Како одабрати прави третман за мембранску нефропатијуⅠ

Мембранска нефропатија је аутоимуна болест која захвата гломеруле и један је од најчешћих узрока нефротског синдрома. Без икаквог лечења, 35% пацијената развија завршну бубрежну болест. Откриће аутоантитела као што су фосфолипаза А2 рецептор 1, антитромбопоетин и неуроепидермални фактор раста сличан протеину 1 помаже у разумевању патогенезе ове болести и пружа основу за дијагнозу и лечење ове болести. У зависности од компликација нефротског синдрома, пацијенти са овом болешћу добијају супортивну негу диуретицима, АЦЕ инхибиторима или блокаторима ангиотензинских рецептора, средствима за снижавање липида и антикоагулансима. Након процене ризика од прогресије бубрежне болести у завршној фази, пацијенти примају имуносупресивну терапију различитим агенсима, као што су циклофосфамид, стероиди, инхибитори калцинеурина или ритуксимаб. Пошто имуносупресивни лекови могу изазвати нежељене ефекте опасне по живот и до 30% пацијената не реагује на лечење, тренутно се тестирају нови третмани који користе лекове као што су адренокортикотропни хормон, белимумаб, антитела на плазма ћелије или лекови усмерени на комплементар. Међутим, посебну пажњу треба посветити могућностима лечења у секундарним облицима или специфичним клиничким ситуацијама, као што су мембранска болест код деце, трудница и пацијената са трансплантацијом бубрега.

Кликните на Цистанцхе за болест бубрега

1. Представљање

Membranous nephropathy (MN) is an autoimmune disease affecting the glomerulus and is one of the most common causes of nephrotic syndrome (NS) in adults. Its prevalence has changed over time, resulting in it becoming the most dominant pathological finding in China between 2015 and 2019, accounting for 15% of renal biopsies performed in Singapore between 2008 and 2018, and in the past decade, downward trends were observed in the United States, United Kingdom, and Italy. Clinically, MN ranges from asymptomatic proteinuria (occurring in approximately one-third of patients) to complete NS (presenting in the remaining two-thirds of patients). The latter is a disorder characterized by proteinuria >3,5 г за 24 сата, хипоалбуминемија, едем, хиперхолестеролемија и липурија; ређе манифестације су хипертензија и тромбоемболијски догађаји. Оштећење бубрега у тренутку дијагнозе је неуобичајено без других стања. У одсуству било какве имуносупресивне терапије, прогноза може бити променљива. Пет година након дијагнозе, до 30% пацијената може постићи потпуну ремисију, дефинисану као протеинурија мања од 200 мг за 24 сата, док до 40% пацијената може показати делимичан одговор, дефинисан као протеинурија мања од 2000 мг за 24 сата. После 10 година, 35% пацијената је развило бубрежну инсуфицијенцију; међутим, само 2% пацијената који нису развили НС током овог периода постигло је крајњу реналну болест (ЕСКД).

Смернице за побољшање глобалних исхода болести бубрега (КДИГО) из 2021. препоручују употребу ритуксимаба (РТКС) или инхибитора калцинеурина (ЦНИ) као почетни третман за пацијенте са средњим ризиком од прогресије болести, док се циклофосфамид прве линије (ЦИЦ) препоручује за високоризичне пацијената. Насупрот томе, пацијентима са мањим ризиком од прогресије није потребна имуносупресивна терапија и треба да примају само помоћну негу. Међутим, до 30% пацијената не реагује на стандардне третмане. Неки пацијенти имају нетолеранцију на лекове или озбиљне нежељене реакције, посебно инфекције. Поред тога, чести су рецидиви. Постоји потреба да се пронађу специфичнији имуномодулаторни лекови који се боље толеришу како би се побољшала дугорочна ефикасност. Нове терапије које директно циљају Б ћелије, плазма ћелије и производњу антитела показале су обећавајуће резултате, посебно код пацијената који се лоше толеришу или отпорни на конвенционалне третмане. Овај чланак ће детаљно описати опције лечења мембранозног гломерулонефритиса, од потпорне неге до употребе диуретика и лекова за снижавање протеинурије, лечења нефротског синдрома, традиционалне имуносупресивне терапије и нових имуносупресивних модалитета. Такође ћемо разговарати о лечењу секундарног мембранозног гломерулонефритиса и лечењу у посебним околностима као што су трудноћа и трансплантација бубрега.

2. Мембранозна нефропатија: патофизиологија и аутоантитела

МН је имунокомплексна болест. Патогенеза почиње везивањем циркулишућих антитела за антигене подоцита. Међутим, у секундарним узроцима, иницирајући окидач може бити таложење имуних комплекса у субепителијалном простору.

Прве студије о патогенези болести датирају из 1980. године и биле су студије на мишјим моделима Хеиманн нефритиса; међутим, антиген одговоран за болест, мегалин, није пронађен код људи. Тек 2002. године пронађени су први подаци о људима након случаја неонаталне МН у којој је мајка која је вакцинисана током претходне трудноће пренела антитела против неутралне ендопептидазе (НЕП). Новорођенче. Године 2009. откриће антигена који циљају фосфолипазу А2 рецептор 1 (ПЛА2Р1) постало је прекретница у разумевању патогенезе 70% одраслих МН. 2014. године откривен је други антиген, тромбоспондин. Недавно откривени антигени укључују егзостозу 1 и 2 (повезану са АНА, дсДНК и анти-Ро/ЛА, присутним у 50% лупус нефритиса категорије В) и протеине који кодирају неурално ткиво са протеином сличним ЕГФ-у са понављањима сличним ЕГФ-у , НЕЛЛ)-1. Поред тога, пронађена су аутоантитела против контактина код пацијената са инфламаторном неуропатијом и МН; иако њихово откривање није дијагностика болести, њихови нивои су у корелацији са клиничким током. У педијатријској популацији, семафорин 3Б је такође недавно откривен као нови антиген; његова преваленција је 1% до 3% код одраслих пацијената са МН, али је чешћа код педијатријских пацијената, чинећи 1% пацијената са МН. 15% од укупног броја; штавише, његово откривање је чешће у случајевима позитивне породичне историје. Код мембранозног лупус нефритиса, молекул адхезије неуралних ћелија 1 (НЦАМ1) и бета рецептор 3 трансформационог фактора раста (ТГФБР3) су откривени као нови антигени, док је протокадхерин Протеин ФАТ1 повезан са трансплантацијом хематопоетских матичних ћелија (ХСЦТ)-МН. Ако се сумња да су последња три узрока резистенције повезани са ЛЕС или ХСЦТ, имунохистохемија/имунофлуоресценција се може урадити да би се добили додатни прогностички наговештаји. Коначно, у последње две године, масена спектрометрија је коришћена за идентификацију протокадхерина 7 (ПЦДХ7) (повезаног са раком простате, али са повољном прогнозом), серинске протеазе ХТРА1 (4% ПМН) и нетрина Г1 (НТНГ1) је била идентификован као нови циљни антиген, а његова дијагностичка и клиничка улога остаје да се утврди.

ПЛА2Р је трансмембрански рецептор фамилије рецептора манозе, а његова улога у људским ћелијама је нејасна. Преваленција анти-ПЛА2Р антитела у примарној МН је 70% до 80% и има дијагностичку, прогностичку и предиктивну вредност. Позитивна дијагностичка осетљивост ових антитела била је 78%, а специфичност 99%; поред тога, када је ПЛА2Р у серуму допуњен бојењем бубрежне биопсије, специфичност је достигла 100%. Ови налази омогућавају дијагнозу МН чак и у случајевима са сложеним биопсијама, као што су пацијенти са једним бубрегом или повећаним ризиком од крварења. Анти-ПЛА2Р антитела могу предвидети нестанак протеинурије неколико месеци након третмана, и обрнуто, понављање болести. Коначно, што је већи титар антитела, то је лошија прогноза и спорији одговор на лечење. Хинк и др. демонстрирано у једној проспективној кохортној студији која укључује 65 пацијената са ПЛА2Раб биопсијом потврђеном МН да редовно праћење таквих антитела омогућава дизајнирање прилагођених режима лечења на основу нивоа ПЛА2Р антитела. Орални циклофосфамид (1,5 мг/кг/д) плус интравенски метилпреднизолон (1000 мг од 1. до 3. дана током 3 узастопна дана), а затим орални преднизон (0,5 мг/кг/д) током укупно 8 недеља; ако су накнадни резултати теста на антитела негативни, ЦИЦ се прекида и стероиди се смањују; или, ако се не примети нестанак антитела, третман се даје поново током 8 недеља, са највише два ЦИЦ третмана у трајању од највише 24 недеље. Ако ремисија није постигнута након 24 недеље, пацијенти су титрирани на терапију ММФ+стероидима и ЦИЦ је прекинут. Треба напоменути да су пацијенти лечени овим серолошким вођеним режимом примили нижу кумулативну дозу ЦИЦ у поређењу са пацијентима који нису праћени антитела (11,8 г према 18,9 г).

7а који садржи тромбоспондин{0}}домен (ТХСД7А) је трансмембрански протеин дистрибуиран у подоцитима. Преваленција антитела на тромбопоетин је чак 5% свих НМ случајева и чак 10% случајева без ПЛА2Р антитела. Неке студије су известиле о повезаности са малигнитетом; стога је код ових пацијената потребан интензивнији скрининг малигнитета. Надаље, описано је присуство ових антитела у туморским ћелијама и, што је још важније, смањење титра антитела и протеинурије након хемотерапије. Као и ПЛА2Р антитела, титри анти-тромбопоетинских антитела предвиђају клиничку ремисију и клинички рецидив за неколико месеци. Међутим, према КДИГО 2021, тренутно нема довољно података за дијагнозу МН само детекцијом анти-ТХСД7А антитела.

Протеин који кодира неуронско ткиво са понављањима сличним ЕГФ-у (НЕЛЛ)-1 је гликопротеин који је слабо изражен у ткивима одраслих, али игра важну улогу у окоштавању током раста код деце. Оно што је најважније, то је други најчешћи аутоантиген недавно откривен. Доприноси преваленци МН у распону од 5% до 10%, укључујући примарне и секундарне болести. Међу овим последњима, НЕЛЛ-1 МН је повезан са малигнитетима, лековима, аутоимуним болестима, трансплантацијом, хепатитисом и саркоидозом. Треба напоменути да је једна студија пријавила малигнитет од чак 33%; стога би откривање НЕЛЛ-1 требало да захтева детаљније испитивање секундарних узрока.

Међутим, како се формирају ова аутоантитела остаје нејасно. Генетика игра важну улогу и описана је повезаност са полиморфизмима једног нуклеотида на ХЛА-ДКА1 локусу. Студије у Кини су откриле различите стопе преваленције у руралним и индустријализованим областима, наглашавајући могућу улогу загађења животне средине. Развој таквих аутоантигена може се приписати губитку периферне или централне толеранције, променама у експресији антигена или променама у механизмима молекуларне мимикрије. Без обзира на то, везивање ових антитела за одговарајуће антигене или таложење имуних комплекса доводи до оштећења бубрега путем механизама зависних и независних од комплемента. Теоретски, присуство ИгГ подкласа које јаче активирају комплемент, као што је ИгГ3, може бити повезано са лошијом прогнозом, док је присуство ИгГ4, који се сматра слабим активатором комплемента, можда бољим прогностичким фактором. Међутим, недостају трагови који подржавају ове хипотезе.

3. Отворено питање: да ли пацијентима са ПЛА2Р антителом+ и даље треба биопсија?

Према најновијим смерницама КДИГО, пацијентима са НС позитивним на анти-ПЛА2Р антитела није потребна биопсија да би се дијагностиковала болест; међутим, може се узети у обзир у одређеним специфичним околностима. Нема довољно података о анти-ТХС7ДА да би се иста препорука проширила на ово антитело.

Међутим, биопсија бубрега се може користити и за друге сврхе осим дијагнозе. Ретроспективна студија клинике Маио од 2015. до 2018. анализирала је 97 пацијената са примарним МН који су били позитивни на ПЛА2Р антитела, али су ипак били подвргнути биопсији. Међу њима, 60 пацијената је имало еГФР већи од 60 мЛ/мин. Чак и код два пацијента са дијагнозом дијабетичке нефропатије или фокалне сегментне гломерулосклерозе (ФСГС), биопсија бубрега ни на који начин не би променила третман или лечење. Управљање пацијентима. С друге стране, други налази пронађени у групи пацијената са еГФР мањим од 60 мЛ/мин, као што су акутни интерстицијски нефритис и полумесеци, заправо су имали утицаја на лечење, сугеришући агресивније лечење и додатно тестирање антитела на васкулитис. Поред тога, налаз истовремене дијабетичке нефропатије може објаснити перзистентност протеинурије током праћења упркос нестанку ПЛА2Р антитела. Слично, Виецх и сарадници су анализирали 263 пацијента са хистолошком дијагнозом МН, укључујући 194 пацијента који су били позитивни на анти-ПЛА2Р антитела. Међу последњима, 12 (6%) је добило додатне дијагнозе као што су дијабетичка нефропатија (н=5), интерстицијски нефритис (н=5) и ИгА нефропатија (н=2). Треба напоменути да су додатно дијагностиковани пацијенти били они са највишим креатинином и најнижим вредностима еГФР. Занимљиво је да је међу пацијентима негативним на анти-ПЛА2Р антитело постојао нешто већи проценат пацијената са дијагнозама које нису МН.

У сваком случају, КДИГО смернице препоручују биопсију бубрега у условима абнормалног клиничког тока, као што је брз пад процењене брзине гломеруларне филтрације (еГФР), абнормална серологија или ако пацијент не реагује на имуносупресивну терапију и упркос ПЛА2Р антитела нестане , али еГФР или трајни НС се постепено смањује. У сваком случају, могућност биопсије бубрега мора се проценити од случаја до случаја, узимајући у обзир трошкове и ризик пацијента.

Како Цистанцхе лечи болест бубрега?

Цистанцхеје традиционални кинески биљни лек који се вековима користио за лечење различитих здравствених стања, укључујућибубрегаболест. Добија се од осушених стабљикаЦистанцхедесертицола, биљка пореклом из пустиња Кине и Монголије. Главне активне компоненте цистанцхе суфенилетаноидгликозиди, ехинакозид, иактеозид, за које је утврђено да имају благотворно дејство на здравље бубрега.

Болест бубрега, такође позната као бубрежна болест, односи се на стање у којем бубрези не функционишу правилно. То може довести до накупљања отпадних производа и токсина у телу, што доводи до различитих симптома и компликација. Цистанцхе може помоћи у лечењу болести бубрега кроз неколико механизама.

Прво, утврђено је да цистанцхе има диуретичка својства, што значи да може повећати производњу урина и помоћи у уклањању отпадних производа из тела. Ово може помоћи у смањењу оптерећења бубрега и спречити накупљање токсина. Промовишући диурезу, цистанцхе такође може помоћи у смањењу високог крвног притиска, уобичајене компликације болести бубрега.

Штавише, показало се да цистанцхе има антиоксидативне ефекте. Оксидативни стрес, узрокован неравнотежом између производње слободних радикала и антиоксидативне одбране организма, игра кључну улогу у напредовању болести бубрега. Помажу у неутрализацији слободних радикала и смањењу оксидативног стреса, чиме штите бубреге од оштећења. Фенилетаноидни гликозиди који се налазе у цистаншу били су посебно ефикасни у уклањању слободних радикала и инхибирању пероксидације липида.

Поред тога, утврђено је да цистанцхе има антиинфламаторне ефекте. Упала је још један кључни фактор у развоју и напредовању болести бубрега. Анти-инфламаторна својства Цистанцхеа помажу у смањењу производње проинфламаторних цитокина и инхибирају активацију обавезних путева упале, чиме се ублажава запаљење у бубрезима.

Штавише, показало се да цистанцхе има имуномодулаторне ефекте. Код болести бубрега, имуни систем може бити поремећен, што доводи до прекомерне упале и оштећења ткива. Цистанцхе помаже у регулисању имунолошког одговора модулацијом производње и активности имуних ћелија, као што су Т ћелије и макрофаги. Ова имунолошка регулација помаже у смањењу упале и спречавању даљег оштећења бубрега.

Штавише, утврђено је да цистанцхе побољшава функцију бубрега промовишући регенерацију бубрежних цеви са ћелијама. Епителне ћелије бубрежних тубула играју кључну улогу у филтрацији и реапсорпцији отпадних производа и електролита. Код болести бубрега, ове ћелије могу бити оштећене, што доводи до оштећења бубрежне функције. Цистанцхеова способност да промовише регенерацију ових ћелија помаже у обнављању правилне бубрежне функције и побољшању општег здравља бубрега.

Поред ових директних ефеката на бубреге, утврђено је да цистанцхе има благотворно дејство на друге органе и системе у телу. Овај холистички приступ здрављу је посебно важан код болести бубрега, јер стање често погађа више органа и система. показало се да цхе има заштитне ефекте на јетру, срце и крвне судове, који су обично погођени обољењем бубрега. Промовишући здравље ових органа, цистанцхе помаже у побољшању укупне функције бубрега и спречавању даљих компликација.

У закључку, цистанцхе је традиционални кинески биљни лек који се вековима користио за лечење болести бубрега. Његове активне компоненте имају диуретичко, антиоксидативно, антиинфламаторно, имуномодулаторно и регенеративно дејство, које помажу у побољшању функције бубрега и штите бубреге од даљег оштећења. , цистанцхе има благотворно дејство на друге органе и системе, што га чини холистичким приступом лечењу болести бубрега.