛП{15}} рецептора након метформина као дела режима за снижавање глукозе код пацијената са Т2ДМ. и ЦКД [13,14]. У овом прегледном чланку фокусирамо се на ГЛП{20}} агонисте и разматрамо клиничке и претклиничке доказе о њиховим нефропротективним ефектима и потенцијалним механизмима који леже у основи тих ефеката.
Физиологија и метаболички ефекти пептида сличног глукагону 1
Орални унос глукозе изазива лучење више инсулина него ињекција глукозе због присуства цревних хормона званих инкретини [15]. Гастроинтестинални пептид (ГИП) и ГЛП (ГЛП-1, ГЛП-2) су инкретински хормони које производе ентероендокрине Л-ћелије дисталног танког и дебелог црева [16]. Код људи, концентрација укупног ГЛП-1 наташте се креће од 5 до 10 пмол/Л и може се повећати на 40–50 пмол/Л као одговор на оброке [17]. Концентрација биолошки активног, интактног ГЛП-1 у плазми је много нижа од те (наташте,<2 pmol/L; peak postprandial concentrations, 5–10 pmol/L) [18].
Ослобађање ГЛП-1 после оброка се дешава на двофазни начин. Почетни брзи пораст нивоа ГЛП{1}} у циркулацији јавља се 15 до 30 минута након оброка, након чега следи други мањи максимум на 90 до 120 минута [19,20]. Брзо повећање секреције ГЛП-1 после оброка повезано је са проксимално-дисталном петљом коју регулишу неуротрансмитери као што су ацетилхолин и пептиди који ослобађају гастрин [21]. Верује се да се други каснији врхунац ГЛП-1 јавља када прогутани хранљиви састојци путују низ лумен и директно ступају у интеракцију са дисталним Л-ћелијама [22,23].
Природни ГЛП-1 има изузетно кратак полуживот, мање од 2 минута, због цепања ензима дипептидил-пептидазе ИВ (ДПП ИВ) и елиминације путем бубрега [24].
Ензими ДПП ИВ цепају активне облике ГЛП-17-36 и ГЛП-17-37 да би произвели неактивни ГЛП-19-36 или ГЛП-19-37, респективно, који имају низак афинитет према ГЛП{{4 }} рецептор [25,26]. Само 10 до 15 процената излученог ГЛП-1 доспева у панкреас путем системске циркулације [25], а и активни и неактивни облици ГЛП-1 се брзо уклањају из циркулације преко бубрега. Иако почетна деградација ГЛП-1 посредована ДПП-ом ИВ није под утицајем оштећења бубрежне функције, клиренс ГЛП-1 је одложен код пацијената са бубрежном инсуфицијенцијом [24]. Код људи, ГЛП-1 рецептор је експримиран у панкреасу, плућима, мозгу, бубрезима, желуцу и срцу, али не и у јетри, скелетним мишићима или масном ткиву [27]. Везивање између ГЛП-1 и његовог рецептора активира аденилат циклазу, што је праћено повећањем нивоа цикличног АМП и цитоплазматског Ца плус 2 који индукује лучење инсулина [28]. Поред краткорочног ефекта ГЛП-1 на повећање стимулације лучења инсулина зависне од глукозе, континуирана ГЛП-1 активација такође повећава синтезу инсулина [29], модулира пролиферацију ћелија [30], и инхибира апоптозу ћелија [31] и ослобађање глукагона [32]. Хормони инкретина такође смањују пражњење желуца [33], инхибирају унос хране [34] и повећавају натриурезу и диурезу [35,36].
Цистанцхе тубулоса
Класификација агониста рецептора пептида 1 сличног глукагону
Агонисти ГЛП-1 рецептора имају две главне структуре кичме и класификовани су као једињења заснована на ексендину-4- или хуманом ГЛП-1- [37]. Деле се на агенсе кратког и дугог дејства, а неке формулације се мешају са инсулином (табела 1). Ексендин-4 је протеин изолован 1992. године из пљувачке гуштера Гила чудовишта (Хелодерма суспецтум) [38]. Овај протеин се састоји од 39 аминокиселина и има 53 посто сличности у базној секвенци са природним хуманим ГЛП-1. Ексенатид и ликсисенатид су засновани на структури ексендина-4. Ексенатид је рекомбинантни облик пептида ексендин-4 и био је први агонист ГЛП-1 рецептора који је развијен за лечење Т2ДМ. Ликсисенатид је аналог ексендина{17}} са додатних шест лизина везаних за Ц-терминус, што му даје дужи полуживот од ексенатида. Ови лекови засновани на ексендину{20}}имају релативно кратак полуживот (~3 сата) и снажно инхибирају пражњење желуца [39], што може изазвати гастроинтестиналне нежељене ефекте као што је мучнина. Али они такође имају снажне постпрандијалне антихипергликемијске ефекте и потенцијално би могли да замене брзо делујући инсулин за време оброка [39]. Ови агенси краћег дејства су мање ефикасни у смањењу нивоа глукозе наташте због њиховог кратког полуживота.
Људски агенси засновани на ГЛП-1 структурно су сличнији природном ГЛП-1 него онима заснованим на ексендину-4. Имају 90 до 97 процената хомологије амино-киселина са ендогеним хуманим ГЛП-1 и продужени полуживот који им даје резистенција на ДПП ИВ и нековалентно везивање за серумски албумин. Ови агенси са дужим дејством доводе до већег смањења нивоа глукозе у плазми наташте и хемоглобина А1ц (ХбА1ц) од агенса са краћим дејством [39,40]. Људска ГЛП-1 једињења су лираглутид, албиглутид, дулаглутид и лираглутид, а сви су агенси за ињекције. Албиглутид и дулаглутид су велики молекули коњуговани са великим протеинима, што продужава њихов полуживот и омогућава давање једном недељно. Семаглутид је доступан у облику ињекција и оралних облика. Са повлачењем албиглутида са тржишта из комерцијалних разлога, тренутно су доступни лираглутид, дулаглутид и лираглутид (орални и субкутани), одобрени хумани агонисти ГЛП-1 рецептора.
Табела 1 приказује препоручену употребу агониста ГЛП-1 рецептора према процењеној брзини гломеруларне филтрације (еГФР). Дулаглутид, лираглутид и семаглутид добијен из хуманог ГЛП-1 не излучују се преко бубрега и могу се користити до еГФР од 15 мЛ/мин/1,73 м2; нема довољно искуства да се препоручи употреба ових агенаса за вредности еГФР ниже од те [41]. Насупрот томе, ексенатид и ликсисенатид, који се елиминишу путем бубрега, контраиндиковани су испод еГФР од 30 мЛ/мин/1,73 м2 због ризика од акумулације и токсичности [24]. Ексенатид треба примењивати са опрезом код пацијената са еГФР од 30–50 мЛ/мин/1,73 м2 (Табела 1).
Ренални ефекти агониста рецептора пептида 1 сличног глукагону код пацијената са дијабетес мелитусом типа 2
Неколико ЦВОТ-а је испитивало агонисте ГЛП{0}} рецептора; међутим, ниједан се није фокусирао на примарну крајњу тачку бубрежних догађаја; бубрежни исходи су пријављени као секундарни исходи након примарних кардиоваскуларних исхода. Овај одељак се фокусира на бубрежне исходе лечења агонистима ГЛП-1 рецептора о којима су извештавали рандомизована контролисана испитивања (Табела 2).
Прво ЦВОТ за агонист ГЛП-1 рецептора било је испитивање ЕЛИКСА (Евалуатион оф Ликисенатиде ин Ацуте Цоронари Синдроме), чији су резултати објављени 2015. године [42]. Укључено је укупно 6.068 учесника са Т2ДМ, историјом инфаркта миокарда или нестабилном ангином, просечном базном ХбА1ц од 7,7 процената и средњим праћењем од 25 месеци. Иако бубрежни догађаји нису испитивани у примарном испитивању ЕЛИКСА, урађена је експлоративна анализа бубрежних исхода [43]. Након средњег праћења од 108 недеља, ликсисенатид је смањио прогресију односа албумина и креатинина у урину (УАЦР) код пацијената са макроалбуминуријом и био је повезан са мањим ризиком од новонастале макроалбуминурије након прилагођавања на почетну вредност и ХбА1ц на испитивању. и други традиционални фактори ризика за бубреге. Нису идентификоване значајне разлике у паду еГФР између група за лечење. Ова студија је имала кратак период праћења од 2 године, висок проценат учесника на терапији статинима и ниску усклађеност са лековима у поређењу са другим испитивањима у табели 2.
У испитивању ЛЕАДЕР (Лираглутиде Еффецт анд Ацтион ин Диабетес: Евалуатион оф Цардиовасцулар Оутцоме Ресултс) објављеном у 2016 [44], учесници са Т2ДМ су били или 50 година или старији са најмање једно кардиоваскуларно стање или 60 година или више са најмање једним кардиоваскуларним фактором ризика. Укупно је било укључено 9.340 учесника са средњим праћењем од 3,8 година, а просечан почетни ХбА1ц био је 8,7 процената. Приближно 23 процента учесника имало је умерену до тешку ЦКД, што указује на популацију са веома високим ризиком. Треба напоменути да је ово испитивање укључило 220 особа са еГФР од 15–30 мЛ/мин/1,73 м2. Лираглутид је смањио ризик од секундарне композитне бубрежне крајње тачке (новонастала макроалбуминурија, трајна дупликација креатинина у серуму, почетак РРТ или бубрежна смрт) за 22 процента (однос ризика, 0,78; 95 процената интервала поузданости [ЦИ], 0,27; п=0.003) [45]. Овај налаз је првенствено изазван смањењем новонастале упорне макроалбуминурије. Та студија је била прва која је показала да ГЛП-1 агонист има кардиоваскуларне користи, иако се можда не примењује код пацијената са ниским кардиоваскуларним ризиком.
СУСТАИН{{0}} (Испитивање за процену кардиоваскуларних и других дугорочних исхода са семаглутидом код субјеката са дијабетесом типа 2) је био следећи ЦВОТ, такође објављен у 2016 [46]. Укупно 3.297 пацијената је насумично распоређено, а 3.232 пацијента је завршило испитивање током средњег праћења од 2,1 године. Осамдесет три процента учесника имало је КВБ, ЦКД или обоје, а средња вредност ХбА1ц укупне популације студије била је 8,7 процената. Семаглутид једном недељно је утицао на смањење од 36 процената (ХР, 0.64; 95 процената ЦИ, 0.46–0.88; п=0.005) у секундарној комбинованој бубрежној крајњој тачки (новонастала макроалбуминурија, удвостручење креатинина у серуму, еГФР од<45 mL/min/1.73 m2, initiation of RRT, or renal death). This result was mainly driven by a reduction in new-onset macroalbuminuria. Across the SUSTAIN 1–7 trials [47], semaglutide lowered albuminuria compared with placebo beginning as early as 16 weeks and lasting over the entire treatment period.
Следеће испитивање, објављено 2017. године, било је испитивање ЕКССЦЕЛ (Екенатиде Студи оф Цардиовасцулар Евент Ловеринг) за процену ефекта продуженог ослобађања ексенатида (ЕР) једном недељно на кардиоваскуларне исходе код учесника са Т2ДМ [48]. Укупно 14.752 пацијената, од којих је 73,1 одсто имало претходне КВБ, праћено је у просеку од 3,2 године. Ексенатид ЕР није имао значајне ефекте на бубрежне исходе у додатној анализи података ЕКССЦЕЛ испитивања [49]. Ексенатид двапут дневно такође није утицао на еГФР или албуминурију у поређењу са инсулином гларгином током 52-недељног периода студије [50].
Кардиоваскуларни ефекти албиглутида су процењени код пацијената са Т2ДМ и КВБ у испитивању ХАРМОНИ (НЦТ02465515) [51], објављеном 2018. године. Укључено је укупно 9.463 учесника са средњим ХбА1ц од 8,7 процената; ово је била релативно ризична популација са високим почетним нивоима глукозе. Након просека од 1,6 година праћења, албиглутид није дао значајну корист у успоравању стопе пада еГФР.
Бубрежни исходи лечења дулаглутидом су испитивани у два репрезентативна испитивања. Прва студија је била суђење АВАРД{{0}} (НЦТ01621178), објављено у 2018 [52]. У ово испитивање је укључено петсто седамдесет седам учесника са Т2ДМ и умереном до тешком ЦКД. Ињекција дулаглутида једном недељно била је повезана са значајно мањим падом еГФР у поређењу са инсулином гларгин током 52 недеље. Средњи пад еГФР-а са 1.5-мг дулаглутида био је око 10 проценат оног уоченог са инсулином гларгин (–0,5 мЛ/мин/1,73 м2 у 1.{{ 19}} мг дулаглутида у поређењу са –5,5 мЛ/мин/1,73 м2 у групи која је примала инсулин гларгин). Ова повезаност између дулаглутида и смањеног пада еГФР била је најочитија код учесника са макроалбуминуријом. Још једна студија о ефектима ињекционог дулаглутида на кардиоваскуларне исходе код Т2ДМ било је испитивање РЕВИНД (Ресеарцхинг Цардиовасцулар Евентс витх а Веекли Инцретин ин Диабетес) [53,54], објављено у 2019. Ова студија је дизајнирана да покаже супериорност, за разлику од претходних испитивања. Укупно 9,901 учесника са Т2ДМ праћено је у просеку од 5,4 године, што је дужи период него у претходним испитивањима. Ово испитивање је било јединствено по томе што су учесници били ниског ризика, са просечним почетним ХбА1ц од 7,2 процента, средњим еГФР од 74,9 мЛ/мин/1,73 м2, почетном преваленцијом КВБ од 31,5 процената и почетном преваленцијом албуминурије од 35.{{ 60}} процената. Композитни ренални исход јављао се значајно ређе у групи која је примала дулаглутид него у групи која је примала плацебо (ХР, 0,85; 95 процената ЦИ, 0,77–0,93; п=0.0004), а највећи ефекат је био смањење развоја макроалбуминурије у групи дулаглутида (ХР, 0,77; 95 процената ЦИ, 0,68–0,87; п < 0,0001).
Испитивање ПИОНЕЕР 6 (Пептиде Инноватион фор Еарли Диабетес Треатмент) осмишљено је да процени кардиоваскуларне исходе оралног семаглутида једном дневно код пацијената са Т2ДМ са високим кардиоваскуларним ризиком [55], а резултати су објављени 2019. године. Ова студија је регрутовала 3,183 учесника. праћени су у просеку од 15,9 месеци, што је најкраће трајање испитивања наведених у табели 2. Међутим, ниједна бубрежна крајња тачка није унапред дефинисана за процену у овом испитивању.
Најновије ЦВОТ за ГЛП-1 агонисте било је испитивање АМПЛИТУДЕ-О (Ефекат ефпегленатида на кардиоваскуларне исходе) код пацијената са Т2ДМ и историјом КВБ или ХББ [56]; резултати су објављени 2021. Ефпегленатид који се даје једном недељно је нови агонист ГЛП-1 рецептора заснован на ексендину. Укупно 4.076 учесника је уписано и праћено у просеку од 1,81 годину. У поређењу са плацебом, ефпегленатид је довео до 32 процента нижег ризика од композитног бубрежног исхода (инцидентна макроалбуминурија, повећање УАЦР од 30 процената или више од почетне вредности, трајно смањење еГФР већег или једнаког 40 процената, почетак РРТ, или трајни еГФР од<15 mL/min/1.73 m2 ), independently of baseline use of SGLT2 inhibitors or metformin and baseline eGFR (HR, 0.68; 95% CI, 0.57–0.79; p < 0.001). However, a kidney function outcome event, defined as a composite of a decrease in eGFR of at least 40% for ≥30 days, ESRD, or death from any cause, did not differ between the efpeglenatide group and the placebo group (HR, 0.77; 95% CI, 0.57–1.02; p = 0.07).
Цистанцхе додатак
Предложени нефропротективни механизми агониста рецептора пептида 1 сличног глукагону
1 Индиректни ефекти побољшањем конвенционалних фактора ризика за дијабетесно обољење бубрега
Хипергликемија игра кључну улогу у патогенези ДКД [57,58], а агонисти ГЛП-1 рецептора имају снажне ефекте на снижавање глукозе [59–62]. Болест бубрега: побољшање глобалних исхода (КДИГО) 2020. Смернице клиничке праксе препоручују агонисте ГЛП{7}} рецептора као одличну опцију за пацијенте са ДКД који нису постигли свој гликемијски циљ или као алтернативу за пацијенте који не могу да толеришу метформин или СГЛТ2 инхибитор [63]. Иако су такође наглашени механизми независни од глукозе, сматра се да антихипергликемијски ефекти агониста ГЛП-1 рецептора доприносе њиховим нефропротективним ефектима код пацијената са ДКД. Штавише, агонисти ГЛП-1 рецептора индукују смањење телесне тежине, крвног притиска и дислипидемију, што такође може да допринесе њиховим антиалбуминурским ефектима [64,65].
У испитивању ЛЕАДЕР [44], група која је примала лираглутид показала је смањење ХбА1ц од 0,4 процента у поређењу са групом која је примала плацебо. Губитак тежине је био 2,3 кг већи, а систолни крвни притисак је био 1,2 ммХг нижи у групи која је примала лираглутид него у групи која је примала плацебо. У испитивању РЕВИНД [54], учесници у групи са 1.5-мг дулаглутида једном недељно имали су 0,61 процената нижи ХбА1ц, 1,46 кг нижу телесну тежину и 1,7 ммХг нижи систолни крвни притисак него учесници у плацебо групи. У СУСТАИН-6 испитивању [46], средњи ниво ХбА1ц је био 10 процентни поен нижи, средња телесна тежина је смањена за 4,3 кг више, а средњи систолни крвни притисак био је нижи за 2,6 ммХг у групи која је примала 1.0 мг семаглутида једном недељно него у групи која је примала плацебо. У испитивању ПИОНЕЕР 5 [55], орални семаглутид једном дневно (14 мг) био је бољи од плацеба у смањењу ХбА1ц и телесне тежине код пацијената са Т2ДМ. Међутим, статистичка корекција за пробни ниво ХбА1ц, промену крвног притиска и смањење телесне тежине није значајно променила уочено смањење албуминурије изазвано агонистима ГЛП-1 рецептора у неколико ЦВОТ [66], што сугерише да заштитни ефекти на бубреге агониста ГЛП-1 рецептора нису у потпуности последица побољшања фактора ризика.
Поред деловања на телесну тежину, крвни притисак и глукозу, ГЛП-1 такође регулише метаболизам липида. Дислипидемија је снажан фактор ризика и за ЦКД и за ДКД. Експерименталне студије су пружиле податке који подржавају идеју да абнормалности липида доприносе иницијацији и прогресији гломеруларне болести [67]. Систематски преглед и мета-анализа 35 студија су показали да су агонисти ГЛП-1 рецептора повезани са смањењем укупног и нивоа холестерола и триглицерида липопротеина ниске густине [68]. ГЛП-1 инхибира лучење желудачне липазе [69] и производњу цревних липопротеина и хиломикрона код људи [70]. Сигнализација ГЛП-1 рецептора смањује садржај триглицерида у јетри и нарушава липогенезу у јетри стимулишући пут протеин киназе активиран АМП [71,72]. Такође повећава периферну употребу липопротеина богатих триглицеридима кроз повећано сагоревање масти и активацију функције смеђег масног ткива [73,74]. Међутим, није извесно да ли те акције директно доприносе нефропротективним ефектима агониста ГЛП{17}} рецептора.
2 Потенцијални директни механизми који објашњавају заштитне ефекте на бубреге агониста рецептора пептида 1 сличног глукагону
ГЛП-1 рецептор је експримиран у бубрежном кортексу и васкулатури, као иу проксималним тубуларним ћелијама [75,76], иако остају несигурности у вези са локализацијом рецептора у бубрезима због недостатка антитела високе осетљивости и специфичности. Инхибиција оксидативног стреса и инфламације, индукција натриурезе и смањење интрагломеруларног притиска су потенцијални директни механизми који леже у основи заштитних ефеката ГЛП-1 аналога на бубреге (слика 1). Системски оксидативни стрес повећава стадијум почетне ДКД [77]. Студија на дијабетичким пацовима је открила да рекомбинантни хумани ГЛП-1 ослаби оксидативни стрес у гломерулима и микроваскуларним ендотелним ћелијама гломерула инхибицијом протеин киназе Ц и активирањем протеин киназе А (ПКА) [78]. Лираглутид је такође смањио оксидативни стрес и албуминурију код пацова ДМ типа 1 изазваних стрептозотоцином преко ПКА посредоване инхибиције бубрежних никотинамид аденин динуклеотид фосфат оксидаза [79]. Показало се да ексендин-4 активира сигнални пут Нрф2, који игра кључну улогу у превенцији оксидативног стреса и одржавању редокс хомеостазе, у ћелијама глатких мишића крвних судова [80,81].
Упала игра централну улогу у развоју ДКД. Акумулирани експериментални подаци сугеришу да је антиинфламаторна активност у основи нефропротективних ефеката ГЛП-1. Агонисти ГЛП-1 рецептора смањују производњу проинфламаторних цитокина, молекула адхезије и профибротске сигнализације [82–84]. Лираглутид је инхибирао активацију нуклеарног фактора капа Б (НФ-κБ) посредоване фактором некрозе тумора бубрега (ТНФ)- - и активацију пута протеин киназе активиране митогеном у гломеруларним подоцитима мишјег модела гломерулопатије повезане са гојазношћу [82]. Екендин-4 је ослабио албуминурију, гломеруларну хиперфилтрацију, гломеруларну хипертрофију и експанзију мезангијалног матрикса без снижавања нивоа глукозе у крви код дијабетичких пацова инхибирањем оксидативног стреса и активације НФ-κБ [83]. Код људи, ексенатид је смањио стварање реактивних врста кисеоника и експресију НФ-κБ, ТНФ-, интерлеукина-1, ц-Јун Н-терминалне киназе-1, рецептора сличног путањи-4 и супресор цитокинске сигнализације 3 код гојазних пацијената са Т2ДМ, независно од губитка тежине [84]. Ексенатид је такође смањио Ц-реактивни протеин високе осетљивости за 61 проценат [85] и смањио фактор раста који трансформише у урину- 1 и излучивање колагена типа ИВ код пацијената са Т2ДМ [86]. Лечење лираглутидом је било повезано са смањеним нивоима инфламаторних цитокина и повећањем нивоа адипонектина у серуму код гојазних пацијената са Т2ДМ [87]. Лираглутид је такође побољшао оксидативни стрес повећањем концентрације глутатиона и смањењем нивоа серумских липидних хидропероксида и хем оксигеназе-1 код субјеката са Т2ДМ, независно од његових ефеката на снижавање глукозе [88].
Предложено је да натриуретски ефекат агониста ГЛП-1 рецептора лежи у основи смањења крвног притиска изазваног ГЛП-1 код великих ЦВОТ. Чини се да ГЛП-1–посредована натриуреза и диуреза укључују редистрибуцију и смањење активности На плус/Х плус измењивача 3 (НХЕ3), који се налази на ивици бубрежних проксималних тубула [89]. Агонисти ГЛП-1 рецептора су фосфорилисали НХЕ3 на консензусним местима ПКА Сер552 и Сер605, смањујући његову активност [36]. Агонисти ГЛП-1 рецептора су такође повећали натриурезу и диурезу повећањем бубрежног крвотока код пацова [90]. Студије на људима су показале да ГЛП-1 инфузија смањује реапсорпцију натријума у проксималним тубулама и смањује концентрацију ангиотензина ИИ у плазми [91]. Поред тога, једна поткожна ињекција лираглутида повећала је излучивање натријума код особа са Т2ДМ [92]. Инхибиција НХЕ3 од стране ГЛП-1 такође може да утиче на гломеруларну хемодинамику активирањем тубулогломеруларне повратне информације. Повећање испоруке натријума у мацула денса због ниске активности НХЕ3 доводи до вазоконстрикције аферентне артериоле и ниже гломеруларне хиперфилтрације и притиска. Лираглутид је повезан са акутним смањењем еГФР и каснијом стабилизацијом током времена, што сугерише да ГЛП-1 има хемодинамске ефекте на бубреге [93].
Херба Цистанцхе
Текуће студије и лекови кандидати у развоју
Тренутно је у току испитивање ФЛОВ (НЦТ03819153) за процену ефекта семаглутида једном недељно на прогресију оштећења бубрега. Примарни бубрежни исход обухвата упорно смањење еГФР већег или једнаког од 50 процената или упорни еГФР од<15 mL/min/1.73 m2, initiation of RRT, or death from kidney disease or CVD. This study recently began recruiting more than 3,000 T2DM patients with moderate/advanced CKD and albuminuria, and its estimated completion date is 2024. This trial will be the first to investigate the effects of a GLP-1 receptor agonist on primary kidney outcomes.
Поред тога, испитивање СОУЛ (НЦТ03914326) је тренутно у току ЦВОТ за процену хипотезе да орални семаглутид смањује ризик од кардиоваскуларних догађаја код пацијената са Т2ДМ са високим ризиком од КВБ. У овом испитивању, композитна бубрежна крајња тачка је секундарни исход који се састоји од трајног смањења еГФР већег или једнаког од 50 процената или перзистентног еГФР од<15 mL/min/1.73 m2, initiation of RRT, and renal death. Oral semaglutide received the approval of the U.S. Food and Drug Administration in September 2019.
Полифармакологија се односи на комбинацију неколико структурно повезаних хормона у један ентитет. Третман двоструким агонистима ГЛП-1/глукагона довео је до губитка тежине и антихипергликемијске ефикасности која је супериорнија од оне ГЛП-1 самих селективних агониста код мишева са гојазношћу изазваном исхраном [94]. ГЛП-1 и глукагон су структурно слични, а глукагон такође делује на ГЛП-1 рецептор [95], што повећава очекивања да би комбинација ова два лека могла бити ефикаснија од употребе било ког лека на његовом сопствени. Тренутно је у току неколико клиничких испитивања фазе 2 двоструких агониста ГЛП-1/глукагона. Поред тога, двоструки ГЛП-1/ГИП агонисти имају продужени полуживот због ацилације масти или ПЕГилације. ГЛП-1/ГИП коагонист који се даје једном недељно, назван трипептид (ЛИ3298176), био је супериорнији од дулаглутида у смислу губитка тежине и побољшања нивоа ХбА1ц у фази 2 студије пацијената са Т2ДМ [96]. Клиничка испитивања фазе 1 за ГЛП-1/глукагон/ГИП троструке комбиноване агенсе извели су Ханми Пхармацеутицалс (ХМ15211) и Ново Нордиск (ННЦ9204-1706).
Утврђено је да комбиноване терапије засноване на ГЛП{0}}имају више метаболичке користи од оних које се постижу третманом са било којим од ових једињења сам. На основу побољшане ефикасности ГЛП-1/глукагона и ГЛП-1/ГИП коагониста, разумно је утврдити да ли двоструки или троструки агонисти могу да обезбеде већу ефикасност од одговарајућих моноагониста. Различите могуће комбинације су ГЛП-1 са ГЛП-2 [97], лептин [98], гастрин [99], амилин [100], пептид ИИ [101], холецистокинин [102], инсулин [103 ], адреномедулин [104], фактор раста фибробласта 21 [105], естроген [106], дексаметазон [107], антитело пропротеин конвертазе субтилизин/кексин тип 9 [108], агонист меланокортина{21} [109], фарнес -к [110], или инхибитор СГЛТ2 [111]. Потребне су будуће студије да би се проценило да ли било која од ових комбинација агенаса има нефропротективне ефекте боље од оних ГЛП{27}} моноагониста код пацијената са ДКД.
Стандардизед Цистанцхе
Закључци и будуће перспективе
Агонисти ГЛП-1 рецептора су обећавајуће терапијске опције за пацијенте са ДКД, са предностима које превазилазе њихову активност снижавања глукозе у крви. Чини се да ови агенси претежно утичу на макроалбуминурију, док су њихови ефекти на крајње тачке тврдог бубрега мање јасни. Иако се ови агенси могу користити код пацијената са ЦКД са еГФР до 15 мЛ/мин/1,73 м2, безбедност агониста ГЛП-1 рецептора код пацијената са ДКД са стадијумом 5 ЦКД треба да се испита. У погледу будућег истраживачког правца, требало би спровести више студија сличних тренутном испитивању ФЛОВ да би се проценили примарни исходи лечења бубрега ГЛП-1 агонистима рецептора. Поред тога, неопходно је истражити да ли ће комбиновано лечење агонистима ГЛП-1 рецептора и другим класама агенаса са корисним дејством на бубреге имати синергистичке ренопротективне ефекте код пацијената са ДКД.
Референце
1. Алициа РЗ, Роонеи МТ, Туттле КР. Дијабетичка болест бубрега: изазови, напредак и могућности. Цлин Ј Ам Соц Непхрол 2017; 12: 2032–2045.
2. Јунг ЦХ, Сон ЈВ, Канг С, ет ал. Подаци о дијабетесу у Кореји, 2020: процена тренутног статуса. Диабетес Метаб Ј 2021;45:1–10.
3. Баик И. Пројекција преваленције дијабетеса код одраслих Корејаца за 2030. годину користећи факторе ризика идентификоване из националних података. Диабетес Метаб Ј 2019; 43:90–96.
4. Хонг ИА, Бан ТХ, Канг ЦИ, ет ал. Трендови у епидемиолошким карактеристикама завршног стадијума бубрежне болести из Корејског система података о бубрезима (КОРДС) 2019. Киднеи Рес Цлин Працт 2021; 40:52–61.
5. Јин ДЦ, Хан ЈС. Бубрежна супституциона терапија у Кореји, 2012. Киднеи Рес Цлин Працт 2014;33:9–18.
6. Лиианаге Т, Ниномииа Т, Јха В, ет ал. Приступ лечењу завршног стадијума болести бубрега широм света: систематски преглед. Ланцет 2015;385:1975–1982.
7. Ли С, Ванг Ј, Зханг Б, Ли Кс, Лиу И. Диабетес меллитус и морталитет од специфичних узрока: студија заснована на популацији. Диабетес Метаб Ј 2019;43:319–341.
8. Афкариан М, Сацхс МЦ, Кестенбаум Б, ет ал. Болест бубрега и повећан ризик од смртности код дијабетеса типа 2. Ј Ам Соц Непхрол 2013; 24: 302–308.
9. Иамазаки Т, Мимура И, Танака Т, Нангаку М. Лечење дијабетесне болести бубрега: садашњост и будућност. Диабетес Метаб Ј 2021; 45:11–26.
10. Кристенсен СЛ, Рøртх Р, Јхунд ПС, ет ал. Кардиоваскуларни, морталитет и исходи бубрега са агонистима ГЛП-1 рецептора код пацијената са дијабетесом типа 2: систематски преглед и мета-анализа испитивања кардиоваскуларних исхода. Ланцет Диабетес Ендоцринол 2019; 7:776–785.
11. Неуен БЛ, Иоунг Т, Хеерспинк ХЈ, ет ал. СГЛТ2 инхибитори за превенцију затајења бубрега код пацијената са дијабетесом типа 2: систематски преглед и мета-анализа. Ланцет Диабетес Ендоцринол 2019; 7: 845–854.
12. Ох ТЈ, Моон ЈИ, Хур КИ, ет ал. Инхибитор котранспортера натријум-глукозе-2 за очување бубрежне функције код пацијената са дијабетесом меллитусом типа 2: Консензус Корејске асоцијације за дијабетес и Корејског нефролошког друштва. Киднеи Рес Цлин Працт 2020; 39: 269–283.
13. Хур КИ, Моон МК, Парк ЈС, ет ал. 2021 Смернице клиничке праксе за дијабетес мелитус Корејског удружења за дијабетес. Диабетес Метаб Ј 2021;45:461–481.
14. Америчко удружење за дијабетес. 9. Фармаколошки приступи гликемијском лечењу: стандарди медицинске неге код дијабетеса-2021. Диабетес Царе 2021; 44 (Суппл 1): С111–С124.
15. Елрицк Х, Стиммлер Л, Хлад ЦЈ Јр, Араи И. Одговор инсулина плазме на оралну и интравенску примену глукозе. Ј Цлин Ендоцринол Метаб 1964; 24: 1076–1082.
16. Еисселе Р, Гоке Р, Виллемер С, ет ал. Пептидне ћелије сличне глукагону-1 у гастроинтестиналном тракту и панкреасу пацова, свиња и мушкараца. Еур Ј Цлин Инвест 1992;22:283–291.
17. Орсков Ц, Веттергрен А, Холст ЈЈ. Секреција инкретинских хормона пептида сличног глукагону-1 и гастричног инхибиторног полипептида корелира са лучењем инсулина код нормалних мушкараца током дана. Сцанд Ј Гастроентерол 1996; 31: 665–670.
18. Кухре РЕ, Вевер Албрецхтсен Њ, Хартманн Б, Деацон ЦФ, Холст ЈЈ. Мерење инкретинских хормона: глукагону сличан пептид-1 и инсулинотропни пептид зависан од глукозе. Ј Диабетес Цомплицатионс 2015; 29:445–450.
19. Раск Е, Олссон Т, Содерберг С, ет ал. Поремећај инкретинског одговора након мешаног оброка повезан је са инсулинском резистенцијом код мушкараца без дијабетеса. Диабетес Царе 2001;24:1640–1645.
20. Еллиотт РМ, Морган ЛМ, Тредгер ЈА, Деацон С, Вригхт Ј, Маркс В. Глукагону сличан пептид-1 (7-36)амид и лучење инсулинотропног полипептида зависно од глукозе као одговор на ингестију хранљивих материја у мушкарац: акутни пост-прандијални и 24- обрасци секреције. Ј Ендоцринол 1993; 138:159–166.
21.Роберге ЈН, Брубакер ПЛ. Регулација интестиналног проглукагона добијеног пептида инсулинотропним пептидом зависним од глукозе у новој ентероендокриној петљи. Ендокринологија 1993;133:233–240.
22. Лим ГЕ, Брубакер ПЛ. Секреција пептида сличног глукагону 1 од стране Л-ћелије: поглед изнутра. Диабетес 2006;55(Суппл_2):С70– С77.
23. Плаисанцие П, Бернард Ц, Цхаивиалле ЈА, Цубер ЈЦ. Регулација секреције пептида сличног глукагону-1-(7-36) амида цревним неуротрансмитерима и хормонима у изолованом васкуларно перфузираном дебелом цреву пацова. Ендокринологија 1994;135:2398–2403.
24. Меиер ЈЈ, Науцк МА, Кранз Д, ет ал. Секреција, деградација и елиминација глукагону сличног пептида 1 и гастричног инхибиторног полипептида код пацијената са хроничном бубрежном инсуфицијенцијом и здравих контролних субјеката. Диабетес 2004; 53:654–662.
25. Деацон ЦФ, Јохнсен АХ, Холст ЈЈ. Разградња пептида сличног глукагону-1 у људској плазми ин витро даје Н-терминално скраћени пептид који је главни ендогени метаболит ин виво. Ј Цлин Ендоцринол Метаб 1995;80:952–957.
26. Киеффер ТЈ, МцИнтосх ЦХ, Педерсон РА. Деградација инсулинотропног полипептида зависног од глукозе и скраћеног пептида сличног глукагону 1 ин витро и ин виво дипептидил пептидазом ИВ. Ендокринологија 1995;136:3585–3596.
27. Веи И, Мојсов С. Ткивно-специфична експресија људског рецептора за пептид-И сличан глукагону: облици мозга, срца и панкреаса имају исте изведене секвенце аминокиселина. ФЕБС Летт 1995;358:219–224.
28. Доиле МЕ, Еган ЈМ. Механизми деловања глукагону сличног пептида 1 у панкреасу. Пхармацол Тхер 2007; 113:546–593.
29. Ванг И, Еган ЈМ, Раигада М, Надив О, Ротх Ј, Монтросе-Рафизадех Ц. Пептид сличан глукагону-1 утиче на транскрипцију гена и стабилност рибонуклеинске киселине компоненти секреторног система инсулина у РИН-у {{ 4}} ћелије. Ендоцринологи 1995;136:4910–4917.
30. Бутеау Ј. ГЛП{1}} сигнализација рецептора: ефекти на пролиферацију и преживљавање бета ћелија панкреаса. Диабетес Метаб 2008;34 Суппл 2:С73–С77.
31. Ли И, Хансотиа Т, Иуста Б, Рис Ф, Халбан ПА, Друцкер ДЈ. Сигнализација рецептора пептида сличног глукагону-1 модулира апоптозу бета ћелија. Ј Биол Цхем 2003;278:471–478.
32. Харе КЈ, Кноп ФК, Асмар М, ет ал. Очувана инхибиторна моћ ГЛП-1 на секрецију глукагона код дијабетес мелитуса типа 2. Ј Цлин Ендоцринол Метаб 2009;94:4679–4687.
33. Литтле ТЈ, Пилицхиевицз АН, Руссо А, ет ал. Ефекти интравенозног пептида сличног глукагону-1 на пражњење желуца и интрагастричну дистрибуцију код здравих субјеката: односи са постпрандијалним гликемијским и инсулинемијским одговорима. Ј Цлин Ендоцринол Метаб 2006;91:1916–1923.
34. Тофт-Ниелсен МБ, Мадсбад С, Холст ЈЈ. Континуирана поткожна инфузија пептида 1 сличног глукагону снижава ниво глукозе у плазми и смањује апетит код пацијената са дијабетесом типа 2. Диабетес Царе 1999; 22: 1137–1143.
35. Асмар А, Црамон ПК, Симонсен Л, ет ал. Експанзија запремине ванћелијске течности открива натриуретичко дејство ГЛП-1: функционалну ГЛП-1-бубрежну осовину код човека. Ј Цлин Ендоцринол Метаб 2019;104:2509–2519.
36. Црајоинас РО, Ориццхио ФТ, Пессоа ТД, ет ал. Механизми који посредују у диуретичком и натриуретском деловању инкретинског хормона глукагону сличног пептида-1. Ам Ј Пхисиол Ренал Пхисиол 2011;301:Ф355–Ф363.
37. Трујилло ЈМ, Нуффер В. ГЛП-1 агонисти рецептора за дијабетес мелитус типа 2: недавни развој и агенси у настајању. Фармакотерапија 2014;34:1174–1186.
38. Друцкер ДЈ, Науцк МА. Инкретински систем: агонисти рецептора пептида сличних глукагону-1 и инхибитори дипептидил пептидазе-4 код дијабетеса типа 2. Ланцет 2006;368:1696–1705.
39. Меиер ЈЈ. Агонисти ГЛП-1 рецептора за индивидуализовани третман дијабетес мелитуса типа 2. Нат Рев Ендоцринол 2012;8:728–742.
40. Неумиллер ЈЈ. Фармакологија инкретина: преглед ефекта инкретина и тренутне терапије засноване на инкретину. Цардиовасц Хематол Агентс Мед Цхем 2012;10:276–288.
41. Јесперсен МЈ, Кноп ФК, Цхристенсен М. ГЛП-1 агонисти за дијабетес типа 2: фармакокинетичка и токсиколошка разматрања. Екперт Опин Друг Метаб Токицол 2013;9:17–29.
42. Пфеффер МА, Цлаггетт Б, Диаз Р, ет ал. Ликсисенатид код пацијената са дијабетесом типа 2 и акутним коронарним синдромом. Н Енгл Ј Мед 2015;373:2247–2257.
43. Мускиет МХ, Тоннеијцк Л, Хуанг И, ет ал. Ликсисенатид и ренални исходи код пацијената са дијабетесом типа 2 и акутним коронарним синдромом: експлоративна анализа ЕЛИКСА рандомизованог, плацебом контролисаног испитивања. Ланцет Диабетес Ендоцринол 2018; 6:859– 869.
44. Марсо СП, Даниелс ГХ, Бровн-Франдсен К, ет ал. Лираглутид и кардиоваскуларни исходи код дијабетеса типа 2. Н Енгл Ј Мед 2016;375:311–322.
45. Манн ЈФ, Øрстед ДД, Бровн-Франдсен К, ет ал. Лираглутид и бубрежни исходи код дијабетеса типа 2. Н Енгл Ј Мед 2017;377:839– 848.
46. Марсо СП, Баин СЦ, Цонсоли А, ет ал. Семаглутид и кардиоваскуларни исходи код пацијената са дијабетесом типа 2. Н Енгл Ј Мед 2016;375:1834–1844.
47. Манн ЈФ, Хансен Т, Идорн Т, ет ал. Ефекти супкутаног семаглутида једном недељно на функцију бубрега и безбедност код пацијената са дијабетесом типа 2: постхоц анализа СУСТАИН 1-7 рандомизованих контролисаних студија. Ланцет Диабетес Ендоцринол 2020;8:880–893.
48. Холман РР, Бетхел МА, Ментз РЈ, ет ал. Ефекти ексенатида једном недељно на кардиоваскуларне исходе код дијабетеса типа 2. Н Енгл Ј Мед 2017;377:1228–1239.
49. Бетхел МА, Ментз РЈ, Меррилл П, ет ал. Микроваскуларни и кардиоваскуларни исходи према бубрежној функцији код пацијената који се лече једном недељно ексенатидом: увиди из испитивања ЕКССЦЕЛ. Диабетес Царе 2020;43:446–452.
50. Мускиет МХ, Бунцк МЦ, Хеине РЈ, ет ал. Ексенатид два пута дневно не утиче на функцију бубрега или албуминурију у поређењу са титрираним инсулином гларгин код пацијената са дијабетес мелитусом типа 2: постхоц анализа 52-недељне рандомизоване студије. Диабетес Рес Цлин Працт 2019; 153:14–22.
51. Хернандез АФ, Греен ЈБ, Јанмохамед С, ет ал. Албиглутид и кардиоваскуларни исходи код пацијената са дијабетесом типа 2 и кардиоваскуларним обољењима (Хармони Оутцомес): двоструко слепо, рандомизовано, плацебо контролисано испитивање. Ланцет 2018;392:1519–1529.
52. Туттле КР, Лаксхманан МЦ, Раинер Б, ет ал. Дулаглутид у односу на инсулин гларгин код пацијената са дијабетесом типа 2 и умереном до тешком хроничном болешћу бубрега (АВАРД-7): мултицентрично, отворено, рандомизовано испитивање. Ланцет Диабетес Ендоцринол 2018; 6: 605–617.
53. Герстеин ХЦ, Цолхоун ХМ, Дагенаис ГР, ет ал. Дулаглутид и ренални исходи код дијабетеса типа 2: експлоративна анализа РЕВИНД рандомизованог, плацебом контролисаног испитивања. Ланцет 2019;394:131–138.
54. Герстеин ХЦ, Цолхоун ХМ, Дагенаис ГР, ет ал. Дулаглутид и кардиоваскуларни исходи код дијабетеса типа 2 (РЕВИНД): двоструко слепо, рандомизовано плацебо контролисано испитивање. Ланцет 2019;394:121–130.
55. Хусаин М, Биркенфелд АЛ, Донсмарк М, ет ал. Орални семаглутид и кардиоваскуларни исходи код пацијената са дијабетесом типа 2. Н Енгл Ј Мед 2019;381:841–851.
56. Герстеин ХЦ, Саттар Н, Росенстоцк Ј, ет ал. Кардиоваскуларни и ренални исходи са ефпегленатидом код дијабетеса типа 2. Н Енгл Ј Мед 2021;385:896–907.
57. Цоца СГ, Исмаил-Беиги Ф, Хак Н, Крумхолз ХМ, Парикх ЦР. Улога интензивне контроле глукозе у развоју бубрежних крајњих тачака код дијабетес мелитуса типа 2: систематски преглед и мета-анализа интензивне контроле глукозе код дијабетеса типа 2. Арцх Интерн Мед 2012;172:761–769.
58. Туттле КР, Брутон ЈЛ, Перусек МЦ, Ланцастер ЈЛ, Копп ДТ, ДеФронзо РА. Ефекат строге контроле гликемије на хемодинамски одговор бубрега на аминокиселине и повећање бубрега код инсулин-зависног дијабетес мелитуса. Н Енгл Ј Мед 1991;324:1626–1632.
59. Блонде Л, Јендле Ј, Гросс Ј, ет ал. Дулаглутид једном недељно у односу на инсулин гларгин пре спавања, оба у комбинацији са прандијалним инсулином лиспро, код пацијената са дијабетесом типа 2 (АВАРД-4): рандомизована, отворена, фаза 3, студија неинфериорности. Ланцет 2015;385:2057–2066.
60. Мосензон О, Блицхер ТМ, Росенлунд С, ет ал. Ефикасност и безбедност оралног семаглутида код пацијената са дијабетесом типа 2 и умереним оштећењем бубрега (ПИОНЕЕР 5): плацебо контролисано, рандомизовано испитивање фазе 3а. Ланцет Диабетес Ендоцринол 2019; 7:515–527.
61. Лингваи И, Цатариг АМ, Фриас ЈП, ет ал. Ефикасност и безбедност семаглутида једном недељно у односу на канаглифлозин дневно као додатак метформину код пацијената са дијабетесом типа 2 (СУСТАИН 8): двоструко слепо, фаза 3б, рандомизовано контролисано испитивање. Ланцет Диабетес Ендоцринол 2019; 7: 834–844.
62. Науцк М, Риззо М, Јохнсон А, Босцх-Траберг Х, Мадсен Ј, Цариоу Б. Лираглутид једном дневно у односу на ликсисенатид као додатак метформину код дијабетеса типа 2: 26-седмица рандомизиране контролисане клиничке терапије суђење. Диабетес Царе 2016; 39: 1501–1509.
63. Болест бубрега: побољшање глобалних исхода (КДИГО) Радна група за дијабетес. Смернице за клиничку праксу КДИГО 2020 за управљање дијабетесом код хроничне болести бубрега. Киднеи Инт 2020;98(4С): С1–С115.
64. Витале М, Хакхи Ј, Циррито Т, Пуглиесе Г. Заштита бубрега са агонистима рецептора пептида сличних глукагону-1. Цурр Опин Пхармацол 2020; 54:91–101.
65. Далсгаард НБ, Вилсбøлл Т, Кноп ФК. Ефекти агониста рецептора пептида сличних глукагону-1 на кардиоваскуларне факторе ризика: наративни преглед директних поређења. Диабетес Обес Метаб 2018; 20:508–519.
66. Мостерд ЦМ, Бјорнстад П, ван Раалте ДХ. Нефропротективни ефекти агониста ГЛП{1}} рецептора: где смо? Ј Непхрол 2020;33:965–975.
67. Каманна ВС, Рох ДД, Кирсцхенбаум МА. Хиперлипидемија и болест бубрега: концепти изведени из хистопатологије и ћелијске биологије гломерула. Хистол Хистопатхол 1998; 13:169–179.
68. Сун Ф, Ву С, Ванг Ј, ет ал. Ефекат агониста рецептора пептида сличних глукагону-1 на профиле липида код дијабетеса типа 2: систематски преглед и мрежна мета-анализа. Цлин Тхер 2015; 37: 225–241.
69. Вøјдеманн М, Веттергрен А, Стернби Б, ет ал. Инхибиција секреције хумане гастричне липазе пептидом сличним глукагону-1. Диг Дис Сци 1998;43:799–805.
70. Ксиао Ц, Бандсма РХ, Дасх С, Сзето Л, Левис ГФ. Ексенатид, агонист пептидног-1 рецептора сличан глукагону, акутно инхибира производњу липопротеина у цревима код здравих људи. Артериосцлер Тхромб Васц Биол 2012;32:1513–1519.
71. Бен-Схломо С, Звибел И, Сцхнелл М, ет ал. Пептид сличан глукагону-1 смањује липогенезу јетре путем активације протеин киназе активиране АМП. Ј Хепатол 2011; 54: 1214–1223.
72. Динг Кс, Сакена НК, Лин С, Гупта НА, Ананиа ФА. Ексендин-4, агонист рецептора протеина сличан глукагону-1 (ГЛП-1), поништава стеатозу јетре код об/об мишева. Хепатологија 2006;43:173–181.
73. Кооијман С, Ванг И, Парлевлиет ЕТ, ет ал. Сигнализација централног ГЛП-1 рецептора убрзава клиренс триацилглицерола и глукозе из плазме активирањем смеђег масног ткива код мишева. Диабетологиа 2015; 58: 2637–2646.
74. Беироа Д, Имбернон М, Галлего Р, ет ал. ГЛП-1 агонизам стимулише термогенезу смеђег масног ткива и тамњење преко АМПК хипоталамуса. Диабетес 2014; 63:3346–3358.
75. Пике Ц, Хеллер РС, Кирк РК, ет ал. Локализација ГЛП-1 рецептора у ткиву мајмуна и човека: нова дистрибуција откривена са опсежно потврђеним моноклонским антителом. Ендокринологија 2014;155:1280–1290.
76. Сцхлаттер П, Беглингер Ц, Древе Ј, Гутманн Х. Експресија рецептора пептида 1 сличног глукагону у примарним проксималним тубуларним ћелијама свиња. Регул Пепт 2007;141:120–128.
77. Фујита Х, Сакамото Т, Коматсу К, ет ал. Смањење активности циркулишуће супероксид дисмутазе код пацијената са дијабетесом типа 2 са микроалбуминуријом и њена модулација терапијом телмисартаном. Хипертенс Рес 2011;34:1302–1308.
78. Иин В, Јианг И, Ксу С, ет ал. Протеин киназа Ц и протеин киназа А укључене су у заштиту рекомбинантног хуманог пептида сличног глукагону-1 на гломерулима и тубулима код дијабетичких пацова. Ј Диабетес Инвестиг 2019; 10:613–625.
79. Хендарто Х, Иногуцхи Т, Маеда И, ет ал. ГЛП-1 аналогни лираглутид штити од оксидативног стреса и албуминурије код дијабетичких пацова изазваних стрептозотоцином путем инхибиције реналних НАД(П)Х оксидаза посредоване протеин киназом А. Метаболисм 2012;61:1422–1434.
80. Ванг Ц, Ли Ц, Пенг Х, ет ал. Активација Нрф2-АРЕ пута ублажава повреде изазване хипергликемијом у подоцитима миша. Целл Пхисиол Биоцхем 2014;34:891–902.
81. Зхоу Т, Зханг М, Зхао Л, Ли А, Кин Кс. Активација Нрф2 доприноси заштитном ефекту Екендин-4 против старења васкуларних глатких мишићних ћелија изазваног ангиотензином ИИ. Ам Ј Пхисиол Целл Пхисиол 2016;311:Ц572–Ц582.
82. Ие И, Зхонг Кс, Ли Н, Пан Т. Заштитни ефекти лираглутида на гломеруларне подоците код гојазних мишева инхибицијом НФ-κБ и МАПК пута посредованог фактором инфламације ТНФ- -. Обес Рес Цлин Працт 2019; 13:385–390.
83. Кодера Р, Схиката К, Катаока ХУ, ет ал. Агонист рецептора пептида сличан глукагону-1 ублажава оштећење бубрега својим антиинфламаторним дејством без снижавања нивоа глукозе у крви код пацова са дијабетесом типа 1. Диабетологиа 2011;54:965–978.
84. Цхаудхури А, Гханим Х, Вора М, ет ал. Ексенатид има снажан антиинфламаторни ефекат. Ј Цлин Ендоцринол Метаб 2012; 97:198–207.
85. Бунцк МЦ, Диамант М, Елиассон Б, ет ал. Ексенатид утиче на циркулишуће биомаркере кардиоваскуларног ризика независно од промена у саставу тела. Диабетес Царе 2010;33:1734–1737.
86. Зханг Х, Зханг Кс, Ху Ц, Лу В. Ексенатид смањује фактор раста који трансформише у урину- 1 и излучивање колагена типа ИВ код пацијената са дијабетесом типа 2 и микроалбуминуријом. Киднеи Блоод Пресс Рес 2012;35:483–488.
87. Хоган АЕ, Гаоатсве Г, Линцх Л, ет ал. Аналогна терапија пептидом 1 сличном глукагону директно модулира урођену упалу посредовану имунитетом код особа са дијабетес мелитусом типа 2. Диабетологиа 2014;57:781–784.
88. Рицо М, Абате Н, Цхандалиа М, ет ал. Лираглутид смањује оксидативни стрес и обнавља нивое хем оксигеназе-1 и грелина код пацијената са дијабетесом типа 2: проспективна пилот студија. Ј Цлин Ендоцринол Метаб 2015; 100:603–606.
89. Иип КП, Тсе ЦМ, МцДоноугх АА, Марсх ДЈ. Редистрибуција На плус /Х плус измењивача изоформе НХЕ3 у проксималним тубулима изазвана акутном и хроничном хипертензијом. Ам Ј Пхисиол 1998;275:Ф565–Ф575?
90. Ронн Ј, Јенсен ЕП, Вевер Албрецхтсен Њ, Холст ЈЈ, Соренсен ЦМ. Глукагону сличан пептид-1 акутно утиче на проток крви у бубрезима и брзину протока урина код спонтано хипертензивних пацова упркос значајно смањеној бубрежној експресији ГЛП-1 рецептора. Пхисиол Реп 2017;5:е13503.
91. Сков Ј, Дејгаард А, Фрøкиӕр Ј, ет ал. Пептид сличан глукагону-1 (ГЛП-1): ефекат на хемодинамику бубрега и систем ренин-ангиотензин-алдостерон код здравих мушкараца. Ј Цлин Ендоцринол Метаб 2013;98:Е664–Е671.
92. Сков Ј, Педерсен М, Холст ЈЈ, ет ал. Краткорочни ефекти лираглутида на функцију бубрега и вазоактивне хормоне код дијабетеса типа 2: рандомизовано клиничко испитивање. Диабетес Обес Метаб 2016; 18:581–589.
93. вон Сцхолтен БЈ, Хансен ТВ, Гоетзе ЈП, Перссон Ф, Росинг П. Глукагону сличан пептид 1 рецептор агонист (ГЛП-1 РА): дугорочни ефекат на функцију бубрега код пацијената са дијабетесом типа 2. Ј Диабетес Цомплицатионс 2015; 29: 670–674.
94. Поцаи А, Царрингтон ПЕ, Адамс ЈР, ет ал. Двоструки агонизам пептида сличан глукагону 1/глукагон рецептора преокреће гојазност код мишева. Диабетес 2009; 58: 2258–2266.
95. Цапоззи МЕ, Свендсен Б, Енцисцо СЕ, ет ал. Ћелијски тон је дефинисан проглукагон пептидима путем цАМП сигнализације. ЈЦИ Инсигхт 2019;4:е126742.
96. Фриас ЈП, Науцк МА, Ван Ј, ет ал. Ефикасност и безбедност ЛИ3298176, новог двоструког агониста ГИП и ГЛП-1 рецептора, код пацијената са дијабетесом типа 2: рандомизовано, плацебо контролисано и активно испитивање фазе 2 контролисано компаратором. Ланцет 2018;392:2180–2193.
97. Мадсен КБ, Асков-Хансен Ц, Наими РМ, ет ал. Акутни ефекти континуираних инфузија пептида сличног глукагону (ГЛП)-1, ГЛП-2 и комбинације (ГЛП-1 плус ГЛП-2) на цревну апсорпцију код синдрома кратког црева (СБС) пацијенти: плацебо контролисана студија. Регул Пепт 2013;184:30–39.
98. Муллер ТД, Сулливан ЛМ, Хабеггер К, ет ал. Обнављање реакције на лептин код гојазних мишева изазваних исхраном коришћењем оптимизованог аналога лептина у комбинацији са ексендином-4 или ФГФ21. Ј Пепт Сци 2012; 18:383–393.
99. Суарез-Пинзон ВЛ, Повер РФ, Иан И, Вассерфалл Ц, Аткинсон М, Рабиновитцх А. Комбинована терапија са пептидом сличним глукагону-1 и гастрином враћа нормогликемију код дијабетичких НОД мишева. Диабетес 2008; 57: 3281–3288.
100. Треваскис ЈЛ, Мацк ЦМ, Сун Ц, ет ал. Побољшана контрола глукозе и смањена телесна тежина код глодара са двоструким механизмом деловања пептидних хибрида. ПЛоС Оне 2013;8:е78154.
101. Неари НМ, Смалл ЦЈ, Друце МР, ет ал. Пептид ИИ3-36 и пептид сличан глукагону-17-36 адитивно инхибирају унос хране. Ендокринологија 2005;146:5120–5127.
102. Гутзвиллер ЈП, Деген Л, Матзингер Д, Престин С, Беглингер Ц. Интеракција између ГЛП-1 и ЦЦК-33 у инхибицији уноса хране и апетита код мушкараца. Ам Ј Пхисиол Регул Интегр Цомп Пхисиол 2004;287:Р562–Р567.
103. Балена Р, Хенслеи ИЕ, Миллер С, Барнетт АХ. Комбинована терапија са агонистима ГЛП-1 рецептора и базалним инсулином: систематски преглед литературе. Диабетес Обес Метаб 2013; 15:485–502.
104. Бецх ЕМ, Волдум-Цлаусен К, Педерсен СЛ, ет ал. Адреномедулин и пептид сличан глукагону-1 имају адитивне ефекте на унос хране код мишева. Биомед Пхармацотхер 2019; 109:167–173.
105. Пан К, Лин С, Ли И, ет ал. Нови двоструки агонист ГЛП-1 и ФГФ21 има терапеутски потенцијал за дијабетес и неалкохолни стеатохепатитис. ЕБиоМедицине 2021;63:103202.
106. Финан Б, Ианг Б, Оттаваи Н, ет ал. Циљана испорука естрогена преокреће метаболички синдром. Нат Мед 2012;18:1847–1856.
107. Куарта Ц, Цлемменсен Ц, Зху З, ет ал. Молекуларна интеграција деловања инкретина и глукокортикоида преокреће имунометаболичку дисфункцију и гојазност. Целл Метаб 2017; 26:620–632.
108. Цходорге М, Целесте АЈ, Гримсби Ј, ет ал. Инжењеринг фузије ГЛП- 1 аналогног пептида/анти-ПЦСК9 антитела за лечење дијабетеса типа 2. Сци Реп 2018;8:17545.
109. Цлемменсен Ц, Финан Б, Фисцхер К, ет ал. Двоструки агонисти рецептора меланокортина-4 и ГЛП-1 рецептора појачавају метаболичке предности код гојазних мишева изазваних исхраном. ЕМБО Мол Мед 2015; 7:288–298.
110. Јоуихан Х, Вилл С, Гуионауд С, ет ал. Супериорно смањење стеатозе и фиброзе јетре уз истовремену примену агониста рецептора пептида сличног глукагону-1 и обетихолне киселине код мишева. Мол Метаб 2017; 6:1360–1370.
111. Фриас ЈП, Гуја Ц, Харди Е, ет ал. Ексенатид једном недељно плус дапаглифлозин једном дневно у поређењу са ексенатидом или само дапаглифлозином код пацијената са дијабетесом типа 2 који није адекватно контролисан монотерапијом метформином (ТРАЈАЊЕ-8): 28-седмица, мултицентрична, двоструко слепа, фаза 3, рандомизирана контролисано суђење. Ланцет Диабетес Ендоцринол 2016; 4: 1004–1016.
Ји Хее Иу, Со Иоунг Парк, Да Иоунг Лее, Нан Хее Ким, Ји А Сео
Одсек за ендокринологију и метаболизам, Одељење за интерну медицину, болница Ансан универзитета Кореје, Медицински факултет Универзитета Кореје, Ансан, Република Кореја
