ИгЕ аутоантитела: урођена веза са адаптивним имунитетом

ИгЕ антитело је први пут откривено 1919. године у потрази за серумским фактором који изазива алергијске реакције током преноса крви и касније је описано као посебна подкласа антитела 1960-их.1 ИгЕ је углавном познат по својој улози у преосетљивости, инфекцији паразитима и неутрализација отрова. Системски, ИгЕ је углавном локализован близу мукозних површина и може се активирати изузетно малим количинама антигена, чак и кроз излагање аеросолу. Он врши функцију чувара врата у имунолошком систему да активира урођене имуне ћелије.2 Међутим, недавне студије су откриле да ИгЕ одговори нису ограничени на стране антигене, јер се могу наћи и код неколико аутоинфламаторних болести и потенцијално могу допринети аутоимуним одговорима ( Табела И).

Однос између преноса крви и имунитета је сложен. Пренос крви може директно утицати на број и функцију белих крвних зрнаца у имунолошком систему. Истовремено, ћелије имуног система такође могу утицати на појаву и напредовање преноса крви. Конкретно, бела крвна зрнца у крви могу мигрирати у различите делове тела и учествовати у имунолошком одговору. Лимфоцити у белим крвним зрнцима подељени су на Т ћелије и Б ћелије. Т ћелије могу директно да убију заражене ћелије и шаљу сигнале другим имуним ћелијама како би промовисале имуни одговор. Б ћелије могу да луче антитела која помажу имунолошком систему да препозна и уништи патогене. Међутим, када дође до промене крви, патогени и друге супстанце које изазивају болести могу путовати кроз крв у друге делове тела, што доводи до прекомерне активације имуног система и упалног одговора.

То може довести до оштећења и исцрпљивања имунолошког система, смањујући имунитет тела и чинећи га рањивијим на друге инфекције. Због тога је одржавање здравог стања имуног система веома важно за превенцију и лечење болести повезаних са преносом крви. Ово укључује неке животне навике као што су одржавање разумног статуса ухрањености, адекватан сан и смањење стреса, као и превентивне мере попут вакцинације и редовног праћења имунитета. Види се важност побољшања имунитета. Открили смо да Цистанцхе може побољшати имунитет, а полисахариди у Цистанцхеу могу регулисати имуни одговор људског имуног система, побољшати способност имуних ћелија за стрес и побољшати бактерицидни ефекат имуних ћелија.

Кликните на предности цистанцхе тубулоса

Б ћелије које производе ИгЕ антитела се генеришу рекомбинацијом класе прекидача (ЦСР), спајајући тешки ланац Цε са унапред уређеним доменом за везивање антигена ВДЈ. Ген антитела је накнадно побољшан за везивање антигена путем соматске хипермутације. Оба процеса су посредована деаминазом изазваном активацијом ензима (АИД) и спојена са реакцијом герминалног центра (ГЦ). Промена класа је рани догађај који се дешава у раној ГЦ реакцији или чак пре њеног стварања.3 У случају ИгЕ, пребацивање се може десити или директно из константних региона Цм/Цд експримираних наивним Б ћелијама или на секвенцијални начин преко ИгГ1 (Цг1).4 Вероватно је да се секвенцијални ИгЕ прекидач дешава реактивацијом ИгГ1- позитивних меморијских ћелија које су већ прошле кроз сазревање афинитета.

Алтернативно, прелазак на ИгЕ се такође може десити током екстрафоликуларних одговора Б ћелија. Ово обично генерише одговоре ниског афинитета због одсуства соматске хипермутације. У поређењу са другим подкласама имуноглобулина, ИгЕ се налази само у траговима и има много краћи полуживот (12 сати) од ИгГ, који може остати у циркулацији до 8 дана код мишева.5 ИгЕ антитела могу да вежу 2 различита Фц рецептори, наиме, рецептор високог афинитета ФцεРИ и рецептор ниског афинитета ФцεРИИ (ЦД23). Ова 2 рецептора припадају различитим породицама рецептора, при чему ФцεРИ садржи домене антитела, а ЦД23 је лектин Ц-типа. ФцεРИ је изражен у субпопулацијама гранулоцита, моноцита и дендритских ћелија (ДЦ).

Насупрот томе, ЦД23 рецептор се експримује Б ћелијама и фоликуларним ДЦ, и може се појачати на макрофагима, ДЦ и еозинофилима. На везивање ИгЕ за Фц рецепторе утиче гликозилација. Показало се да је специфична Н-везана сијалична киселина у константном домену 3 неопходна за везивање за ФцεРИ. Обрасци гликозилације са повећаном сијаличном киселином у комбинацији са ИгЕ су у корелацији са инфламаторном болешћу и уклањањем сијаличне киселине, смањеним анафилактичким одговорима.6 Активација Б-ћелија и прелазак на ИгЕ захтевају ЦД{5}}посредовану костимулацију и додатне сигнале од Т ћелије, посебно ЦД41 ТХ2 ћелије и фоликуларне Т помоћне ћелије (ТФХ). Међу цитокинима, ИЛ-4/ИЛ-13 је најважнији индуктор ИгЕ ЦСР.

Други цитокини као што су ИФН-г, ТГФ-б и ИЛ-2 супротстављају овај одговор. Низводни сигнали активације ИЛ-4/ИЛ-13 рецептора у Б ћелијама повезани су са мрежом фактора транскрипције као што је АИД, који је потребан за основни ЦСР, и фактори који усмеравају ка ИгЕ, укључујући претварач сигнала и активатор транскрипције 6 (СТАТ6) и НФИЛ-3 (слика 1). Недавна студија је показала да је нови подскуп назван ТФХ13 ћелије (који производе ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13 и смањене количине ИЛ-21) критичан за високо- афинитет ИгГ1 и ИгЕ.7 Извор за ИЛ-4 који покреће ИгЕ прекидач су Бцл61 ТФХ ћелије, а не ГАТА3хи ТХ2 ћелије.

Ово се делимично може објаснити чињеницом да ТХ2 ћелије примарно бораве у периферним ткивима, а не у секундарним лимфоидним органима. ИЛ21 је такође важан, пошто је прекидач ИгЕ моћнији када постоји нижи ниво ИЛ-21. Активација Б ћелија вођена ТФХ ћелијама се супротставља регулаторним подскуповима Т (Трег) ћелија. Подгрупе Трег ћелија такође укључују недавно описане фоликуларне Трег ћелије (Тфр ћелије), које се развијају од прекурсора тимуса са супресивном функцијом према ТФХ ћелијама и активацији Б-ћелија, и посебно, прелазак класе на ИгЕ. Брисање Тфр ћелија у моделима миша такође повећава активацију ТФХ13 ћелија, што доводи до повећања нивоа самореактивних ИгГ и ИгЕ (слика 1).

Неконвенционалне Т ћелије су такође укључене у регулацију одговора ИгЕ антитела. Од њих, највише проучаване су инваријантне НКТ (иНКТ) ћелије. У одговору Б-ћелија вођеном гликолипидом, иНКТ ћелије постају иНКТФХ ћелије, које су сличне ТФХ ћелијама по капацитету за костимулацију и миграционе обрасце. У одговорима ИгЕ и аутоимуности, иНКТ ћелије намећу негативну регулацију коју подржавају Б-помоћни неутрофили (НБХ). У моделном систему који користи ИЛ-18 да изазове аутоинфламацију, НБХ мигрирају у слезину да изазову активацију Б-ћелија и производњу ИгЕ. Овај одговор је био негативно регулисан од стране иНКТ ћелија које се активирају и поларизирају неутрофилима. 8 иНКТ ћелије су изазвале убијање путем механизама посредованих ФАС-ом спречавајући Б ћелије да производе аутореактивна ИгЕ антитела.

Када се гликолипид убризга заједно са ИЛ-18, НКТ ћелије мењају поларизацију да би постале иНКТФХ ћелије. Ове иНКТФХ ћелије затим подржавају одговор, такође повећавајући аутоимуност у моделу реуматоидног артритиса. Потребна су даља истраживања ИгЕ одговора вођених ИЛ-18– и НБХ да би се видело да ли је повезан са ИгЕ одговорима вођеним ТФХ13-. Једна хипотеза је да пошто је одговор веома брз и екстрафоликуларан, ИЛ-18-индуковани ИгЕ прекидач се не дешава преко ИгГ1 (слика 1). Такође, ИЛ-18 индукује профил цитокина којим доминира производња ИФН-г, што сугерише да се одговор покреће и регулише другачије.

Потенцијално различити путеви производње ИгЕ вероватно доприносе додавању ИгЕ меморије на различите начине. Ово би могло бити повезано са генерисањем меморије, као што је показано код мишева (коришћењем трансфера ИгГ1 и ИгЕ Б ћелија са ГЦ фенотипом) да само ИгГ1 ћелије стварају меморију. Ово би сугерисало да су секвенцијално пребацивање и ГЦ одговор важнији за ИгЕ меморију. Поред тога, сугерисано је да су неутрофили извор аутоантигена кроз формирање неутрофилних екстрацелуларних замки (НЕТ), али није утврђено да ли се ово повезује директно са ауто-ИгЕ одговорима.

Недостатак иНКТ ћелија је такође повезан са ауто-ИгЕ код инфламаторних болести. Смањен број иНКТ ћелија налази се код људи са хипер-ИгЕ синдромом, што је болест узрокована мутацијама гена СТАТ3. Смањење иНКТ ћелија је повезано са високо инфламаторним цитокинима, укључујући ИЛ-18, који репрограмирају иНКТ ћелије. Код пацијената са атопијским екцемом, ниво ИЛ-18 је повећан у серуму и у корелацији је са нивоом ИгЕ пацијената са атопијским екцемом и нерегулисаним иНКТ ћелијама. иНКТ ћелије које производе ИФН-г и ИЛ-4 такође су део ћелијског инфилтрата у лезијама коже атопијског екцема заједно са Б ћелијама.9 Да би се измерио ниво ИгЕ, могу се одредити кругови за пребацивање ин ситу детекцијом ДНК ткива који се изрезује након ЦСР-а. Користећи ову методу, аутори студије о системској склерози су показали да је дошло до директног и секвенцијалног пребацивања у Б ћелијама које се налазе у кожи. Клинички, повећани нивои самореактивних ИгЕ антитела у серуму су пронађени код многих аутоимуних болести, укључујући СЛЕ, аутоимуне булозне болести, хроничну спонтану уртикарију, мешану болест везивног ткива, реуматоидни артритис и друге (Табела И).

Међутим, присуство ИгЕ није у корелацији са атопијом јер учесталост алергија, укључујући астму и екцем, није била већа код пацијената са аутоимуним поремећајем. Ово сугерише да су механизми деловања повезани са специфичношћу, и заиста, неколико студија је показало снажну везу између специфичног аутореактивног ИгЕ и активности болести. Један могући пут за патологију изазвану ИгЕ је преко интерферона типа 1 које производе самореактивни имуни комплекси који активирају плазмацитоидне ДЦ. Анти-ДНК ИгЕ антитела могу повећати активације рецептора 9 сличних Толл-у у пДЦ-има кроз везивање за ФцεРИ, што доводи до повећане производње ИФН-г. О томе сведоче мишеви склони лупусу, код којих ИгЕ активира базофиле да промовише упалу у вези са гломерулонефритисом. Што се тиче етиологије болести, показало се да су полиморфизми ЛИН гена повезани са СЛЕ болешћу. Поред тога, сугерисан је заштитни ефекат укупног неаутореактивног ИгЕ кроз инхибицију секреције ИФН-а помоћу плазмацитоидних ДЦ изазваних ФцεРИ.10

Остаје да се утврди клиничка важност специфичног циљања ИгЕ и Б ћелија које га производе за лечење аутоимуних болести. Анти-ИгЕ терапија за атопијски дерматитис дала је различите резултате, и упркос смањењу нивоа ИгЕ у серуму и смањеној експресији ФцεРИ на гранулоцитима, утврђено је да таква терапија даје мало побољшање клиничких симптома. Такође се показало да омализумаб може да ублажи активност болести СЛЕ и булозног пемфигоида. Можда је део инфламаторних механизама независан од ИгЕ и да циљање на овај молекул није довољно. С друге стране, механизми толеранције који су сломљени да би се добио аутоимуност, укључујући производњу ИгЕ, вероватно су шири, а откривање ауто-ИгЕ овде може бити показатељ ефикасности лечења или активности болести. Такође, развој третмана који циљају обрасце гликозилације антитела за модулацију везивања Фц рецептора могао би дати нове путеве за лечење.

РЕФЕРЕНЦЕ

1. Јоханссон СГ. Повишени нивои нове класе имуноглобулина (ИгНД) код астме. Ланцет 1967;2:951-3.

2. Ауге Ј, Вент Ј, Агацхе И, Аираксинен Л, Цампо Мозо П, Цхакер А, ет ал. ЕААЦИ позициони документ о стандардизацији изазова назалних алергена. Аллерги 2018; 73:1597-608.

3. Роцо ЈА, Месин Л, Биндер СЦ, Нефзгер Ц, Гонзалез-Фигуероа П, Цанете ПФ, ет ал. Рекомбинација за пребацивање класе се ретко дешава у герминативним центрима. Имунитет 2019;51:337-50.е7.

4. Рамадани Ф, Бовен Х, Уптон Н, Хобсон ПС, Цхан ИЦ, Цхен ЈБ, ет ал. Онтогенија Б ћелија и плазма ћелија које експримирају хумани ИгЕ. Алергија 2017;72:66-76. 5. Виеира П, Рајевски К. Полуживоти серумских имуноглобулина код одраслих мишева. Еур Ј Иммунол 1988;18:313-6.

6. Схаде КЦ, Цонрои МЕ, Васхбурн Н, Китаока М, Хуинх ДЈ, Лаприсе Е, ет ал. Сиалилација имуноглобулина Е је детерминанта алергијске патогености. Природа 2020;582:265-70.

7. Говтхаман У, Цхен ЈС, Зханг Б, Флинн ВФ, Лу И, Сонг В, ет ал. Идентификација подскупине Т фоликуларних помоћних ћелија која покреће анафилактички ИгЕ. Наука 2019;365.

8. Енокссон СЛ, Грассет ЕК, Хагглоф Т, Маттссон Н, Каисер И, Габриелссон С, ет ал. Инфламаторни цитокин ИЛ-18 индукује самореактивне одговоре урођених антитела које регулишу Т ћелије природни убице. Проц Натл Ацад Сци УСА 2011;108: Е1399-407.

9. Линд СМ, Куиленстиерна Ц, Молл М, Е ДЈ, Винквист О, Лундеберг Л, ет ал. ИЛ-18 искривљује инваријантну популацију НКТ ћелија путем аутореактивне активације код атопијског екцема. Еур Ј Иммунол 2009;39:2293-301.

10. Аугусто ЈФ, Труцхетет МЕ, Цхарлес Н, Бланцо П, Рицхез Ц. ИгЕ у патогенези лупуса: Пријатељи или непријатељи? Аутоиммун Рев 2018;17:361-5.

For more information:1950477648nn@gmail.com