Хипоферемија посредована хепцидином ремети имуне одговоре на вакцинацију и инфекцију, део 1

РЕЗИМЕ

Позадина:

Од великог је интереса како специфични хранљиви састојци утичу на адаптивни имунитет. Недостатак гвожђа је најчешћи недостатак микронутријената широм света и представља значајан терет глобалних болести; међутим, њени ефекти на имунитет остају нејасни.

Имунитет, како се назива у медицини, је способност људског имуног система да се заштити. Један од главних задатака је способност тела да се одупре инфекцијама као што су бактерије или вируси. Укратко, цео процес тела препознавања и уклањања антигенских страних тела назива се имунитет. Такође морамо да побољшамо имунитет у свакодневном животу, као што је здрава исхрана или вежбање. У истраживању је утврђено да Цистанцхе такође може побољшати имунитет. Сматра се да цистанцхе има ефекат јачања имунитета.

Принцип углавном обухвата следећа три аспекта: 1. Цистанцхе је богат разним хранљивим материјама, као што су полисахариди, аминокиселине, елементи у траговима, итд., који могу побољшати имунитет организма.

2. Цистанцхе садржи неке антиинфламаторне састојке, као што су цистанцхе, алкалоиди цистанцхе, итд., који могу ублажити упале, смањити оптерећење имунолошког система и побољшати имунитет.

3. Цистанцхе садржи и неке антиоксидативне супстанце, као што су флавоноиди, витамин Ц итд., који могу помоћи у уклањању слободних радикала у телу и смањењу оксидативног оштећења ћелија, чиме се индиректно побољшава имунитет.

Кликните да сазнате цистанцхе целе хране

Методе:

Користили смо хепцидин миметик и неколико генетских модела да бисмо испитали ефекат ниске доступности гвожђа на Т ћелије ин витро и имуне одговоре на вакцине и вирусну инфекцију код мишева. Испитивали смо хуморални имунитет код пацијената са повишеним хепцидином и ниским нивоом гвожђа у серуму узрокованим мутантним ТМПРСС6. Тестирали смо ефекат додатка гвожђа на хуморални имунитет изазван вакцинацијом код прасади, природни модел недостатка гвожђа.

Налази:

Показали смо да ниско серумско гвожђе (хипоферемија), узроковано повећаним хепцидином, озбиљно нарушава ефекторске и меморијске одговоре на имунизацију. Интензивирани метаболизам активираних лимфоцита захтева подршку побољшаног стицања гвожђа, што је олакшано ИРП1/2 и ТФРЦ. Сходно томе, обезбеђивање додатног гвожђа побољшало је одговор на вакцинацију код поткожних мишева и прасади, док, обрнуто, хиподермични људи са хронично повећаним хепцидином имају смањене концентрације антитела специфичних за одређене патогене. Импозантна хипоферемија је отупила Т ћелије и Б ћелије и неутралисала одговоре антитела на инфекцију вирусом грипа код мишева, омогућавајући вирусу да опстане и погоршавајући упалу плућа и морбидитет.

Закључци:

Хипоферемија, добро очуван физиолошки урођени одговор на инфекцију, може да спречи развој адаптивног имунитета. Овај компромис хранљивих материја је релевантан за разумевање и побољшање имунолошког одговора на инфекције и вакцине у глобално уобичајеним контекстима недостатка гвожђа и упалних поремећаја.

Финансирање:

Савет за медицинска истраживања, Велика Британија

УВОД

Адаптивни имунитет је неопходан за заштиту од заразних болести и за очување здравља. Након активације, лимфоцити специфични за антиген брзо се размножавају, диференцирају и стичу ефекторске функције, што захтева убрзани метаболизам и макромолекуларну синтезу.1 Гвожђе је неопходно за многе фундаменталне ћелијске процесе, укључујући синтезу ДНК, циклус трикарбоксилне киселине и оксидативну фосфорилацију,2 и ретка мутација у рецептору трансферина која ремети способност ћелија да стекну гвожђе изазива имунодефицијенције.3

Висока глобална преваленција недостатка гвожђа и анемије резултат је комбинације нутритивног недостатка гвожђа, губитка крви и хепцидина изазваног упалом.4 Главни регулаторни хормон гвожђа хепцидин потискује апсорпцију гвожђа из исхране и рециклажу гвожђа из макрофага тако што инхибира протеин који извози гвожђе. феропортин, који ослобађа гвожђе у серум.5,6 Експресију хепцидина регулише и гвожђе, као део хомеостатских механизама,5,7 и запаљење, као део урођених имуних одговора који покушавају да ускрате гвожђе инвазирајућим патогенима.8 Хепцидин брзо смањује концентрацију гвожђа у серуму, а упорни високи хепцидин и хипоферемија могу довести до анемије.9 Пронашли смо веома ниске концентрације серумског гвожђа и високе нивое хепцидина (подстакнуте упалом) код дојенчади из Гамбије.10,11

Било је много студија које повезују недостатак гвожђа и ослабљен имунитет, али резултати су били недоследни, а методе коришћене за дефинисање недостатка гвожђа и анализу имунолошких одговора значајно су варирале, што је довело до несигурности.12,13 Новији извештаји сугеришу да гвожђе може погоршати аутоимуна активност Т ћелија,14 и озбиљан недостатак гвожђа у исхрани могу умањити пролиферативне одговоре Б ћелија.15 Међутим, није познато да ли хепцидин, као хормон који регулише гвожђе, утиче на адаптивни имунитет на вакцинацију и инфекцију. У овој студији показујемо како физиолошке варијације у концентрацији гвожђа у серуму, контролисане хепцидином или суплементацијом гвожђа, дубоко утичу на биологију лимфоцита и имуне одговоре.

РЕЗУЛТАТИ

Активност хепцидина инхибира одговоре на имунизацију преко хипоферемије

Да би се почело са тестирањем како промене у нивоима гвожђа у серуму утичу на адаптивни имуни одговор, мишеви су стављени на исхрану са ниским садржајем гвожђа (2 ппм Фе) да би се моделирао ниско снабдевање гвожђем. Три дана након имунизације, мишевима је свакодневно убризгаван мини хепцидин (миметик хепцидина са истим механизмом деловања16), који пролазно потискује концентрацију гвожђа у серуму на ~5 ммол/Л (Слике 1А и С1А). Мишеви у групи са мало гвожђа имали су низак ниво гвожђа у серуму и смањену експресију мРНА хепцидина ендогене јетре (слика 1А, што указује на ниске залихе гвожђа), и показали су дубоко потиснут антиген-специфичан одговор ЦД8 Т ћелија на имунизацију рекомбинантним аденовирусом који кодира овалбумин (АдХу{ {8}}овалбумин [ОВА]) и на ОВА протеин у адјувансу (Слике 1Б и 1Ц).

Поред тога, одговори Т фоликуларне помоћне ћелије, Б ћелије заметног центра (ГЦ) и плазма ћелија су упадљиво смањени, а титри анти-ОВА ИгГ су потиснути (Слика 1Д). Сецирали смо кључне аспекте измењене хомеостазе гвожђа који су утицали на адаптивни имуни одговор. Мишеви на исхрани са мало гвожђа током 4 недеље имали су значајно смањење гвожђа у јетри и хепцидин мРНА јетре, што указује на ниске залихе гвожђа, али је гвожђе у серуму остало непромењено, а антиген-специфични ЦД8 плус Т ћелије и одговори ГЦ Б ћелија на имунизацију су били непромењени (Слике С1Б и С1Ц). Недостатак ефекта 4 недеље исхране са мало гвожђа да промени гвожђе у серуму, али да исцрпи гвожђе у јетри, био је репродуцибилан у одсуству имунизације (слика С1Д), а исхрана са мало гвожђа није променила стопу раста мишева (слика С1Е). Штавише, 4 недеље дијете са мало гвожђа довеле су само до благе микроцитне хипохромне анемије (слика С1Ф).

Код мишева на нормалној исхрани гвожђа (188 ппм Фе), једна ињекција мини хепцидина 3 х пре имунизације са ОВА у адјувансу, изазвала је низак ниво гвожђа у серуму током ~24 х истовремено са интеракцијама дендритских ћелија (ДЦ)-Т ћелија, мењају величину накнадних ОТ-И (ОВА-специфичних ЦД8 плус Т ћелија) одговора (слика С1Г).

Међутим, 2 ињекције мини хепцидина 3. и 4. дана након имунизације биле су довољне да потисну експанзију ОТ-И ћелија, а мање ћелија које су реаговале имало је повећану експресију рецептора трансферина (ТФРЦ), што указује на релативни ћелијски недостатак гвожђа и мРНА хепцидина јетре. смањен, што је у складу са хипоферемијом (Слика 1Е). Ињекција гвожђе амонијум цитрата је спасила супресију експанзије ОТ-И изазвану мини хепцидином, смањила експресију ТФРЦ на Т ћелијама које реагују и повећала хепцидин мРНА јетре (Слика 1Е). Ни пептид хепцидина ни мини хепцидин нису директно променили пролиферацију Т ћелија или експресију ТФРЦ ин витро (слике С2А-С2Ц), што сугерише да је ин виво ефекат мини хепцидина посредован прерасподелом гвожђа током фазе експанзије имуног одговора. Хепцидин изазива хипоферемију делимично секвестрирајући гвожђе у макрофагима слезине.

Међутим, убризгавање мишева са гвожђем-декстраном, који индукује акумулацију гвожђа у макрофагима слезине без смањења серумског гвожђа, није (за разлику од мини хепцидина) инхибирало ОТ-И одговор на имунизацију (слике С2Д-С2Г). Због тога је смањено гвожђе у серуму, узроковано мини хепцидином, неопходно и довољно за нарушавање одговора активираних и пролиферирајућих антиген-специфичних лимфоцита на имунизацију.

Хипоферемија инхибира производњу цитокина Т-ћелија као одговор на вирусне векторе

Истражујући овај концепт дубље, открили смо да су мини ињекције хепцидина смањиле ОВА-специфичан одговор ендогених ЦД8 Т ћелија на АдХу5-ОВА у слезини и периферној крви, ОТ-И одговор слезине на модификовану вакцину Анкара која кодира ОВА (МВА-ОВА), ОТ-И одговор слезине на ОВА у адјувансу и ендогени одговор ЦД8 Т ћелија специфичан за вакцинију слезине (Б8Р пептид) на МВАОВА, све код мишева на стандардној исхрани гвожђа (Слике 2А и 2Б). Осим ефеката на пролиферацију, ОТ-И ЦД8 ћелије из мишева третираних мини хепцидином луче мање ефекторских цитокина интерферона г (ИФНг) и фактора туморске некрозе-а (ТНФ-а), а мање ових ћелија производи интерлеукин{{16 }} (ИЛ-2), на ек виво рестимулацији (Слика 2Ц). Минихепцидин је такође потиснуо ендогени одговор ЦД4 Т ћелија ефектора који производи цитокине на МВА-ОВА и одговор ЦД4 ОТ-ИИ Т фоликуларних помоћних ћелија на ОВА у адјувансу; штавише, мање ефекторских ћелија ОТ-ИИ ЦД4 слезине луче ИЛ-2 или ТНФ-а након рестимулације пептидом ек виво, а одговори ГЦ Б ћелија слезине су потиснути (Слике 2Д и 2Е). Укратко, хипоферемија инхибира неколико елемената имунолошког одговора на вишеструким платформама за вакцинацију и различитим антигенима.

Стицање гвожђа је суштински захтев ћелије за одговоре лимфоцита

Да бисмо истражили ћелијску интринзичну природу одговора зависних од гвожђа, тестирали смо како мутација И20Х у ТФРЦ, која нарушава ћелијски унос гвожђа и изазива имунодефицијенцију код људи, утиче на одговоре лимфоцита на имунизацију. Изведени су компетитивни експерименти трансплантације коштане сржи у којима је коштана срж дивљих (ВТ) мишева и ТфрцИ20Х/И20Х мишева помешана и пребачена у смртоносно озрачене мишеве примаоце ВТ, а анализирани су и лимфпоеза и одговор на имунизацију (Слика 3А). Алел ТфрцИ20Х/И20Х није утицао на реконституцију Т ћелија или Б ћелија у циркулацију (слика 3Б), али након имунизације са МВА-ОВА, реагујући на антиген специфичне ЦД8 Т ћелије, Т фоликуларне помоћне ћелије и ГЦ Б ћелије које носе алел ТфрцИ20Х/И20Х је био недовољно заступљен у поређењу са њиховим ВТ колегама, што указује да мутација ТфрцИ20Х/И20Х даје унутрашње дефекте ћелија пролиферативним одговорима лимфоцита посебно након имунизације (слика 3Ц).

Оштећено стицање гвожђа нарушава физиологију Т-ћелија

Да бисмо разумели основу осетљивости Т ћелија на депривацију гвожђа, проценили смо експресију кључних протеина који рукују гвожђем5 у прва 24 сата након активације ЦД8 Т ћелија у стандардним медијумима ћелијске културе из објављених скупова података.17 ТФРЦ је био високо регулисан, гвожђе. увозници јона ДМТ1 (Слц11а2) и ЗИП14 (Слц39а14) и интрацелуларни сензори гвожђа18 ИРП1 и ИРП2 (протеини 1 и 2 који реагују на елементе који се везују за гвожђе) такође су повећани, док нивои протеина за складиштење гвожђа феритина (ФТЛ и ФТХ) нису били значајно измењен; протеин за извоз гвожђа феропортин (Слц40а1) није детектован, али експресија мРНК феропортина је снажно смањена након активације (слике С3А и С3Б). Ове промене указују на нагон за осећањем, стицањем и задржавањем гвожђа након активације.

ИРП1 и ИРП2 контролишу ћелијску хомеостазу гвожђа.18 Да бисмо тестирали функционални значај ових регулатора у ЦД8 плус Т ћелијама, користили смо флоксиране Ирп1 и Ирп2 алеле који су изрезани преко тамоксифеном активиране Цре-ЕРТ2 рекомбиназе (Слика С3Ц). Стимулисане ЦД8 плус Т ћелије индуковане да бришу Ирп1 и Ирп2 нису регулисале ТФРЦ у истој мери као контролне ћелије и релативно слабо су се размножавале; међутим, пролиферација је значајно побољшана додатком неорганског ФеСО4, који се преузима независно од ТФРЦ (Слике 4А, 4Б и С3Д). Дакле, Ирп1/2 контрола узимања гвожђа Т ћелија посредована ТФРЦ је потребна за пролиферацију након активације.

Слика 2. Недостатак гвожђа у серуму посредован минихепцидином инхибира одговор ЦД8 Т ћелија на различите имунизације и нарушава квалитет одговора ЦД4 Т ћелија.

(А) Експериментална шема за испитивање ефекта ињекције мини хепцидина на имунизацију. (Б) Популације Т ћелија специфичне за антиген квантификоване проточном цитометријом 7 дана након имунизације. С лева на десно: број ендогених ЦД8 Т ћелија специфичних за ОВА након АдХу5-ОВА имунизације, учесталост ендогених ЦД8 Т ћелија специфичних за ОВА као проценат укупних ЦД8 у периферној крви после АдХу5-ОВА имунизација, број ОТ-И ОВА-специфичних ЦД8 Т ћелија слезине након МВА-ОВА имунизације, број ОТ-И ОВА-специфичних ЦД8 Т ћелија слезине након ОВА и адјувантне имунизације и учесталост ендогене вакциније (Б8Р епитоп)-специфичних ЦД8 Т ћелије као проценат укупних ЦД8, раздвојене производњом ИФНг након ек виво рестимулације пептида, индуковане МВА-ОВА имунизацијом. Значи Г СД. т-тест. Студентов 2-репи т-тест, неупарен.

(Ц) С лева на десно: релативни МФИ ИФНг и ТНФ-а за ОТ-И ефекторске ћелије које производе одговарајући цитокин, МФИ нормализован на просек групе носача; проценат ефекторских ћелија ОТ-И које луче ИЛ-2. Ћелије које производе цитокине раздвојене интрацелуларним бојењем цитокина након ек виво рестимулације спленоцита мишева са СИИНФЕКЛ пептидом 7 дана након МВА-ОВА имунизације. Значи Г СД. т-тест. Студентов 2-репи т-тест, неупарен. (Д) Учесталост ендогених вакцинија-специфичних ИФНг, ТНФ-а или ИЛ-2 које производе ЦД40Л плус ЦД4 Тх1 ефекторске Т ћелије као проценат укупних ЦД4с, разрешен интрацелуларним бојењем цитокина након ек виво рестимулације спленоцита са МВА -ОВА пулсирајуће дендритске ћелије. Значи Г СД. т-тест. Студентов 2-репи т-тест, неупарен.

(Е) Број ОТ-ИИ Т фоликуларних помоћних ћелија слезине индукованих ОВА и адјувантном имунизацијом. Учесталост ТНФ-а плус и ИЛ-2 плус ОТ-ИИ ефекторских ћелија индукованих ОВА и адјувантном имунизацијом као проценат укупних ОТ-ИИ ЦД4 Т ћелија након ек виво рестимулације пептидом. Учесталост ГЦ Б ћелија слезине као проценат Б ћелија након ОВА и адјувантне имунизације. Свих 7 дана након имунизације. Значи Г СД. т-тест. Студентов 2-репи т-тест, неупарен.

Да бисмо даље истражили ефекат ниске доступности гвожђа на аспекте физиологије Т ћелија, активирали смо ВТ ЦД8 Т ћелије ин витро у низу концентрација трансферина и гвожђа. Низак ниво гвожђа није променио рану регулацију ЦД69, али је резултирао мањим бројем ћелија са садржајем више од 2Н ДНК у року од 24 х и смањеном пролиферацијом током 3 дана (слика С3Е). Недостатак гвожђа је смањио укупни ћелијски АТП садржај 24 х након активације и смањио производњу АТП-а због ниже производње митохондријалног АТП-а, док је гликолитичка производња АТП-а била непромењена, а након 72 х, Т ћелије са недостатком гвожђа имале су релативно деполаризоване митохондрије (Слика 4Ц). Значајно је да су синтеза ДНК и синтеза митохондријалног АТП-а процеси зависни од гвожђа, док се за разлику од тога чини да ниједан од 10 ензима који посредују у гликолизи не захтева гвожђе.

Мета рапамицинског комплекса 1 (мТОРЦ1) код сисара осећа различите сигнале околине и важан је регулатор диференцијације Т ћелија17,19; док регулација мТОРЦ1 зависна од гвожђа може регулисати одговор еритроида на недостатак гвожђа,20 присуство ове сигналне осе у другим примарним типовима ћелија није познато. Открили смо да је ниско гвожђе такође смањило активност мТОРЦ1 ЦД8 плус Т ћелија (мерено интрацелуларним фосфорилисаним С6 рибосомским протеином) и експресију транспортера аминокиселина ЦД98 и смањила величину ћелије (слика С3Ф). Штавише, нивои гранзима Б и ИЛ-2 рецептора (ЦД25) су смањени, што указује на оштећен фенотип ефектора (слика С3Г). У комплементарним експериментима, повећали смо доступност гвожђа за активиране ЦД8 Т ћелије из ТфрцИ20Х/И20Х мишева тако што смо обезбедили гвожђе у облицима који заобилазе дефектни И20Х ТФРЦ протеин (слика С4А). Брза регулација ЦД69 није била погођена, али је ФеСО4 побољшао садржај АТП ТфрцИ20Х/И20Х ЦД8 Т ћелија, здравље митохондрија, повећао величину ћелије и проценат фосфор-С6 плус ћелија и спасио пролиферацију (слике С4Б-С4Д). Укратко, након активације, ЦД8 Т ћелије трансформишу своју способност стицања гвожђа, а гвожђе је потребно за митохондријалне и ефекторске функције Т ћелија, оптималну метаболичку активност и прогресију ћелијског циклуса.

Пролазна хипоферемија има дугорочне последице на меморију Т ћелија

Ин витро потребе Т ћелија за гвожђем и снажни ефекти хипоферемије на примарне имуне одговоре навели су нас да тестирамо да ли ниска доступност гвожђа има дугорочне ефекте на формирање имунолошке меморије. Пренели смо ОТ-И ћелије у мишеве примаоце, убризгали ОВА протеин у помоћно средство, а затим лечили мишеве са мини хепцидином дневно током 4 дана; 28 дана касније, када је серумско гвожђе нормализовано, дошло је до незнатног смањења укупних меморијских ћелија ОТ-И слезине и значајног смањења учесталости меморијских ћелија са фенотипом налик централној меморији (ЦД62Л плус; или ЦД27 плус, ЦД43 или ЦКС3ЦР1) 21,22 од мишева који су примили мини хепцидин током прајминга (слика С5А).

Након ин витро рестимулације, мање меморијских ћелија слезине способне да синтетишу ИЛ-2, ИФНг и ТНФ-а (појединачно или комбиновано) откривено је код мишева који су имали низак ниво гвожђа у серуму током примарног имунолошког одговора; ћелије које реагују такође производе мање сваког цитокина (слике С5Б-С5Е). Коначно, да би се тестирали одговори присећања у посебном експерименту, мишеви којима је убризган ОВА у адјувансу са или без мини хепцидина 3-6 дана након имунизације поново су изазвани ОВА субкутано 35. дана након имунизације, а секундарни одговор анализирано 40. дана. Хипоферемија током прајминга смањила је ОВА-специфичан одговор на опозив ЦД8 Т ћелија и проценат ЦД8 плус Т ћелија које производе ИФНг (Слика 5А). Дакле, пролазна хипоферемија током примарних одговора нарушава квалитет и квантитет накнадне меморије Т-ћелија и капацитета присећања код мишева.

Ослабљени одговори антитела код прасади и људи са недостатком гвожђа

Да бисмо разумели да ли се слични принципи имуног одговора који ограничавају гвожђе примењују код врста са различитим метаболичким потребама, искористили смо природну физиологију прасади, у којој су ниске резерве гвожђа при рођењу услед велике величине легла, брзог постнаталног раста и гвожђа. -лоше млеко крмача захтева додатно снабдевање гвожђем како би се спречио брзи почетак анемије.23 Код прасади узгајаних само на замени за млеко крмача без додавања гвожђа, гвожђе у серуму је било релативно ниско и нивои хемоглобина су стално опадали у 4 недеље након рођења; број црвених крвних зрнаца је такође смањен док су тромбоцити повећани, што указује на анемију са недостатком гвожђа (ИДА) (Слике 6А, С6А и С6Б). У доби од 2 недеље, прасад су вакцинисана.

Мицопласма хиопнеумониае (стандардна имунизација против важног патогена прасади24), у то време није било значајне разлике у титру антитела (слика С6Ц). Две недеље касније, одговор антитела специфичног за вакцину је релативно повећан код прасади која су примала гвожђе (Слике 6Б и С6Ц). Стога, у позадини ИДА, суплементација гвожђа не само да одржава хемоглобин, већ може и побољшати одговоре на вакцинацију.

Редак облик ИДА отпорног на гвожђе (ИРИДА) код људи је узрокован повећаним хепцидином код пацијената са мутацијама у ТМПРСС6, протеази која нормално потискује хепцидин.25 Квалитет адаптивног имунитета код пацијената са ИРИДА није истражен раније. Истраживали смо антитела специфична за различите патогене који су циљани вакцинама у групи од 12 пацијената са ИРИДА-ом који су имали повећан ниво хепцидина, хипоферемију (~5 ммол/Л серум Фе) и хематолошке параметре који указују на ИДА (слика С6Д) у поређењу са контролама сличне старости прикупљене на истој клиници (Слика 6Ц). Ниједан од ИРИДА пацијената (и контрола) није имао повишен Ц-реактивни протеин (сви ИРИДА пацијенти<0.5 mg/L), indicating a lack of systemic inflammation (Figure S6D). Compared to the control group, the IRIDA group had lower serum immunoglobulin G (IgG) concentrations against rubella, Hib, and anti-Streptococcus pneumoniae serotype 1 (PS1), a leading cause of invasive pneumococcal disease globally26 (Figure 6D). 

За анти-ПС1, ниједан од пацијената са ИРИДА-ом није постигао концентрацију антитела изнад заштитног прага Светске здравствене организације (СЗО) од 0.35 мг/мЛ (слика 6Д), а свеукупно, ИРИДА пацијенти су имали мање шансе да постигну заштитне концентрације за серотипове С. пнеумониае (Слика С6Е). Контролишући старост и пол, открили смо ефекте генотипа на антиПС1 (п=0.005), анти-ПС18Ц (п=0.048) и анти-Хиб (п=0.066 ) серумски ИгГ (сви нижи у ИРИДА групи). Ови подаци показују да је стање упорно високог хепцидина повезано са нижим нивоима антитела против неких важних патогена код људи.

Хипоферемија погоршава инфекцију вирусом грипа и упалу плућа

Урођени имуни одговори на инфекцију повећавају хепцидин, доприносећи хипоферемији инфекције.8 Истражили смо како третман мини хепцидином, да би се спровела продужена хипоферемија, утиче на имуни одговор на респираторну вирусну инфекцију (вирус грипа А) код мишева (Слика 7А). Приметили смо мање ЦД8 Т ћелија специфичних за вирус у слезини и плућима; мање ЦД8 Т ћелија слезине које експримирају гранзим Б; и мање Т-фоликуларних помоћних ћелија, ЦД44 плус ЦД4 ћелија са искуством антигена и ГЦ Б ћелија у медијастиналним лимфним чворовима 8. дана након инфекције (Слике 7Б и 7Ц); међутим, експресија плућне мРНК проинфламаторних цитокина ИЛ-6 и ТНФ-а била је већа (слика С7А). Ћелијски имуни одговори у слезини су такође смањени 10. дана након инфекције (слика С7Б), циркулишућа антитела која неутралишу грип нису била детектива (слика 7Д), а вирусно оптерећење плућа (мерено као нуклеопротеин РНК грипа) је било значајно веће (слика 7Е) .

Хистолошки, фокална упала дисајних путева била је присутна код свих инфицираних мишева, али упркос потиснутим одговорима лимфоцита, периваскуларна/перибронхиоларна упала је била јача у плућима инфицираних мишева третираних мини хепцидином, са израженим проширењем у алвеоларни паренхим7 и ФГ7. ). Повећани инфламаторни ћелијски инфилтрати код мишева третираних мини хепцидином обухватали су и мононуклеарне ћелије и неутрофиле, са већим површинама плућа које показују поремећене алвеоларне структуре (Слике 7Ф, 7Г С7Ц и С7Д); међутим, није примећена промена у садржају гвожђа без хема у плућима (Слика С7Е). Поред овог повећаног оштећења ткива, мишеви третирани мини-хепцидином нису успели да се опораве од губитка тежине изазване инфекцијом (слика С7Ф). Стога су мишеви са упорном хипоферемијом имали потиснут адаптивни имуни одговор, били су мање способни да очисте вирус и имали су тежу плућну болест и трајни морбидитет.

For more information:1950477648nn@gmail.com