Хуморални имунитет на САРС-ЦоВ-2 МРНА вакцинацију против мултипле склерозе: Релевантност времена од последње инфузије ритуксимаба и прво искуство из спорадичних ревакцинација

АПСТРАКТАН

Увод

Ефекат терапија које модификују болест (ДМТ) на одговор на вакцину је углавном непознат. Разумевање развоја заштитног имунитета је од највеће важности за борбу против пандемије ЦОВИД{1}}.

Терапија која модификује болест се односи на ублажавање или елиминацију симптома болести кроз низ третмана, укључујући терапију лековима, операцију, радиотерапију и хемотерапију. Имунитет је способност тела да се одупре болестима, укључујући два аспекта урођеног имунитета и стеченог имунитета. Терапије које модификују болест повезане су са имунитетом на следећи начин:

1. Терапија која модификује болест може побољшати имунитет тела. Појава неких болести ће довести до пада имунитета организма, као што су рак, СИДА и тако даље. Лечење ових болести може побољшати имунолошку функцију пацијената и повећати отпорност организма на болести.

2. Терапија која модификује болест може утицати на имунитет тела. Одређени лекови и третмани, као што су лекови против рака и терапија зрачењем, могу утицати на нормалну функцију имунолошког система тела. Због тога је неопходно обратити пажњу на утицај на имунитет организма током лечења како би се избегли негативни ефекти на имунолошку функцију тела.

3. Након третмана потребно је ојачати кондиционирање имунитета тела. Иако терапија која модификује болест може помоћи пацијентима да ублаже симптоме, имунитет тела може бити ослабљен након лечења. Због тога, пацијенти морају да се опораве након третмана како би се ојачала имунолошка функција тела и спречила рецидива или секундарна инфекција. На пример, правилно вежбање, кондиционирање дијете, додаци исхрани итд.

У закључку, постоји блиска веза између терапије која модификује болест и имунитета, а пажњу треба обратити на имунолошку функцију пацијента током лечења. Са ове тачке гледишта, морамо побољшати свој имунитет. Цистанцхе има значајан утицај на побољшање имунитета јер је месна паста богата разним антиоксидативним супстанцама, као што су витамин Ц, витамин Ц, каротеноиди итд. Ови састојци могу да уклоне слободне радикале и смање оксидативни стрес. Стимулишите и побољшајте отпорност имуног система.

Кликните на предности цистанцхе тубулоса

објективан

За карактеризацију хуморалног имунитета након вакцинације мРНА-ЦОВИД-19 људи са мултиплом склерозом (пвМС).

Методе

Сви пвМС у Норвешкој који су у потпуности вакцинисани против САРС-ЦоВ-2 позвани су на националну студију скрининга. Хуморални имунитет је процењен мерењем антиСАРС-ЦоВ-2 СПИКЕ РБД ИгГ одговора 3–12 недеља након пуне вакцинације и упоређен са здравим субјектима.

Резултати

Укључено је 528 пвМС и 627 здравих испитаника. Смањен хуморални имунитет (анти-САРС-ЦоВ-2 ИгГ<70 arbitrary units) was present in 82% and 80% of all pwMS treated with fingolimod and rituximab, respectively, while patients treated with other DMT showed similar rates as healthy subjects and untreated pwMS. We found a significant correlation between the time since the last rituximab dose and the development of humoral immunity. Revaccination in two seronegative patients induced a weak antibody response.

Закључци

Пацијенте који се лече финголимодом или ритуксимабом треба обавестити о ризику од смањења хуморалног имунитета, а вакцинације треба пажљиво одредити у временском периоду код пацијената са ритуксимабом. Наши резултати идентификују потребу за студијама о трајности одговора на вакцину, улози ћелијског имунитета и ревакцинацијама.

УВОД

Док особе са мултиплом склерозом (пвМС) немају повећан ризик од инфекције САРС-ЦоВ-2 или тешке ЦОВИД-19 болести саме по себи, ризик је повећан у присуству коморбидитета, старије доби, већег Инвалидност повезана са МС, прогресивни ток болести и текући третман одређеним терапијама које модификују болест (ДМТ).1–6 Рано започињање лечења високоефикасним ДМТ-ом чини се да је најважнији фактор у смањењу дуготрајне инвалидности код пвМС-а. .7 8 Специфични ДМТ су, међутим, повезани са повећаним ризиком од инфекција.9 Стручне организације широм света препоручују да се сви пвМС вакцинишу против ЦОВИД19.10

Постоје неки докази о смањеном хуморалном имунитету након мРНА-ЦОВИД-19 вакцина међу пацијентима леченим финголимодом и ритуксимабом11 12 и постоји потреба за боље разумевање одговора на вакцину међу пацијентима леченим ДМ. Овај чланак има за циљ да пријави прве резултате националне студије осмишљене за процену развоја имунитета након вакцинације против ЦОВИД-19 код пвМС-а. Такође извештавамо о два инцидента ревакцинације код пвМС леченог финголимодом и ритуксимабом који нису показали одговор антитела после прве две дозе мРНА вакцине.

МЕТОДЕ

Студијска популација

Сви пвМС у Норвешкој су позвани да учествују у овој студији преко Националног МС регистра и Биобанке, друштвених медија, медија и оглашавања на веб страници. Позивна писма су дистрибуирана дигитално са електронским линком/КР кодом који води до дигиталног обрасца сагласности, питања, јесу и обрасца за анализу крви. Критеријуми за укључивање су били дијагноза МС, потписани приговори, ент и завршена вакцинација против ЦОВИД{1}} (тј. или две дозе вакцине или прошле ЦОВИД-19 и једна доза вакцине). Здрави субјекти су регрутовани међу потпуно вакцинисаним здравственим радницима и даваоцима крви. Извештавамо о свим пацијентима који су дали узорак крви до 30. јуна 2021.

Мерење антитела

Антитела пуне дужине Спике (ХекаПро) из САРС-ЦоВ-2 и домен који се везује за рецептор (РБД) мерени су помоћу проточног цитометријског теста заснованог на зрнцима13 код свих укључених пацијената 3–12 недеља након пуне вакцинације. Ититерсрес након имунизације коришћени су као корелат заштите,14 а смањени имунитет је претпостављен у случајевима ИгГ<70 arbitrary units (AU) corresponding to a dethatch was lower than found in 99% of all healthy vaccinated subjects. IgG levels <5 AU were defined as no antibody response, while IgG levels between 5 and 70 AU were defined as weak antibody response (figure 1). Calibration to the WHO international standard showed that 70 AU corresponds to approximately 40 binding antibody units pmillilitertre (BAU/mL).

Прикупљање података

Демографске варијабле, варијабле специфичне за болест, фиц и специфичне за лечење су добијене путем дигиталног упитника и из норвешког МС регистра и Биобанке ако је потребно. Информације у вези са ЦОВИД-19 вакцинама су извучене из Норвешког регистра за имунизацију, док су релевантне информације у вези са ЦОВИД-19 болешћу извучене из Норвешког система надзора за заразне болести.

Статистика

Континуиране и категоричке варијабле су упоређене коришћењем Манн-Вхитнеи и Фисхер егзактних тестова, респективно. п-вредност мање од 0.05 се сматрало статистички значајном. Корелације је проценио Спеарман стр. Односи опасности су процењени коришћењем Цок модела пропорционалне опасности. Статистичка анализа је спроведена коришћењем СПСС В.26.

РЕСУЛСерумсрум од 627 здравих испитаника и 528 пвМС су били доступни за анализе до 30. јуна 2021. Клиничке и демографске варијабле су представљене у табели 1.

Већина свих пацијената примала је БНТ162б2 (81 проценат као прву и 86 проценат као другу дозу), затим мРНА-1273 (14 процената и 14 процената ) и ЦхАдОк1-С (5 процената и 0 процената) свих случајева. Код 10 (2 процента) пацијената који су преболели ЦОВИД-19 болест је дата само једна доза. Средње време између две инокулације било је 36 дана (95 процената ЦИ 35 до 38 дана) и није се разликовало између различитих ДМТ. Најчешћи ДМТ био је ритуксимаб (38 процената), затим кладрибин (16 процената), финголимод (13 процената), натализумаб (8 процената) и алемтузумаб (7 процената). Други ДМТ укључивао је диметил фумарат (6 процената), терифлуномид (5 процената), интерфероне (3 процента), глатирамер ацетат (3 процената) и окрелизумаб (1 проценат).

Смањен хуморални имунитет био је присутан код пвМС леченог финголимодом (82 процента од свих 61 пацијента, 54 процента без одговора антитела) и ритуксимабом (80 процената од свих 183 пацијента, 48 процената без одговора антитела), док су пацијенти лечени другим ДМТ показали сличне стопе као здрави субјекти и нелечени пвМС (слика 1А). Дуже време у це, последња инфузија ритуксимаба и већи број ЦД19-Б ћелија били су повезани са вишим нивоима заштитних антитела (р2 =0.174, стр.<0.001 and r2 =0.098, p<0.001) (figure  1B, C). The cumulative probability of mounting a normal immune response about the time since ce the last rituximab infusion is illustrated in Figure 1D.

Два пацијента лечена финголимодом и ритуксимабом су идентификована у нашој кохорти без одговора на антитела (упркос завршеној вакцинацији и додатној имунизацији (1 и 3 месеца након пуне вакцинације, респективно). У оба случаја је примећен пораст нивоа антитела након додатних доза вакцине (од<5 AU to 19 and 21 AU, 14 days after 1 and 2 extra doses, respectively).

Additionally, we identified three patients (two on rituximab and b, and one on fingolimod) with no antibody response post-COVID-19. Antibody levels >70 АУ је примећено код ова три пацијента 4, 5 и 6 недеља након једне дозе вакцине, респективно.

ДИСКУСИЈА

Представљамо прве резултате националне студије о одговору на вакцину ЦОВИД{0}} у пвМС-у. Наши резултати показују нормалан хуморални имуни одговор код већине пацијената, укључујући оне који примају кладрибин, алемтузумаб, маб и натализумаб, као и нелечене пацијенте са МС. Лечење моноклонским антителима против ЦД20 (ритуксимаб и окрелизумаб) и модулаторима сфингозин1-фосфатног рецептора (С1ПР) (финголимод) је повезано са ослабљеним хуморалним одговорима.

Наши резултати су у складу са претходним извештајима о смањеном хуморалном имунолошком одговору код пвМС лечених С1ПР модулаторима и анти-ЦД20 терапијама.12 15 Међутим, већи проценат пацијената на финголимоду у нашој студији показао је нормалан одговор антитела упркос сличном апсолутни број лимфоцита.{4}} Важно је да смо показали да је скоро једна трећина пацијената у овим групама за лечење произвела ослабљен, али присутан одговор антитела.

Такође смо открили да су три пацијента без одговора антитела након болести ЦОВИД-19 развила заштитне нивое антитела након једне дозе вакцинације, а да су два пацијента без одговора антитела упркос тиммунизацијама добила слаб одговор антитела након даљих вакцинација, што сугерише да пацијенти који не реагују на почетну имунизацију могу имати потенцијал да реагују на даљу вакцинацију. Пронашли смо позитивну повезаност између времена од последње инфузије ритуксимаба и одговора антитела, као што је сугерисано, али није раније приказано.12

Главна снага ове студије је дизајн националне кохорте. Иако извештавамо о највећем броју пацијената који су до сада користили високоефикасне третмане, наши резултати су засновани на опсервационим подацима са ограниченим праћењем и број серолошких узорака још увек није довољан да да потпуни опис одговора на вакцину у целини. МС становништво. Пристрасност избора може бити присутна међу раним одговорима. Још једна слабост ове студије је недостатак клиничких детаља (нпр. токови болести, степен инвалидитета) и података о пацијентима који су недавно лечени алемтузумабом, док је број пацијената у неким групама лечења мали. Штавише, ми извештавамо само податке који се односе на ИгГ одговоре као корелацију хуморалног имунитета, док адаптивни имуни одговор на САРС-ЦоВ-2 изгледа да зависи не само од антитела специфичних за вирус, већ и од ћелијских одговора.16

Иако је одсуство хуморалног имунитета након пуне вакцинације често код пвМС лечених ритуксимабом и финголимодом, многи такође имају нормалне или ниске реакције антитела. Наши подаци показују да све пвМС треба охрабрити да прате програме имунизације. Пожељно је да се вакцинације дају ван временског интервала од једног до 1-4 месеца након третмана ритуксимабом, пошто је шанса за снажан ИгГ одговор мала до око 5 месеци након третмана (а затим се значајно повећава), али наглашавамо да је вакцинација у овом тренутку прозор може изазвати неки хуморални одговор и треба га размотрити појединачно. Пацијенте који се лече С1П-модулаторима и анти-ЦД20 терапијама треба обавестити о ризику од ослабљеног одговора на вакцину и тестирати на одговор антитела након завршетка вакцинације.

Студија о ефекту ревакцинације код пацијената са ниским или никаквим одговором антитела након две имунизације започета је након ових резултата.

Обавештење о исправци

Овај чланак је исправљен од када је први пут објављен. Име аутора је Кјелл-Мортен Михр је исправљено.

Признања

Изражавамо нашу захвалност Хаакону Хаугаи и Андреасу Барратт-Дуеу на њиховој помоћи у регрутовању здравих испитаника.

Сарадници

МК је аутор који подноси и дописује. Допринео је осмишљавању и дизајну дела, прикупљао податке, обезбеђивао и бринуо о пацијентима у студији, обрађивао статистичке анализе и састављао рукопис. АРЛ је допринео концепцији и дизајну дела и критички ревидирао дело за важан интелектуални садржај. ХМТ је допринео концепцији и дизајну дела и критички ревидирао дело за важан интелектуални садржај. ТТТ је допринео концепцији и осмишљавању дела, спровео имунолошке анализе и критички ревидирао дело због важних интелектуалних садржаја. СС-Р је допринео концепцији и дизајну дела и критички ревидирао дело због важних интелектуалних садржаја. ЕБВ је допринео концепцији и дизајну дела, спровео имунолошке анализе и критички ревидирао дело за важан интелектуални садржај. АМ је допринео концепцији и дизајну дела и критички ревидирао дело за важан интелектуални садржај. СВ је допринео осмишљавању и дизајну рада, надгледао позивање свих учесника и критички ревидирао рад због важних интелектуалних садржаја. ЈА је допринео концепцији и дизајну дела, надгледао позиве свих учесника и критички ревидирао рад због важних интелектуалних садржаја. ИАСА је допринела концепцији и дизајну дела и критички ревидирала дело за важан интелектуални садржај. ØТ је допринео концепцији и дизајну дела и критички ревидирао дело за важан интелектуални садржај.

ТХ је допринео концепцији и дизајну дела и критички ревидирао дело за важан интелектуални садржај. ТБ је допринео концепцији и дизајну дела, и критички ревидирао дело за важан интелектуални садржај. МК-М је допринео концепцији и дизајну дела и критички ревидирао дело за важне интелектуалне садржаје. ХФХ је допринео концепцији и дизајну дела и критички ревидирао дело за важан интелектуални садржај. ЈТА је служила као научни саветник, обрађивала фармаколошке анализе и критички ревидирала рад због важних интелектуалних садржаја. ЛАМ је допринео концепцији и дизајну дела, обрадио имунолошке анализе и критички ревидирао дело за важне интелектуалне садржаје. АС је допринео концепцији и дизајну дела, надгледао анализе у вези са здравим субјектима и критички ревидирао рад за важне интелектуалне садржаје. ЕГЦ је допринео концепцији и дизајну дела, надгледао студију и критички ревидирао рад за важан интелектуални садржај. ЈТВ је допринела концепцији и дизајну дела, обрађивала имунолошке анализе, надгледала студију и критички ревидирала рад због важних интелектуалних садржаја. ФЛ-Ј је допринео концепцији и дизајну дела, обрадио имунолошке анализе, надгледао студију и критички ревидирао рад за важан интелектуални садржај. ГОН је допринео концепцији и дизајну дела, надгледао студију и критички ревидирао дело за важан интелектуални садржај. ФЛ-Ј и ГОН су заједнички, последњи аутори.

Финансирање

Ова студија је добила финансијска средства од Соутх-Еастерн ХеалтАутхоритити Норвешке (број гранта није применљив) и од Коалиције за иновације у спремности на епидемију (број гранта није применљив). Ова студија је добила грант за истраживање (преко АРЛ) од Санофија (број гранта није доступан).

Такмичарски интереси

Санофи финансира истраживање АРЛ. СВ је добио хонораре за говорнике и био је у научним саветодавним одборима за Биоген, Јанссен-Цилаг, Санофи и Новартис. ØТ је добио хонораре за говорнике и служио је у научним саветодавним одборима за Биоген, БМС, Јансен, Санофи, Мерцк и Новартис. ТХ је добио хонораре говорника и/или неограничене грантове за истраживање од Биогена, Мерцк, Роцхе, Новартис, Санофи и Бристол-Миерс Скуибб, и учествовао је у клиничким испитивањима које су организовали Мерцк, Санофи и Роцхе. ТБ је добио неограничене грантове за истраживање од Биоген Идец и Санофи Гензиме. МК-М је добио неограничене истраживачке грантове за своју институцију; научни саветодавни одбор и хонорар говорника из Биогена, Мерцк, Новартис, Роцхе и Санофи, и учествовао је у клиничким испитивањима које су организовали Биоген, Мерцк, Новартис, Роцхе и Санофи. ХФХ је добио хонораре за предавања или савете од Биогена, Мерцка, Роцхеа, Новартиса и Санофија. АС је акционар Аге Лабс, компаније за молекуларну дијагностику која открива, развија и комерцијализује дијагностичке тестове за рано откривање болести повезаних са старењем. ЕГЦ је добио хонораре за предавања и савете од Биогена, БМС, Јанссен, Мерцк, Новартис, Роцхе и Санофи.

Сагласност пацијената за објављивање

Није применљиво.

Етичко одобрење

Студију је одобрио Норвешки регионални етички комитет (200 631 и 2021/8504). Сви учесници су дали информисани пристанак пре него што су учествовали у студији. Ова студија и сви аутори следили су декларацију Светске медицинске асоцијације из Хелсинкија.

Порекло и рецензент

Није наручено; екстерно рецензирано.

Отворен приступ

Ово је чланак отвореног приступа који дистрибуира Цреативе Цоммонс Аттрибутион Нон-Цоммерциал (ЦЦ БИ-НЦ 4.0) лиценца, која дозвољава другима да дистрибуирају, ремиксују, прилагођавају, надограђују ово дело некомерцијално и лиценцирају своја изведена дела под различитим условима, под условом да је оригинално дело правилно цитирано, да је дато одговарајуће признање, да су све унете измене назначене и да је употреба некомерцијална. Погледајте хттп://цреативецоммонс.орг/лиценсес/би-нц/4.0/.

РЕФЕРЕНЦЕ

1 Редер АТ, Центонзе Д, Наилор МЛ, ет ал. ЦОВИД-19 код пацијената са мултиплом склерозом: повезаност са терапијама које модификују болест. ЦНС Другс 2021;35:317–30.

2 Фриедли Ц, Дием Л, Хаммер Х, ет ал. Негативна антитела на САРС-ЦоВ2- после позитивног ЦОВИД-19-ПЦР бриса назофаринкса код пацијената лечених анти-ЦД20 терапијама. Тхер Адв Неурол Дисорд 2021;14:17562864211016641.

3 Салтер А, Фок РЈ, Невсоме СД, ет ал. Исходи и фактори ризика повезани са инфекцијом САРСЦоВ-2 у северноамеричком регистру пацијената са мултиплом склерозом. ЈАМА Неурол 2021; 78:699–708.

4 Сормани МП, Де Росси Н, Сцхиаветти И, ет ал. Дисеасе-МодифиинТхерапиесес анд цоронавирус дисеасе 201Тежина код мултипле склерозе. Анн Неурол 2021; 89: 780–9.

5 Лоуапре Ц, Цоллонгуес Н, Станкофф Б, ет ал. Клиничке карактеристике и исходи код пацијената са корона вирусом 2019 и мултиплом склерозом. ЈАМА Неурол 2020; 77: 1079–88.

6 Спелман Т, Форсберг Л, МцКаи К, ет ал. Повећана стопа хоспитализације због ЦОВИД-19 међу пацијентима са мултиплом склерозом који су лечени ритуксимабом: студија шведског регистра мултипле склерозе. Мулт Сцлер 2021;13524585211026272:13524585211026272.

7 Бровн ЈВЛ, Цолес А, Хоракова Д, ет ал. Повезаност почетне терапије која модификује болест са каснијом конверзијом у секундарну прогресивну мултиплу склерозу. ЈАМА 2019;321:175–87.

8 Хаусер СЛ, Црее БАЦ. Лечење мултипле склерозе: преглед. Ам Ј Мед 2020; 133:1380–90.

9 Луна Г, Алпинг П, Бурман Ј, ет ал. Ризици од инфекције код пацијената са мултиплом склерозом који се лече финголимодом, натализумабом, ритуксимабом и ињекционим терапијама. ЈАМА Неурол 2020;77:184.

10 Реиес С, Цуннингхам АЛ, Калинцик Т, ет ал. Ажурирање о лечењу мултипле склерозе током пандемије ЦОВИД{1}} и постпандемије: изјава међународног консензуса. Ј Неуроиммунол 2021;357:577627.

11 Симон Д, Тасцилар К, Фагни Ф, ет ал. Одговори на вакцинацију против САРС-ЦоВ-2 код нелечених, конвенционално лечених пацијената и пацијената који су лечени анти-цитокином са имунолошки посредованим инфламаторним болестима. Анн Рхеум Дис 2021;80:1312–6.

12 Ацхирон А, Мандел М, Дреиер-Алстер С, ет ал. Хуморални имуни одговор на ЦОВИД-19 мРНА вакцину код пацијената са мултиплом склерозом лечених високоефикасним терапијама које модификују болест. Тхер Адв Неурол Дисорд 2021;14:17562864211012835.

13 Холтер ЈЦ, Писцхке СЕ, де Боер Е, ет ал. Системска активација комплемента је повезана са респираторном инсуфицијенцијом код хоспитализованих пацијената са ЦОВИД{1}}. Проц Натл Ацад Сци УСА 2020;117:25018–25.

14 Еарле КА, Амбросино ДМ, Фиоре-Гартланд А, ет ал. Докази за антитела као заштитни корелат за ЦОВИД-19 вакцине. Ваццине 2021;39:4423–8.

15 Гуерриери С, Лаззарин С, Занетта Ц. Серолошки одговор на вакцинацију против САРС-ЦоВ-2 код пацијената са мултиплом склерозом лечених финголимодом или окрелизумабом: почетно искуство из стварног живота. Ј Неурол 2021: 1–5.

16 Ни Л, Ие Ф, Цхенг МЛ, ет ал. Откривање САРС-ЦоВ-2-специфичног хуморалног и ћелијског имунитета код особа које се опорављају од ЦОВИД-19. Иммунити 2020;52:971–7.

For more information:1950477648nn@gmail.com