Хемизиготне мутације губитка функције у ЦЛЦН5 које узрокују завршну фазу болести бубрега без фенотипа болести удубљења

АПСТРАКТАНСумња се на болест зубаца типа 1 у присуству потпуног фенотипа протеинурије ниске молекулске тежине (ЛМВ), хиперкалциурије и најмање једног од следећих:нефрокалциноза, нефролитијаза, хематурија, хипофосфатемија илихронична болест бубрега(ЦКД). Представљамо два брата који су се представили саЦКДсама. У одсуству типичних клиничких карактеристика, даља процена ЛМВ протеинурије и хиперкалциурије није предузета. Секвенцирање целог генома открило је мутације хемизиготног губитка функције у хлоридном напонском каналу 5 (ЦЛЦН5)у складу са Дентовом болешћу. Болест зубаца, стога, треба узети у обзир код пацијената са некомплетним фенотипом, укључујући само необјашњиву ЦКД.

Кључне речи:хронична болест бубрега, ЦЛЦН5, болест зуба,нефрокалциноза, нефролитијаза

КЛИКНИТЕ ОВДЕ ДА ДОБИЈЕТЕ БИЉНУ ЦИСТАНЧУ ЗА БОЛЕСТИ ЗУБОВА И ЦКД

УВОД

Болест зуба типа 1 је поремећај повезан са Кс-ом који претежно погађа мушкарце са узрочним мутацијама у каналу 5 напоном хлоридног (ЦЛЦН5), што доводи до дисфункције проксималних тубула бубрега. Пре рутинске молекуларне генетске дијагнозе, Дентова болест је дијагностикована код пацијената као синдром са потпуним фенотипом. Традиционално се сумња на присуство високог нивоа протеинурије ниске молекулске тежине (ЛМВ), хиперкалциурије и најмање једног од следећих: нефрокалциноза, нефролитијаза, хематурија, хипофосфатемија или хронична болест бубрега (ЦКД) [1].

ПРИКАЗ СЛУЧАЈА БРАТ

1 23--годишњи мушкарац са завршном стадијумом болести бубрега (ЕСКД) (креатинин у серуму 1246 μмол/Л) (видети табелу 1). Уринарни сис је показао +1 крв и +3 протеин. Ултразвуком су откривени обострани мали бубрези са вишеструким цистама, али без нефрокалцинозе или нефролитијазе. Започео је континуирану амбулантну перитонеалну дијализу (ЦАПД) након чега је уследила трансплантација бубрега. Жалио се на мишићно-скелетни бол у контексту секундарног хиперпаратироидизма, који се побољшао паратироидектомијом у доби од 26 година. У доби од 41 године, имао је ЦТ абдомена/карлице који је открио атрофичне, калцификоване, природне бубреге који садрже више циста и асимптоматски каменац од 2 мм унутар чашице средњег пола.

ПРИКАЗ СЛУЧАЈА БРАТ

2 The younger brother of sibling 1 volunteered as a kidney donor for transplantation, aged 17 years. Past medical history was of nocturnal enuresis and polydipsia at 3 years, febrile seizures, generalized developmental delay (walking and talking), short stature, obesity and cryptorchidism. He had an elevated serum creatinine (179 mmol/L) consistent with CKD (see Table 1). He was hypokalaemic (serum potassium 2.9 mEq/L). He also had microscopic haematuria and proteinuria (>3 г/Л). Биопсија бубрега открила је 2/10 гломерула са глобалном склерозом. Постојала је неуједначена тубуларна атрофија и интерстицијска фиброза са повременим задебљањем тубуларне базалне мембране. У тубуларном лумену уочени су бројни хијалински одљевци. Имунофлуоресценција је била негативна и није било доказа о нефрокалцинози. Његова ЦКД је напредовала и добио је трансплантацију бубрега. Обична радиографија бубрега, уретера и мокраћне бешике показала је да нема видљивих каменаца и показала је дифузно остеосклеротичне кости за које се сматра да су повезане са хиперпаратироидизмом. Подвргнут је паратироидектомији са 24 године.

The two brothers had whole genome sequencing via the UK 100 000 Genomes Project due to unexplained kidney failure in young people. The project was a hybrid research-clinical project that completed recruitment in December 2018. Both brothers had a hemizygous protein-truncating loss of function variant in CLCN5 on chromosome Xp11.22 (c.1249C>Т; п.Арг417Тер) пријављен од стране клиничког плана пројекта (погледајте додатне податке). Ово је потврђено Сенгеровим секвенцирањем у Регионалној генетичкој лабораторији Вессек. Ова варијанта је одсутна у бази података агрегације генома (гномАД) и није раније пријављена у литератури. Варијанта је класификована као патогена према смерницама Америчког колеџа медицинске генетике.

ДИСКУСИЈА

Ознака Дентове болести је ЛМВ протеинурија (присутна у 99%-100% случајева) која је резултат проксималне тубуларне дисфункције и јавља се у раном току болести [2, 3]. Међутим, само мањина пацијената (∼10%) има потпуни Фанкони синдром са фосфатуријом, аминоацидуријом и гликозуријом заједно са остеомалацијом или рахитисом [3]. ЛМВ протеинурија није тестирана у овој породици јер није било клиничке сумње на Фанцонијев синдром. Хиперкалциурија је такође честа код Дентове болести (∼92%–100%) [3]. Супротно томе, нефрокалциноза (42%) и нефролитијаза (32%) су ређе са значајном интер- и интра-породичном варијабилности [1, 3]. Ова породица није имала историју нефролитијазе или нефрокалцинозе, и није било доказа о хипофосфатемији. Због тога није извршена анализа калцијума у ​​урину.

Браћа су достигла ЕСКД са 21 и 23 године без клинички евидентне нефрокалцинозе. Ово је у складу са кохортом од 108 пацијената, који нису показали статистички значајну разлику у брзини прогресије ЦКД и присуству нефрокалцинозе [3]. Биопсија бубрега два брата и сестре, иако неспецифична са извесном гломерулосклерозом и хроничном тубулоинтерстицијском фиброзом и атрофијом, открила је вишеструке хијалне гипсеве у складу са претходним извештајима о Дент болести типа 1 [4].

A similar nonsense variant (c.1039C>Т п.Арг347Тер) је раније пријављен са благим фенотиповима, укључујући 7-годишњака из Јапана са ЛМВ протеинуријом и нормалном функцијом бубрега [2]. 4--годишњак из Турске имао је исту п.Арг347Тер мутацију са сличним фенотипом поред Бартеровог синдрома хипокалемичке метаболичке алкалозе и секундарног хиперренинемичног хипералдостеронизма који раније није описан код Дентове болести [5]. Ове последње карактеристике могу бити у складу са два брата и сестре, који су имали хипокалемију која захтева суплементацију

Ови случајеви сугеришу да се Дент болест треба узети у обзир не само код пацијената са потпуним фенотипом, већ и код оних са делимичним или атипичним фенотиповима, укључујући изоловану необјашњиву ЦКД.

ДОДАТНИ ПОДАЦИ Додатни подаци су доступни на цкј онлајн.

ЗАХВАЛНИЦЕ

Ово истраживање је омогућено приступом подацима и налазима које је генерисао пројекат 100,000 Геномес. Пројектом 100,000 Геномес управља Геномицс Енгланд Лимитед (компанија у потпуном власништву Министарства здравља и социјалне заштите). Пројекат 100,000 генома финансирају Национални институт за здравствена истраживања и НХС Енглеске. Веллцоме Труст, Цанцер Ресеарцх УК и Савет за медицинска истраживања такође су финансирали истраживачку инфраструктуру. Пројекат 100,000 Генома користи податке које дају пацијенти и које прикупља Национална здравствена служба као део њихове неге и подршке. Тхе Натионал Геномицс Ресеарцх анд Хеалтхцаре Кновледгебасе в5, Геномицс Енгланд.

РЕФЕРЕНЦЕ

1. Девуист О, Тхаккер Р В. Дентова болест.Орпханет Ј Раре Дис2010; 5: 28 

2. Акута Н, Лојд СЕ, Игараши Тет ал.Мутације ЦЛЦН5 инЈапанска деца са идиопатском протеинуријом ниске молекуларне тежине, хиперкалциурија и нефрокалциноза.Киднеи Инт1997; 52: 911–916

3. Бланцхард А, Цурис Е, Гуион-Рогер Тет ал.Обсервације велике кохорте Дентове болести.Киднеи Инт2016; 90: 430–439 

4. Моулин П, Игарасхи Т, Ван Дер Смиссен Пет ал.Промењен поларитети израз Х+-АТПаза без ултраструктурнепромене у бубрезима пацијената са Дентовом болешћу.Киднеи Инт2003; 63: 1285–1295

5. Бесбас Н, Озалтин Ф, Џек Нет ал.Повезана мутација ЦЛЦН5 (Р347Кс).са хипокалемијском метаболичком алкалозом код Туракадете: Необична презентација Дентове болести.Непхрол ДиалТрансплант2005; 20: 1476–1479

Служба подршке:

Е-пошта:wallence.suen@wecistanche.com

Вхатсапп/тел:+86 15292862950

Продавница:

хттпс://ввв.кјцистанцхе.цом/цистанцхе-схоп