Митохондријална дисфункција изазвана глукозом и не-глукозом код дијабетесне болести бубрега

Апстрактан:Митохондријална дисфункцијаигра важну улогу у патогенези и напредовањудијабетесна болест бубрега(ДКД). У овом прегледу ћемо разговарати о митохондријалној дисфункцији уоченој упретклинички модели ДКДкао и у клиничком ДКД са фокусом наоксидативне фосфорилације(ОКСПХОС), митохондријскиреактивне врсте кисеоника(мтРОС), биогенеза, фисија и фузија, митофагија и уринарни митохондријални биомаркери. Дискутоваће се и митохондријална дисфункција изазвана глукозом и не-глукозом. Што се тиче митохондријалне дисфункције изазване глукозом, долази до енергетског преласка са ОКСПОС на аеробну гликолизу, назван Варбургов ефекат, а резултирајући токсични интермедијери метаболизма глукозе доприносеПовреда изазвана ДКД. У погледу митохондријалне дисфункције која није индукована глукозом, размотрићемо улоге липотоксичности, хипоксије и вазоактивних путева, укључујући сигналне путеве ендотелина-1 (Едн1)/Едн1 рецептора типа А. Иако је релативни допринос сваког од ових путева ДКД-у и даље нејасан, циљ овог прегледа је да истакне сложеностмитохондријална дисфункцијау ДКД и да разговарамо о томе како би нам маркери митохондријалне дисфункције могли помоћи да се стратификујемопацијенти са ризиком од ДКД. 

Кључне речи: дијабетесна болест бубрега; митохондријална дисфункција;митохондријалне реактивне врсте кисеоника; Варбургов ефекат

КЛИКНИТЕ ОВДЕ ДА ДОБИЈЕТЕ ПРИРОДНИ ОРГАНСКИ ЕКСТРАКТ ЦИСТАНЦХЕ СА 25% ЕХИНАКОЗИДА И 9% АКТЕОЗИДА ЗА ФУНКЦИЈУ БУБРЕГА

1. Представљање

Број пацијената са дијабетес мелитусом се шири, идијабетесна болест бубрега(ДКД) је важан узрокдијабетички микроваскуларникомпликације које представљају независни фактор ризика за смртност и кардиоваскуларне догађаје [1].

Бубрег је један од енергетски најзахтевнијих органа и, после срца, има другу експресију протеина укључених у функцију митохондрија и потрошњу кисеоника [2,3]. Бубрези захтевају енергију углавном за реапсорпцију растворених материја, између осталих задатака укључујући уклањање отпада, одржавање равнотеже електролита и течности и кисело-базну хомеостазу [4]. Стварање градијента јона преко плазма мембране помоћу На+/К+ -АТПазе је од суштинског значаја за реапсорпцију раствора. Стога се претпоставља да митохондријална дисфункција игра централну улогу у патогенези и прогресији болести бубрега укључујући ДКД [5–7].

Пошто свака компонента нефрона има посебну улогу и различите енергетске потребе, узроци и фенотипови митохондријалне дисфункције могу се разликовати међу типовима ћелија у бубрегу. У овом прегледу ћемо разговарати о путевима митохондријалне дисфункције који су повезани са глукозом и који нису повезани са ДКД у смислу категорија као и узрока.

2. Митохондријална дисфункција у ДКД

Због критичне улоге митохондрија као електране ћелија, митохондријална дисфункција се традиционално односила на промену у производњи аденозин трифосфата (АТП) оксидативном фосфорилацијом (ОКСПХОС). Међутим, како се наше разумевање различитих улога митохондрија проширило, митохондријска дисфункција сада укључује сваки абнормални биолошки процес у митохондријама [7]. У овом одељку ћемо разговарати о различитим категоријама митохондријалне дисфункције које се јављају у ДКД и дискутовати о њиховој потенцијалној узрочној улози (Слика 1).

Слика 1. Митохондријална дисфункција у ДКД. Да ли је ниво митохондријске РОС повећан или смањен је контроверзно и може варирати у зависности од стадијума ДКД. ОКСПХОС, митофагија и биогенеза су генерално смањени. Повећана фисија и смањена фузија узрокују фрагментацију митохондрија. ОКСФОС: оксидативна фосфорилација, РОС: реактивне врсте кисеоника, ф: повећан.: смањен.

2.1. Митохондријална оксидативна фосфорилација (ОКСПХОС)

Као електрана ћелија, централна улога митохондрија је производња аденозин трифосфата (АТП). Метаболити из глукозе, липида и аминокиселина се транспортују у митохондријални матрикс, служећи као супстрати циклуса трикарбоксилне киселине (ИЦА) НАДХ и ФАДХ2 се стварају заједно са реакционим доводом електрона у комплексе И и Ил ланца транспорта електрона (ЕТЦ) . Како се електрони транспортују кроз, Х+ јони се пумпају у међумембрански простор. Комплекс В или АТП синтаза користи овај протонски градијент да генерише АТП (слика 2). Индекси активности и кондиције ОКСПХОС-а укључују брзину потрошње кисеоника (ОЦР), производњу АТП-а, мембрански потенцијал и процену сваког комплекса (активност, формирање). Генерално, примећено је да је ОЦР у кортексу бубрега повећан у раној ДКД, праћено смањењем како ДКД напредује, док је у гломерулима и подоцитима ОЦР смањен иу раној и у касној фази болести [5]. Иако постоји извесна неслагања између производње студија и комплексне активности, показало се да су смањене барем у касној фази ДКД (8,9). Допринос смањене активације ОКСПХОС-а на ДКД може се закључити из запажања да су неке генетске мутације у ОКСПХОС-у , као што су полиморфизми са једним нуклеотидом (СНП) у коензиму 05 (ЦО05) и цитокром оксидази (ЦОКС6А1), повезани су са ДКД код људи (101. ЦО05 кодира метилтрансферазу лоцирану у митохондријском матриксу, а ЦОКС6А1 је кодова субухрома део ЕТЦ.

Слика 2. Ланац транспорта електрона (ЕТЦ) у унутрашњој мембрани митохондрија. НАДХ и ФАДХ2 из ТЦА циклуса донирају електроне комплексима И и ИИ. Како се електрони транспортују кроз ЕТЦ, генерише се протонски градијент, који комплекс В или АТП синтаза спаја са АТП синтезом. Цурење електрона из ЕТЦ-а изазива производњу РОС. АДП, аденозин дифосфат; АТП, аденозин трифосфат; Цит Ц, комплекс цитокрома; РОС, реактивне врсте кисеоника; УК, убихинон; ТЦА циклус, циклус трикарбоксилне киселине.

2.2. Митохондријалне реактивне врсте кисеоника (мтРОС)

Од када су Бровнлее и колеге 2000. године предложили да хипергликемијом изазване митохондријалне реактивне врсте кисеоника (мтРОС) представљају обједињујући механизам дијабетичких микроваскуларних компликација, ова парадигма је преовлађујућа [11,12]. Недавно су извор РОС у ДКД и патогена улога РОС постали контроверзни [13,14]. Иако може постојати консензус да је штета изазвана РОС повећана у ДКД, постоје конфликтне студије у вези са променом производње мтРОС, што се може приписати различитим методама које се користе за откривање мтРОС-а или различитим моделима или временским тачкама ДКД. И у живим и у фиксним дб/дб мишјим бубрезима, примећен је повећан РОС митохондрија коришћењем сонде зелене флуоресцентне протеинске сонде локализоване у митохондријском матриксу на редукцију–оксидацију осетљиву на оксидацију [15]. Насупрот томе, код мишева Ц57БЛ/6Ј убризганих стрептозотоцином (СТЗ) и мишева Инс2- Акита (ДБА/Б6 Ф1 мишеви), примећено је смањење митохондријалног супероксида након системске примене дихидроетидијума (ДХЕ) у живим и фиксним бубрезима. [16]. Последња студија не искључује производњу РОС у другим ћелијским деловима, укључујући ендоплазматски ретикулум (ЕР) или ензимске системе као што је никотинамид аденин динуклеотид фосфат оксидаза (Нок). Значајно је да је обнова митохондријалне биогенезе и ОКС ПХОС активности активацијом протеин киназе активиране аденозин монофосфатом (АМПК) повећала мтРОС и побољшала ДКД фенотип, аргументирајући против улоге мтРОС у подстицању ДКД

РОС не игра искључиво штетну улогу у биологији ћелије. Митохондријална хормеза је концепт да благо појачан митохондријски супероксид на почетку може смањити подложност озбиљнијем ћелијском стресу [13]. РОС такође игра суштинску улогу у одређеним путевима ћелијске сигнализације, што захтева даље разјашњавање сложених карактеристика РОС.

2.3. Биогенеза

Ћелије се носе са повећаном потражњом за енергијом повећањем митохондријалне биогенезе, у којој се функционалне митохондрије генеришу дуплирањем митохондријалне ДНК (мтДНК) и накнадном бинарном фисијом. Коактиватор 1 рецептора активиран пролифератором пероксизома (ПГЦ1) игра централну улогу у биогенези митохондрија [17]. ПГЦ1 је регулатор транскрипције митохондријалних метаболичких путева као што су оксидативна фосфорилација (ОКСПХОС), ТЦА циклус и метаболизам масних киселина. Рецептори активирани пролифератором пероксизома ПГЦ1 (ППАР) и рецептори повезани са естрогеном (ЕРР) такође могу послужити као коактиватор ПГЦ1. ПГЦ1 се димеризује са транскрипционим коактиваторима да регулише транскрипцију гена низводно, а ови партнери укључују циклични АМП-реагујући протеин који везује елементе (ЦРЕБ), нуклеарне респираторне факторе 1 и 2 (НРФ1 и НРФ2) и активиране ППАР и ЕРР [4]. Путеви који откривају хранљиве материје попут механичке мете рапамицина (мТОР), АМПК, сиртуина, цикличког АМП (цАМП) и цикличног гванозин монофосфата (цГМП) регулишу ПГЦ1 директно или индиректно.

У ДКД, иако постоји извесна неслагања између студија, вероватно због анализе у различитим стадијумима болести, сматра се да је активност ПГЦ1 повећана у раној фази дијабетеса, као што је показано код 8-недељних дб/дб мишева, праћено смањењем активности у каснијим фазама, као што је показано код пацијената пре трансплантације и мишева 24 недеље након индукције дијабетеса са СТЗ ињекцијом [8,16,18,19]. Ген 1 са повећаном регулацијом таурина (Туг1), дуги некодирајући ген, описан је као регулатор ПГЦ1 у подоцитима у ДКД [20]. Показало се да се Туг1 везује за елемент узводно од Ппаргц1а и да ступа у интеракцију са ПГЦ1 везивањем за сопствени промотор, чиме се повећава активност Ппаргц1а промотера.

2.4. Митохондријска фисија и фузија

Митохондрије су динамичке органеле које пролазе кроз строго контролисане процесе фисије и фузије. Митохондријалну фисију посредује протеин сличан динамину-1- (ДРП1) и његови рецептори као што су фактор фисије 1 (ФИС1), фактор фисије митохондрија (МФФ) и протеини митохондријалне динамике од 49 и 51 кДа (МИД49 и МИД51). Митохондријална фузија је посредована дугим изоформама протеина оптичке атрофије 1 (ОПА1), који игра улогу у фузији унутрашње митохондријалне мембране, и митофузина (МФН1 и МФН2) који играју улогу у фузији спољашње митохондријалне мембране [5,6].

Иако је повећање фактора митохондријалне фисије и фузије, као што су дугачке изоформе ОПА1, МФН1, МФН2 и МФФ, примећено у раној ДКД, митохондрије су доследно фрагментоване током раних и касних фаза код пацова којима је убризгана СТЗ [8]. Биопсије људског бубрега пацијената са ДКД такође су показале фрагментисане митохондрије у подоцитима и проксималним тубуларним ћелијама [21,22]. У складу са повећаном фисијом и смањеном фузијом, експресија Дрп1 и ФИС1 је повећана, док се у последњој студији показало да је експресија МФН2 смањена у тубулима.

2.5. Митофагија

Аутофагија је пут који разграђује и рециклира оштећене органеле и макромолекуле, а селективна аутофагија митохондрија се назива митофагија. Митофагија има кључну улогу у одржавању квалитета митохондрија уклањањем оштећених митохондрија. Митофагија може бити посредована фосфатазом и хомологом тензина индукованом претпостављеном киназом 1 (ПИНК1)/паркином посредованим путем и другим протеинима спољашње митохондријалне мембране као што су БЦЛ2/аденовирус Е1Б 19 кДа протеин 3 (БНИП3) и НИП{{10 }}попут протеина Кс (НИКС), или протеина 1 који садржи домен ФУН14 рецептора митофагије (ФУНДЦ1).

ПИНК1 и путеви посредовани паркином су опсежније истражени од осталих [23]. ПИНК1 има домен Сер/Тхр киназе и налази се уметнут и у унутрашњу и у спољашњу митохондријалну мембрану. У здравим митохондријама, ПИНК1 се цепа на две тачке митохондријалним протеазама, што доводи до његовог одвајања од митохондријалне мембране и деградације убиквитин-протеазом система. У деполаризованим митохондријама, ПИНК1 избегава цепање и стабилно се налази у спољној мембрани. Након тога, ПИНК1 хомодимеризује и аутофосфорилише да би регрутовао Е3 убиквитин лигазу паркин и убиквитин, усмеравајући митохондрије на пут митофагије. На путу независном од убиквитина, протеини спољашње митохондријалне мембране као што су БНИП3, НИКС или ФУНДЦ1 регрутују протеин 1А/1Б лаког ланца 3 (ЛЦ3) повезан са микротубулама и индукују митофагију под одређеним стимулансима укључујући хипоксију [24,25]. Кардиолипин, који се налази у унутрашњој митохондријалној мембрани у нормалним условима, екстернализује се одређеним стимулусима и детектује га ЛЦ3, олакшавајући прогутавање митохондрија аутофагозомима [26]. П62 је маркер аутофагног терета, а његова акумулација може указивати на стагнацију у деградацији путем аутофагног флукса. Генерално, базални нивои митофагије подоцита су високи, што се може приписати њиховим терминално диференцираним карактеристикама. Насупрот томе, у тубуларним ћелијама ниво митофагије је низак на почетку, али може бити изазван као последица стреса.

Митофагија је потиснута у ДКД, што је показано ниским нивоима експресије ПИНК1/паркина у подоцитима СТЗ-индукованих дијабетичких мишева и повећаним нивоима експресије п62 у тубуларним ћелијама биопсије добијених од пацијената са ДКД [27–29]. Протеин који интерагује са тиоредоксином (ТКСНИП) био је умешан у супресију тубуларне аутофагије и митофагије изазване високим нивоом глукозе [27]. Такође се показало да висока глукоза инхибира транскрипциону активност класе О1 (ФокО1) преко њене фосфорилације помоћу Акт (протеин киназе Б), што доводи до смањења ПИНК1 [29]. Заштитни ефекат митохинона на ДКД се делимично приписује обнављању експресије ПИНК1 и паркин протеина у тубуларним ћелијама путем активације НРФ2 [30].

2.6. Уринарни митохондријски биомаркер

Важно је открити ДКД у раној фази болести на поуздан начин, првенствено пре него што микроалбуминурија или смањење процењене брзине гломеруларне филтрације (еГФР) постане евидентно, како би се спречила даља прогресија у завршну фазу болести бубрега. Пошто се сматра да митохондријална дисфункција претходи очигледним хистолошким променама у ДКД, биомаркери митохондријалне дисфункције су недавно интензивно истражени. Иако су те студије истраживале пацијенте са утврђеним ДКД, оне могу бити корисне за идентификацију биомаркера код пацијената погођених ДКД. Студија метаболита у урину открила је глобалну супресију митохондријалног дисања код пацијената са ДКД у поређењу са контролама без ДКД [19]. У складу са идејом да се мтДНК ослобађа из оштећених тубуларних ћелија, иста студија је показала повећану мтДНК у урину. Иако је мтДНК у урину имала скромну, али значајну инверзну корелацију са интрареналном мтДНК и еГФР на почетку, пронађена је позитивна корелација са интерстицијском фиброзом. Уринарна мтДНК или мтДНК узорака биопсије није имала значајну корелацију са падом еГФР током 24 месеца праћења [31]. Даља истраживања су оправдана како би се утврдило да ли се митохондријски биомаркери могу клинички користити

Услуга подршке Вецистанцхе-а - највећи извозник цистанцхеа у Кини:

Е-пошта:wallence.suen@wecistanche.com

Вхатсапп/тел:+86 15292862950

Купите за више детаља о спецификацијама:

хттпс://ввв.кјцистанцхе.цом/цистанцхе-схоп