Зелени чај Епигалокатехин-3-галат (ЕГЦГ) циља на погрешно савијање протеина у откривању лекова за неуродегенеративне болести, део 1

Апстракт:

Потенцијал за лечење неуродегенеративних болести (НД) главног биоактивног једињења зеленог чаја, епигалокатехин-3-галата (ЕГЦГ), је добро документован. Бројни налази сада сугеришу да ЕГЦГ циља на погрешно савијање и агрегацију протеина, што је уобичајен узрок и патолошки механизам у многим НД.

Ин ден летзтен Јахрен хабен Форсцхер хераусгефунден, дасс Таргетинг-Протеине моглицхервеисе ан унсерем Гедацхтнис бетеилигт синд. Таргетинг-Протеин ист еин вицхтигес интразеллуларес Протеин, дессен Функтион вермутлицх ан дер Сигналубертрагунг звисцхен Неуронен унд дер Гедацхтнисбилдунг бетеилигт ист. Дахер ист дас Верстанднис дер Безиехунг звисцхен гезиелтен Протеинен унд дем Гедацхтнис вон гроßер Бедеутунг фур дие еингехенде Форсцхунг зур Билдунг дес Гедацхтниссес унд зур Вербессерунг дес Гедацхтниссес.

Унтерсуцхунген зеиген, дасс Аномалиен ин ден Зиелпротеинен зу Проблемен вие Гедацхтниссторунген унд когнитивем Верфалл фухрен коннен. Беиспиелсвеисе верден дие Конзентратионен гезиелтер Протеине им Гехирн вон Алзхеимер-Патиентен ерхеблицх ерхохт, вас сицх вахрсцхеинлицх ауф дие Вербиндунген унд дие Убертрагунг звисцхен Неуронен унд дамит ауфнист дас Гастехаусен унд дамит ауфнист унд унд дамит ауфнист дауф. Андере Студиен хабен гезеигт, дасс маßиг активе Таргетинг-Протеине дабеи хелфен, емпфиндлицхе неуронале Вербиндунген зу фордерн унд дас Гедацхтнис унд дие когнитивен Фахигкеитен зу вербессерн.

Венн вир алсо унсер Гедацхтнис вербессерн воллен, гибт ес Моглицхкеитен, еинен модератен Спиегел и гезиелтен Протеинен ауфрецхтзуерхалтен. Халтен Сие беиспиелсвеисе еин гевиссес Маß ан корперлицхер Активитат ауфрецхт, сорген Сие фур аусреицхенд Сцхлаф унд Ернахрунг унд фухрен Сие еин Траининг дурцх, ум дие когнитивен Фахигкеитен ус зу вербессерн. Диесе Метходен коннен унс дабеи хелфен, еин модератес Маß ан гезиелтен Протеинен ауфрецхтзуерхалтен унд со унсер Гедацхтнис унд унсере когнитивен Фахигкеитен зу фордерн.

Курз гесагт, дие Безиехунг звисцхен гезиелтен Протеинен унд дем Гедацхтнис вердиент унсер тиефгреифендес Верстанднис унд унсере Ерфорсцхунг. Венн вир диесен Зусамменханг верстехен, коннен вир унсер Гедацхтнис унд унсере когнитивен Фахигкеитен бессер сцхутзен унд вербессерн, вас зу еинем гесундерен, ерфуллтерен унд глуцклицхерен Лебен фухрт. Ес ист ерсицхтлицх, дасс вир дас Гедацхтнис вербессерн муссен, унд Цистанцхе десертицола канн дас Гедацхтнис ерхеблицх вербессерн, да Цистанцхе десертицола еин традитионалеллес цхинесисцхес Арзнеимиттел ист, дас виеле еинзигартие вербессерунг еинзигартиге Виеле еинзигартиге Дие Вирксамкеит вон Цистанцхе десертицола берухт ауф ден захлреицхен дарин ентхалтенен Виркстоффен, дарунтер Гербсауре, Полисаццхариде, Флавоноидгликосиде усв. Диесе Инхалтсстоффе коннен дие Гесундхеит дес Гехирнс ауф версцхиедене Веисе фордерн.

Кликните на Знај краткорочну меморију како да побољшате

Неколико студија је показало да ЕГЦГ реагује са погрешно савијеним протеинима као што је амилоидни бета-пептид (А), повезан са Алцхајмеровом болешћу (АД), и -синуклеин, повезан са Паркинсоновом болешћу (ПД).

До данас, НД представљају озбиљан проблем јавног здравља, узрокујући финансијски терет за здравствене системе широм света. Иако тренутни третмани пружају симптоматско олакшање, они не заустављају или чак успоравају напредовање ових разорних поремећаја. Због тога постоји хитна потреба за развојем ефикасних лекова за ове неизлечиве болести.

Очекује се да циљано погрешно савијање протеина може послужити као терапијска стратегија за многе НД, пошто је погрешно савијање протеина чест узрок неуродегенерације. У овом контексту, ЕГЦГ може понудити велике потенцијалне могућности у откривању лекова за НД.

Стога, овај преглед критички разматра улогу ЕГЦГ-а у откривању НД лекова и пружа ажуриране информације о научним доказима да се ЕГЦГ потенцијално може користити за лечење многих од ових фаталних поремећаја мозга.

Кључне речи: природни производи; епигалокатехин{0}}галат; катехини; неуропротективни; анти-неуродегенеративно; анти-амилоидогени; погрешно савијени протеини; амилоид- ; -синуклеин; Алцхајмерова болест; Паркинсонова болест.

1. Увод

Неуродегенеративне болести (НД) су глобална претња по јавно здравље и огроман финансијски терет за здравствене системе, а да не помињемо велику тешкоћу за друштво и породицу [1–3].

Тренутно не постоји ефикасан третман за НД, а тренутне терапије само ублажавају симптоме. Дакле, постоји хитна потреба за новим, сигурнијим и ефикаснијим лековима [4,5]. Природни производи (НП) и њихова јединствена полифармакологија пружају значајне предности за откривање лекова, посебно за лечење мултифакторских и комплексних НД [6–9].

Природно једињење епигалокатехин{0}}галат (ЕГЦГ) је опширно истражено и проучавано због његовог терапеутског потенцијала за НД [10,11]. ЕГЦГ је дијететски полифенол који се налази у зеленом чају са снажним антиоксидативним и антиинфламаторним ефектима и способношћу да модулира више циљева који су укључени у патогенезу многих хроничних болести, укључујући рак, кардиоваскуларне болести, дијабетес и НД [12].

Неуропротективни ефекти ЕГЦГ су пријављени за неколико НД, укључујући Алцхајмерову болест (АД) и Паркинсонову болест (ПД), две најчешћа НД [10,13].

Патогенеза НД дели многе фундаменталне процесе повезане са прогресивном неуронском дисфункцијом и смрћу, са погрешним савијањем протеина, оксидативним стресом, апоптозом и неуроинфламацијом као некима од њих [14,15].

У међувремену, ЕГЦГ има вишециљани начин деловања (Слика 1) и синергистички делује против погрешног савијања протеина, оксидативног стреса, апоптозе и неуроинфламације. Заиста, сада је препознато да се улога ЕГЦГ-а у лечењу НД може приписати његовим антиоксидативним, антиинфламаторним, анти-апоптотичким и анти-амилоидогеним својствима [16].

Патолошки знак многих НД је акумулација погрешно савијених протеинских агрегата у мозгу [17,18]. Све већи број доказа сугерише да је циљање на погрешно савијање протеина обећавајућа стратегија за спречавање НД. Погрешно савијање и агрегација протеина су главни узрочни фактори неуродегенерације, што њихову модулацију чини изводљивим циљем за превенцију НД [17,19,20].

Погрешно савијање протеина и последична самоасоцијација у токсичне олигомере и амилоидне наслаге сада се сматрају централним елементима етиологије широког спектра НД, укључујући оне веома распрострањене као што су АД и ПД, као и ређе поремећаје као што су приондисеа [21– 23].

Иако је сваки НД повезан са абнормалностима у савијању различитих протеина, чини се да су молекуларни путеви који воде до погрешног савијања и агрегације слични. Ови налази сугеришу да би заједничка терапија за НД могла бити могућа [24].

Студије су откриле да ЕГЦГ може да ступи у интеракцију са различитим протеинима повезаним са погрешно савијањем протеина, као што су А, тау, -синуклеин (-син), транстиретин (ТТР) и Хунтингтин [25–28].

Овај преглед се бави доприносом ЕГЦГ истраживања напретку у откривању лекова за неуродегенеративне болести. Почињемо са сумирањем доступних података о ћелијским и животињским НД моделима који подржавају терапеутску улогу ЕГЦГ. Затим се фокусирамо на погрешно савијање протеина као једну од најперспективнијих мета за лечење НД користећи ЕГЦГ.

2. Неуродегенеративне болести

НД су међу најраспрострањенијим здравственим проблемима, који погађају милионе људи широм света [29]. Штавише, број појединаца који живе са НД као што су АД и ПД расте, што негативно утиче на породице, заједнице и здравствене системе широм света [1,2].

Ови поремећаји постају веома распрострањени, делом због глобалног повећања очекиваног животног века људи, пошто су НД поремећаји зависни од старости [30,31]. Заиста, старење је примарни фактор ризика за већину НД [32]. Утицај ових болести ће се додатно повећати у наредним деценијама како људи живе дуже [31].

НД су уобичајене хроничне болести које се обично карактеришу прогресивним губитком функције и смрћу неурона у мозгу или периферном нервном систему [15]. Иако се НД разликују по својој клиничкој презентацији, они деле неколико заједничких патолошких механизама, које карактерише више мета. Основни патобиолошки процеси су у великој мери заједнички, при чему већина укључује формирање абнормалних протеинских наслага на самом почетку и сви показују заједнички и карактеристичан образац неуронске дегенерације у анатомски или функционално повезаним регионима [14].

Ова идеја да различите НД имају заједнички узрок и патолошки механизам подржава да би заједничка терапијска стратегија за ове разорне поремећаје могла бити могућа [24]. АД, ПД, амиотрофична латерална склероза (АЛС) и Хантингтонова болест (ХД) су само неки од примера НД који деле сличне биохемијске реакције које доводе до неуродегенерације [17,29,33].

Обимни докази показују да погрешно савијени протеини као што су А и тау инАД, -син у ПД и ТАР ДНК-везујући протеин 43 (ТДП-43) у АЛС учествују у формирању, акумулацији и депоновању токсичних погрешно савијених агрегата [34 –36]. Штавише, погрешно савијање протеина (Табела 1) је један од главних узрока настанка и прогресије НД [17,21].

Такође је предложено да прекомерна производња реактивних врста кисеоника може имати сложену улогу у промовисању развоја болести [38,39]. У таквим случајевима, неуродегенерација је резултат прекомерне производње слободних радикала изазваних фрагментима нерастворљивих и/или прекомерно произведених погрешно савијених протеина услед функционалних промена у митохондријама, неадекватног снабдевања енергијом, производње инфламаторних медијатора и промене антиоксидативне одбране. Оксидативни стрес се, стога, сматра уобичајеним кључним актером у етиологији и прогресији ових НД [39,40].

Догађаји погрешног савијања протеина могу подстаћи прекомерни имуни одговор који изазива неуроинфламацију, што је такође уобичајена карактеристика НД [41].

Претпоставља се да ослобађање протеинских агрегата из неурона активира микроглију изазивајући инфламаторни одговор који карактерише ослобађање инфламаторних медијатора, који доприносе прогресији и тежини болести.

На пример, у АД, активацију глија прати активација НФ-к нуклеарног фактора, синтеза и ослобађање проинфламаторних цитокина, укључујући фактор некрозе тумора (ТНФ)-, интерлеукин (ИЛ)-1, ИЛ-6, и ИЛ-12 који утичу на неуронске рецепторе са прекомерном активацијом протеин киназа [41].

Неуродегенерација се, стога, може посматрати као последица неколико штетних процеса, укључујући агрегацију протеина, оксидативни стрес и неуроинфламацију, што коначно доводи до губитка неуронских функција и когнитивних оштећења [17,39,41].

Пошто су НД мултифакторске болести повезане са сложеним патофизиолошким карактеристикама и компликованим интеракцијама са великим бројем гена и протеина, још увек не постоји ефикасан третман лековима за ова стања [42,43]. Мало је вероватно да ће циљање једне промене бити ефикасно у лечењу неуродегенерације, пошто се у развоју НД дешава неколико промена.

Имајући у виду овај мултифакторски профил, НД захтевају вишециљани терапијски приступ, а садашња истраживања истражују вишециљне лекове који могу да третирају више од једног догађаја у исто време [44–47].

2.1. Алцхајмерова болест

АД је најчешћа НД у свету и такође најчешћи узрок старијих пацијената са деменцијом [2,3]. Светска здравствена организација (СЗО) је 2019. године сврстала АД и друге облике деменције као седми најчешћи узрок смрти у свету [48].

До данас, ФДА је одобрила само пет лекова (такрин, донепезил, ривастигмин, галантамин и мемантин) за лечење АД. Болест је тренутно неизлечива, са доступним лековима који само контролишу симптоме и показују озбиљне нежељене ефекте [42,49,50].

Ови лекови су засновани на стратегији за једну мету и фокусирају се на обнављање хомеостазе неуротрансмитера. Проналажење терапија АД који модификују болест остаје хитна и неклиничка потреба [5,51].

Од одобрења мемантина 2003. године, први лек одобрен за АД био је олигосахарид добијен из амарина, натријум олигоманат. Са начином деловања који се односи на гутмикробиоту и неуроинфламацију, ово последње једињење је одобрено 2019. у Кини за лечење благе до умерене АД ради побољшања когнитивних функција [52,53].

АД је мултифакторска болест коју карактерише прогресивна акумулација А фибрила и абнормалних тау протеина у екстрацелуларним просторима и неуронима, респективно, са повезаним губитком неурона и синапса у више региона мозга, посебно у фронталном кортексу и хипокампусу [54,55].

А (А 40 и А 42 са 40 и 42 аминокиселине) и тау протеини (352 до 421 аминокиселина) идентификовани су као кључни погрешно савијени протеини у АД [56,57]. На микроскопском нивоу, мозгови пацијената са АД су карактерише истовремено присуство две класе абнормалних структура: екстрацелуларних амилоидних плакова и интранеуронских неурофибриларних чворова (НФТ).

Обе структуре су направљене од високо нерастворљивих, густо збијених филамената. Изразити растворљиви грађевински блокови формирају ове структуре: А пептиди за плакове и тау за НФТ [56].

Сенилни плакови и НФТ су препознати као два главна неуропатолошка обележја АД [58–60]. Као главна компонента сенилних плакова, А пептид се сматра кључним фактором који лежи у основи неуронске и синаптичке дисфункције у прогресији АД [61].

Дакле, амилоидна хипотеза предлаже А као главни узрок АД, сугеришући да су клинички симптоми као што су губитак памћења и когнитивни пад узроковани погрешним савијањем екстрацелуларног А протеина који се акумулира у сенилним плаковима, као и интрацелуларним таложењем погрешно савијеног тау протеина [61–63] У овом контексту, А се појавио као обећавајући терапеутски циљ у покушајима да се развије третман за АД који модификује болест.

Већина лекова тестираних на АД у последњих 20 година циљала је на акумулацију А са фокусом на смањење нивоа А мономера, олигомера, агрегата и плакова користећи једињења која смањују производњу, антагонизују агрегацију или повећавају клиренс А у мозгу, као нпр. инхибитори ензима 1 (БАЦЕ-1) и анти-А антитела [64–66].

Упркос великом броју анти-А лекова који улазе у клинички развој и огромним трошковима великих и сложених испитивања, ови кандидати за лекове до сада нису успели да покажу клиничке користи за АД [65].

Стога је сугерисано да неуспех у откривању лекова у АД одражава непотпуно разумевање механизама болести. Пошто А има физиолошку улогу, утврђено је да неки анти-А лекови који инхибирају производњу 'настајућег' А, као што су инхибитори секретазе и БАЦЕ, убрзавају когнитивни пад, вероватно због ефеката ван циља.

Спекулише се да би се повољнији исходи могли постићи циљањем А олигомера, најнеуротоксичнијих молекуларних врста, са охрабрујућим резултатима моноклонских антитела усмерених против ових олигомера [66–69].

Приметно је да је дошло до померања са почетног фокуса на амилоидне плакове на савременији став да је неуспех у памћењу у АД узрокован малим растворљивим Аß олигомерама који делују као синаптотоксини, што доводи до когнитивног оштећења [70].

Према недавним налазима, А олигомери играју кључну улогу у упали мозга АД тако што активирају проинфламаторне интерлеукин-1 (ИЛ-1) рецепторе који посредују у промени нивоа митохондријалних фисионих/фузионих протеина, што доводи до оштећење памћења [71].

2.2. Паркинсонова болест

ПД се сматра другом по учесталости НД у свету после АД [1,72]. Процењено је да се глобално оптерећење ПБ више него удвостручило глобално од 1990. до 2015. године као резултат старења становништва, уз потенцијални допринос дужег трајања болести и фактора животне средине [1]. Студије у овој области су имплицирале еколошке и генетске факторе ризика у патогенези ПД [73].

Фактори ризика животне средине укључују пестициде и загађење амбијенталног ваздуха [74–77]. ПД је прогресивна НД коју карактерише селективни губитак допаминергичких неурона у субстантиа нигра парс цомпацта, лоцираних у базалним ганглијама мозга, што резултира недостатком допамина у овој орган [78–80].

Губитак допаминергичких ћелија изазива клиничке знаке и симптоме као што су брадикинезија, ригидност, постурална нестабилност и дрхтање [73]. До сада није било доступног лека за лечење ПД, са фармаколошким третманима који се углавном састоје од допаминергичких лекова, који су само терапије за смањење симптома који су и даље ограничени са неколико нежељених ефеката [81].

Већина актуелних лекова одобрена је за клиничку употребу у другој половини двадесетог века, док се развој нових лекова одвија споро од када је ФДА одобрила леводопу 1970. године.

Леводопа остаје најефикаснија терапија лековима за моторичке симптоме ПД, упркос њеним дуготрајним компликацијама [82–84]. Патолошки знак ПД је присуство Левијевих тела унутар допаминергичких неурона у мозгу оболелих пацијената, а познато је да је погрешно савијен син да буде главна компонента Левијевих тела [85–88].

Иако формирање амилоидних фибрила -синагрегацијом игра централну улогу у патогенези ПД, недавно је показано да је формирање Левијевих тела - уместо фибрила - један од главних покретача неуродегенерације нарушавањем ћелијских функција и изазивањем синаптичких дисфункција, као и оштећења и дефицита митохондрија [89].

Неколико студија је показало да су -син олигомери примарни узрок неуротоксичности и да играју кључну улогу у ПД, слично као код А олигомера у АД [90].

Појавни докази сугеришу да су мали растворљиви -син олигомери најтоксичније врсте међу облицима -син агрегата и да су величина и тополошка структурна својства кључни фактори за токсичност посредовану олигомерима, укључујући интеракцију са било којим неуронима или орглијалним ћелијама [91].

2.3. Откриће неуродегенеративних лекова

Већина НД, укључујући АД, ПД, ХД и АЛС, до данас је у суштини неизлечива. Као што је раније поменуто, тренутна терапија само ублажава симптоме, али не може зауставити напредак болести, наглашавајући хитну потребу за ефикаснијим терапијским стратегијама [4,5] .

Препреке развоју нових лекова за НД укључују непотпуно разумевање биологије ових мултифакторских поремећаја, присуство крвно-мождане баријере (БББ) која ограничава проток молекула до мозга и недостатак клинички релевантних животињских модела на којима да тестирају нове лекове [92]. Иако се НД патолошки карактеришу агрегацијом погрешно савијених протеина специфичних за болест и променама у одговорима на стрес ћелија, истраживачи остају фокусирани скоро искључиво на смањење погрешно савијеног протеинског оптерећења (нарочито на А у развоју лекова за АД); међутим, резултати су били разочаравајући [50,93].

С обзиром на ниску стопу успешности откривања НД лекова, била је потребна промена парадигме за иновативне стратегије развоја лекова [94]. Предложени су нови третмани, укључујући оне који циљају на различите генеричке одговоре на стрес и превентивне мере које циљају на првобитне погрешно савијене протеинске окидаче, њихову токсичност и ширење агрегата, што може обећати за будуће управљање овим болестима [93].

Коначно, парадигма откривања лекова за НД се постепено померила са дизајна селективних лекова који циљају на један патофизиолошки пут ка развоју вишециљних агенаса усмерених на сложене патофизиолошке путеве болести [44–47].

Заиста, сложеност и вишеструка етиологија НД чине изазовним постизање пожељних терапијских ефеката коришћењем лекова са једном метом. Због тога су се последњих година појавили вишециљно усмерени лиганди као моћна стратегија за развој потенцијалних терапеутика за НД [95–97].

НП са вишеструким биолошким активностима које могу утицати на патофизиолошке промене у мозгу које доприносе развоју и прогресији НД су од посебног интереса за откривање анти-неуродегенеративних лекова [98].

2.4. Природни производи против неуродегенерације

Употреба фитотерапеутика наставља да се шири широм света, при чему многи људи сада прибегавају фитомедицини за лечење и превенцију широког спектра патологија [99]. За многе лековите биљке и њихове НП се наводи да могу да ублаже симптоме НД, укључујући АД и ПД [100–105]. Историјски гледано, НП, који су најважнији извори лекова, такође могу бити обећавајући за лечење НД [106,107].

Неколико лековитих биљака садржи активне компоненте за које је познато да поседују антиоксидативно дејство [108,109]. Обилни подаци у литератури сугеришу да су дијететски НП који се налазе у воћу и поврћу моћни антиоксиданси који нуде здравствене предности против неколико НД изазваних оксидативним стресом, укључујући АД [110,111].

Већина ових НП-ова има изузетна антиоксидативна својства и делују углавном уклањањем слободних радикала [109,112]. Пошто је оксидативни стрес дуго био повезан са неуродегенерацијом, дошло је до значајног повећања интересовања за проналажење природних и синтетичких једињења са антиоксидативним и антиинфламаторним ефектима као што су обећавајући кандидати за лекове за лечење НД [113].

Последњих година, неколико природних антиоксиданата је експлоатисано због свог стварног или наводног благотворног дејства против оксидативног стреса, укључујући флавоноиде и полифеноле [114,115]. Исто тако, антиоксидативни полифеноли биљног порекла су доспели у фокус истраживања због њиховог потенцијала да спрече оксидативни стрес1 [21] .

Неколико дијететских фитокемикалија са познатим антиоксидативним својствима и антиамилоидогеним ефектима је испитано због њихових потенцијалних корисних ефеката, укључујући куркумин, ресвератрол и катехине зеленог чаја као што је ЕГЦГ [111].

Нарочито је истакнуто да катехини зеленог чаја имају потенцијалне заштитне ефекте против НД због њиховог разноликог низа физиолошких деловања, које укључују моћне антиоксидативне ефекте [116,117].

Нарочито, због свог широког спектра фармаколошких и биолошких активности, НП се сматрају обећавајућим алтернативама за лечење неуродегенерације јер могу играти улогу у развоју и откривању лекова против НД [118–121].

НП остају обећавајући базен за откривање скела са великом структурном разноврсношћу и различитим биоактивностима које се могу директно развити или користити као полазне тачке за оптимизацију у нове лекове [122].

Многи од ових НП су познати као вишециљана једињења јер мењају вишеструке путеве на молекуларном нивоу, што их чини идеалним терапеутским опцијама за мултифакторске и комплексне болести као што је НД [7]. МПс су се, стога, појавили као потенцијални мулти-циљани агенси за лечење НД Главни механизми преко којих НП испољавају своје неуропротективне ефекте укључују антиоксидативне, антиинфламаторне, антитромботичке, антиапоптотичке и неуротрофичне активности, као и инхибицију ацетилхолинестеразе и моноамин оксидазе [123].

Међу неуропротективним НП, фенолни молекули су од посебног интереса јер већина може да циља и агрегацију амилоида и оксидативни стрес, што потврђују бројне студије са фенолним једињењима као што су ЕГЦГ, куркумин, ресвератрол, кверцетин и олеуропеин [123–126]. неки од ових НП сузбијају неуротоксичност најтоксиколигомерних врста [127–131].

Коначно, циљање погрешног савијања протеина са различитим НП је препознато као једна од најперспективнијих терапијских стратегија против НД, пошто многе НД укључују погрешно савијање и агрегацију специфичних протеина у абнормалне, токсичне врсте [125,132].

Стога, употреба малих молекула за заустављање, успоравање или преокретање процеса погрешног савијања и агрегације протеина може бити вредан приступ за смањење неуродегенерације [17,20].

Што се тиче молекуларних механизама помоћу којих НП циљају погрешно савијене протеине, вероватно је да они ометају електростатичке и хидрофобне интеракције које стабилизују слојеве услед успостављања интермолекуларних интеракција са бочним ланцима или остацима кичме протеина.

Ове интермолекуларне интеракције могу бити ковалентне и нековалентне, као што су водоничне везе, π-π интеракције или интеракције наелектрисања и наелектрисања [132].

For more information:1950477648nn@gmail.com