Експресија имуног гена и функционалне мреже у различитим класама лупус нефритиса Ⅱ
Nov 08, 2023
РЕЗУЛТАТИ
Карактеризација кохорте
Из наше архивеФФПЕ биопсије бубрега, идентификовали смо 55 ЛН биопсија које садрже довољно ткива за анализу. Биопсије су добијене од женских пацијената и састојале су се од биопсија ЛН класе ИИИ (н=11), класе ИВ (н=23) и класе В (н=21). Укључене су само биопсије ЛН класе ИИИ и ИВ са активним лезијама (тј. А или А/Ц, али не и Ц). Користили смо ТБМ болест (н=14) као контролу. Такође смо упоредили класу В ЛН са МН (н=9) дајући јасне хистолошке сличности на светлосној микроскопији, али различите етиологије. Демографски, клинички и подаци о биопсији приказани су у табели 1. Старост биопсије се кретала од мање од 1 године до преко 11 година. Активне гломеруларне лезије, гломеруларни полумесеци и некрозе били су присутни у класи ИИИ и ИВ, али не иу биопсијама класе В ЛН. Гломеруларна тромбоза је идентификована само у једној биопсији класе ИИИ. Тубупартикуларне инклузије (ТРИ) су идентификоване у већини биопсија класе ИИИ (91%), класе ИВ (78%) и класе В (81%). ИФТА је била ниска у свим класама.Креатинин у серумуи протеин у урину:креатининаоднос је био већи у класи ИВ у поређењу са класом ИИИ или класом В ЛН (табела 1, онлине додатна слика 1А и Б). Серумски албумин је смањен у свим класама у односу на ТБМ (табела 1, онлине додатна слика 1Б). Комплементи Ц3 и Ц4 су значајно смањени и у класи ИИИ и у класи ИВ у поређењу са класом В ЛН (табела 1, онлине додатна слика 1Ц).
КЛИКНИТЕ ОВДЕ ДА ДОБИЈЕТЕ БИЉНУ ФОРМУЛАЦИЈУ ЦИСТАНЦХЕ ЗА БУБРЕГЕ
Анализа експресије имуног гена у биопсијама ЛН бубрега
Прво смо упоредили експресију гена између свих ЛН класа и ТБМ узорака и идентификовали 171 (159 повећано и 12 смањено) различито експримираних гена (слика 1А, онлине додатни подаци С3). Анализе путање су показале да је сигнализација ИФН типа И била високо обогаћена ЛН у односу на контроле поред ЈАК-СТАТ сигнализације, каскаде комплемента, МХЦ ИИ, везивања интегрина, НФ-κБ и путева апоптозе (слика 1Б, онлине додатни подаци С4 и С5). Хијерархијско груписање помоћу транскрипата са променом лог2 пута (ФЦ) од веће или једнако 1 (н=49) или мање или једнако −0.5 (н=5) преко цела кохорта је открила три главна кластера (слика 1Ц). С лева на десно на слици 1Ц, група 1 је садржала само ЛН узорке (н=16), група 2 је садржала све осим једног од ТБМ узорака (н=13ТБМ, н=3ЛН) а група 3 је била ЛН-доминантна (н=36ЛН вс н=1ТБМ). Као што је објављено,16 није било јасне везе између молекуларних кластера и хистолошких класа ЛН (слика 1Ц).
Поређење класе В ЛН и идиопатског МН
Хистолошка лезија у класи В ЛН је дифузна мембранскагломерулопатијаса сличностима са идиопатским МН. Када смо упоредили класу В ЛН са узорцима МН, било је 26 (23 већа и 3 нижа експресија) различито експримираних гена (слика 2А, онлине додатни подаци С6). Главни термин обогаћивања био је сигнализација ИФН типа И (слика 2Б, онлајн додатни подаци С4 и С7). Основни сет од 67 гена повезаних са ИФН типа И је појачано регулисан у подскуповима леукоцита (неутрофили, ЦД4 и ЦД8 позитивне Т ћелије, моноцити) у СЛЕ.24 Наш панел је садржао сонде које су циљале 17 ових гена и 13 од 23 транскрипта са вишим експресије су биле део овог основног скупа, што указује да је потпис ИФН типа И кључна молекуларна разлика између класе В ЛН и МН.
Слика 1 ДГЕ у ЛН у поређењу са ТБМ болешћу. (А) Графикон вулкана који приказује ДГЕ ЛН (н=55 биопсија) наспрам болести ТБМ (н=14 биопсија). Бењамини-Хохберг је подесио п=0.05 и лог2 ФЦ пресек=0.5. (Б) СТРИНГ интеракцијска мрежа за свих 171 значајног различито експримираних гена између ЛН и ТБМ (највиши резултат поузданости=0.9). Црвени чворови - тип И ИФН; плави чворови - каскада комплемента; ружичасти чворови—МХЦ ИИ; жути чворови—ЈАК-СТАТ сигнализација; љубичасти чворови - везивање интегрина; светлозелени чворови—НФ-κБ+ТИР домен; тамнозелени чворови - НФ-κБ и модулација апоптозе. (Ц) Топлотна мапа свих значајно повећаних диференцијално изражених транскрипата са лог2 ФЦ већим или једнаким 1 (н=49) и свих значајно смањених транскрипата са лог2 ФЦ мањим или једнаким -0,5 (н=5 ) идентификовани у ЛН наспрам ТБМ, у целој кохорти (ЛН н=55 биопсије, МН н=9 биопсије, ТБМ н=14 биопсије). ДГЕ, диференцијална експресија гена; ФЦ, фолд промена; ЛН, лупус нефритис; МН, мембранозна нефропатија; НС, безначајан; ТБМ, танка базална мембрана.
Хијерархијско груписање коришћењем 17 транскрипата повезаних са ИФН типа И одвојило је ЛН од узорака МН и ТБМ (слика 2Ц). Удео биопсија ЛН у ИФН-позитивном кластеру (н=48, 87%) био је значајно већи од оног у ИФН-негативном кластеру (н=7, 13%, п<0.0001, Fisher exact test). Within the IFNpositive cluster, the next hierarchy contained two clusters, with higher or lower IFN expression. The proportion of class V LN samples in the cluster with lower IFN expression (n=14, 74%) was significantly greater than that in the cluster with higher IFN expression (n=5, 26%, p=0.0009, Fisher exact test). TRIs in glomerular endothelial cells is frequent in LN and related to the type I IFN response. TRIs were present in 45 out of 54 LN biopsies (83%, data unavailable for one biopsy) and of the 47 biopsies in the IFN-positive cluster, 89% (n=42) had TRIs (figure 2C). We measured the blood type I IFN signature in 25 (46%) of the 55 patients with LN. A high blood IFN score was present in 13 (62%) of the 21 patients within the renal biopsy IFN-positive cluster and 1 of the 5 (20%) of patients within the renal biopsy IFN-negative cluster. There were no significant differentially expressed genes between MN and TBM samples (online supplemental figure 2, online supplemental data S15).
Анализа експресије гена у оквиру хистолошких класа ЛН
Затим смо извршили ДГЕ (слика 3А–Ц) и анализу путање (онлине додатна слика 3 и онлајн додатни подаци С4, С16–С18) за сваку ЛН класу. У поређењу са ТБМ болешћу, у класи ИИИ ЛН постојала су 63 различито експримирана гена (60 повећана и 3 смањена, слика 3А, онлине додатни подаци С8); у класи ИВ ЛН 205 различито експримираних гена (189 повећано и 16 смањено, слика 3Б, онлајн допунски подаци С9) и у класи В ЛН 95 диференцијално експримираних гена (92 повећана и 3 смањена, слика 3Ц, онлајн додатни подаци С10). Постојала су 52 значајна различито експримирана гена уобичајена у различитим класама (слика 3Д, онлајн допунска табела 2) и анализа путање је показала обогаћивање за тип И ИФН сигналне путеве, комплемент и МХЦ ИИ путеве (слика 3Е, онлајн додатни подаци С4 и С11). ФЦ је био већи у класи ИВ за сва 52 гена у поређењу са класом В и за 85% гена у поређењу са класом ИИИ (онлине допунска табела 2).
У поређењу са ТБМ болешћу, било је 105 гена који су били значајно различито експримирани у класи ИВ, али не и у биопсијама класе ИИИ или В ЛН (слика 3Д). Анализа путање је показала обогаћивање за НФ-κБ сигнализацију и Толл-ИЛ1- домен резистенције, позитивну регулацију метаболичких процеса реактивних оксидативних врста (РОС) и позитивну регулацију путева активности пептидазе (слика 3Ф, онлине додатни подаци С4 и С12 ). Када смо нацртали величине ефеката свих 205 значајно различито изражених транскрипата класе ИВ са одговарајућим величинама ефеката за класу ИИИ (слика 3Г) и класу ИВ (слика 3Х) ЛН. већина промена је била усклађена. Ово је показало да је само мали број транскрипата у нашем скупу података био јединствено различито регулисан у биопсијама класе ИВ ЛН (тј. где су значајне величине ефекта у транскриптима класе ИВ ЛН имале ниске или нулте величине ефекта било у класи ИИИ или класи ИВ ЛН).
Да бисмо истражили разлике између пролиферативног и мембранозног ЛН, упоредили смо класу ИВ са класом В ЛН. Ово је показало 179 (167 виших и 12 нижих експресија) различито експримираних гена у класи ИВ (слика 4А, онлине додатни подаци С13). Анализа пута је показала обогаћивање за тип И ИФН сигнализацију, ЈАК-СТАТ сигнализацију, каскаду комплемента, МХЦ ИИ, везивање интегрина, НФ-κБ и путеве апоптозе (слика 4Б, онлајн додатни подаци С4 и С14). Док је већина ових путева такође идентификована у нашој анализи једне подкласе класе ИВ и В у поређењу са ТБМ болешћу (онлине додатна слика 3БЦ), респективно, приметили смо додатно значајно повећање и обогаћивање ових путева у класи ИВ у односу на класу В ( слика 4Б).
Слика 4 Диференцијална експресија гена између класе ИВ и класе В ЛН. Вулкански дијаграми који приказују диференцијалну експресију гена (ДГЕ) класе ИВ (н=23 биопсија) наспрам класе В (н=21 биопсија). Бењамини-Хохберг је прилагодио п=0.05 и лог2 ФЦ пресек=0.5. (Б) СТРИНГ мрежа интеракција за 167 значајних различито експримираних гена са вишом експресијом у класи ИВ у односу на класу В (највиши резултат поузданости=0.9). Црвени чворови - тип И ИФН; плави чворови - каскада комплемента; ружичасти чворови—МХЦ ИИ; жути чворови—ЈАК-СТАТ сигнализација; љубичасти чворови - везивање интегрина; светлозелени чворови—НФ-κБ+ТИР домен; тамнозелени чворови—НФ-κБ и модулација апоптозе. ФЦ, фолд промена; ЛН, лупус нефритис; НС, безначајно.
У поређењу са ТБМ болешћу, било је 105 гена који су били значајно различито експримирани у класи ИВ, али не и у биопсијама класе ИИИ или В ЛН (слика 3Д). Анализа путање је показала обогаћивање за НФ-κБ сигнализацију и Толл-ИЛ1- домен резистенције, позитивну регулацију метаболичких процеса реактивних оксидативних врста (РОС) и позитивну регулацију путева активности пептидазе (слика 3Ф, онлајн додатни подаци С4 и С12) . Када смо нацртали величине ефеката свих 205 значајно различито изражених транскрипата класе ИВ са одговарајућим величинама ефеката за класу ИИИ (слика 3Г) и класу ИВ (слика 3Х) ЛН. већина промена је била усклађена. Ово је показало да је само мали број транскрипата у нашем скупу података био јединствено различито регулисан у биопсијама класе ИВ ЛН (тј. где су значајне величине ефекта у транскриптима класе ИВ ЛН имале ниске или нулте величине ефекта било у класи ИИИ или класи ИВ ЛН).
Да бисмо истражили разлике између пролиферативног и мембранозног ЛН, упоредили смо класу ИВ са класом В ЛН. Ово је показало 179 (167 виших и 12 нижих експресија) различито експримираних гена у класи ИВ (слика 4А, онлине додатни подаци С13). Анализа пута је показала обогаћивање за сигнализацију типа И ИФН, ЈАК-СТАТ сигнализацију, каскаду комплемента, МХЦ ИИ, везивање интегрина, НФ-κБ ипутеви апоптозе(слика 4Б, онлајн додатни подаци С4 и С14). Док је већина ових путева такође идентификована у нашој анализи једне подкласе класе ИВ и В у поређењу са ТБМ болешћу (онлине додатна слика 3БЦ), респективно, приметили смо додатно значајно повећање и обогаћивање ових путева у класи ИВ у односу на класу В ( слика 4Б).
ДИСКУСИЈА
Наша и друге студије16 18 19 су показале изводљивост употребе НаноСтринг технологије за квантитативно одређивање експресије транскрипта наФФПЕ ткиво за биопсију бубрегаи, што је невероватно, то је било могуће коришћењем биопсија које су биле старе до 11 година. Овај приступ има потенцијалну клиничку корист пошто је ФФПЕ ткиво интегрална компонента пута дијагностичке биопсије бубрега. У нашем поређењу ЛН са ТБМ болешћу, идентификовано је 36 значајних СТРИНГ мрежних кластера, са 10 најбољих појмова који укључују НФ-κБ (топ 6 СТРИНГ кластера, 8 од укупно 36) или ИФН алфа/бета сигнализацију (6 од 36 СТРИНГ кластера) . Комплемент је такође био високо заступљен (6 од 36 СТРИНГ кластера). У складу са објављеним подацима, могли смо да откријемо ИФН потпис типа И у све три класе ЛН.16 Овај транскриптомски потпис повезан са ИФН-ом био је толико добро заступљен у ЛН да је јасно разликовао класу В ЛН и МН, упркос њиховим упадљивим морфолошким сличностима. Занимљиво је да није било значајно повећаних транскрипата када смо упоредили МН са ТБМ.
Молекуларни профил ЛН је прво проучаван коришћењем ласерски ухваћених гломерула из замрзнутог ткива пацијената са пролиферативним ЛН (класа ИИИ и ИВ).17 Четири кластера гена који идентификују Б ћелије, ИФН одговор типа И, мијелоидну лозу и производњу екстрацелуларног матрице су описане. Приметно је да је постојала изразита хетерогеност између биопсија (што би могло бити и из техничких и биолошких разлога) и без јасног профила између биопсија класе ИИИ и ИВ. У студији која је укључивала пролиферативну, мешовиту и класу В ЛН и која је анализирала одвојено гломеруларни и тубулоинтерстицијски одељак, обиље РНК транскрипата није било у корелацији ни са хистолошком класом ни са индексима активности и хроничности Националног института за здравље.16 Слично, у студија од 28 упарених биопсија од 14 пацијената са ЛН, процењених коришћењем НаноСтринг имунолошког панела аналогног нашој студији, није било посебних кластера када је анализирана обиље РНК транскрипта било из гломеруларног или тубулоинтерстицијалног одељка.18 Главна снага наше студије је била избор добро дефинисаних биопсија класе ИИИ, ИВ и В без мешовитих лезија. Упркос овом приступу, иу складу са горе наведеним студијама, нисмо могли да откријемо посебан транскриптомски потпис за сваки хистолошки подтип.
Међутим, идентификовали смо 52 различито експримирана гена у све три ЛН класе. СТРИНГ анализа је показала обогаћивање за ИФН сигнализацију, МХЦ ИИ и класичну активацију комплемента посредовану антителом. ФЦ у класи ИВ ЛН био је већи за већину ових гена у поређењу са класом ИИИ или В. Приметно је да на интрареналну експресију гена повезаних са ИФН утиче настанак болести и лечење, при чему су МКС1, СТАТ1 и ИРФ7 сви појачано регулисани при експанзији, и смањене или даље повишене у биопсији након третмана код пацијената који нису одговорили на терапију, респективно. 19 У овој и нашој анализи, није било могуће утврдити доприносе ИФН одговора резидентних гломеруларних ендотелних ћелија и инфилтрирајућих леукоцита, вероватно је да ће на сигнал из ових последњих утицати антиинфламаторна терапија. Идентификовали смо 105 значајно различито експримираних гена у класи ИВ ЛН где су сви идентификовани кластери обогаћивања СТРИНГ били укључени у НФ-κБ и апоптозу. Нагомилани докази имплицирају НФ-κБ у патогенези ЛН укључујући повреду подоцита,25 а експресија цитокина посредована НФ-κБ је истакнута у неодговору. 19 Варијанте неколико гена у ТЛР/НФ-κБ сигнализацији су повезане са ЛН, укључујући ТЛР 3/7/9, МИД88, ИРАК1, ТНФАИП3 и ТНИП1, 26 али ово је први пут да је НФ-κБ приписан класи ИВ ЛН. ВЦАМ-1 је предложен као биомаркер активности ЛН,27 са повећаном експресијом између иницијалне и експресне биопсије18 и способношћу да се разликује класа ИВ од других класа. Сагласно, приметили смо само значајно повишење у нашој студији у класи ИВ ЛН. Наша анализа класе ИВ такође је истакла регулацију метаболичких процеса РОС, за коју се наводи да има улогу у СЛЕ.21 ЦИББ, гену који кодира бета ланац цитохрома-245, подјединице комплекса ензима НАДПХ оксидазе , и М2 макрофагни маркер ЦД163 су повећани у свим класама, али највише у класи ИВ. ЦД163 је предложен као уринарни биомаркер активности у ЛН.18 Присуство сигнализације ИФН типа И повезано је са митохондријалним абнормалностима, што доводи до митохондријалне инсуфицијенције и повећане ћелијске смрти као регулаторног механизма у перзистентном одговору на ИФН типа И.21 Међутим, на животињским моделима је показано да је измењена метаболичка дисфункција реверзибилна промена у ткивима захваћеним лупусом, а не изазвана излагањем ИФН-у типа И и да се исправна модулација може обновити након имуносупресије на животињским моделима.28 Приметили смо сличну мрежу интеракције СТРИНГ у нашем класа ИВ наспрам класе В и наша анализа класе ИВ наспрам ТБМ. У ствари, упоређујући ова два, 71,4% (135 од 189) гена идентификованих у односу на ТБМ такође је значајно више када се пореди класа ИВ са класом В, са путевима обогаћеним за ИФН сигнализацију типа И, ЈАК-СТАТ сигнализацију, каскаду комплемента, МХЦ ИИ, везивање интегрина, НФ-κБ и апоптоза. Из овога можемо закључити да је имунолошко обогаћивање у класи ИВ ЛН значајно повећано од наше контроле болести (биопсије ТБМ) и од класе В ЛН.
Експлораторна анализа идентификовала је остеопонтин (ОПН/СПП1), фибронектин (ФН1) и галектин-3 (ЛГАЛС3) као гене од интереса у погледу активности лупусне болести.16 ФН1 је такође повезан са појавом болести.18 У нашој студији, ЛГАЛС3 није био значајније изражен. Међутим, ФН1 је био значајан иу класи ИВ иу В. ОПН је био значајан само у класи ИВ, запажање које није приказано у оригиналној студији. ОПН је предложен као кандидат за маркер агресивног и пролиферативног ЛН16 и повезан је са хиперцелуларношћу, ћелијском пролиферацијом и формирањем полумесеца у мишјем ЛН.29 Кључни циљ наше студије био је да обезбедитранскриптомски профили целог бубрегаза класу ИИИ, ИВ и В ЛН са циљем идентификације молекуларних путева и инфламаторних молекула који би могли бити циљани за терапију. Иако нисмо идентификовали нове путеве за циљање у ЛН, недавно одобрење анифролумаба, хуманог моноклонског блокирајућег антитела на подјединицу 1 рецептора ИФН типа И, за лечење лупуса пружа прилику да се разуме како интраренални ИФН потпис може утицати на одговор. Инхибиција комплемента такође може бити потенцијална терапија у ЛН, а коришћење маркера бубрежног комплемента, као што је комбиновање имунобојења комплемента и транскриптомских профила, може бити метод одабира пацијената за доказ студија концепта.30
Наша студија има важна ограничења. Транскриптомска анализа била је ограничена на 750 транскрипата које је испитао наш НаноСтринг панел. Међутим, панел је изабран због своје способности да испитује имуне транскрипте и транскрипте повезане са упалом који су очигледно од велике важности у разумевању молекуларне патогенезе ЛН. Користили смо целе делове бубрежног ткива уместо да одвајамо гломеруларно и тубулоинтерстицијално ткиво, тако да нисмо могли да разликујемо експресију из различитих бубрежних одељења. Коришћење целог ткива има предност што је експериментално најизводљивији приступ и најпрактичнији за низводну клиничку примену. Ово је била ретроспективна студија и тако су приступи третману били хетерогени. Ограничили смо наше биопсије на добро дефинисане лезије класе ИИИ, ИВ и В без значајних ожиљака да бисмо ојачали нашу способност да откријемо разлике између класа. Како би на сигнале утицале мешане лезије или лезије са хроничним оштећењем (нпр. артериосклероза, ИФТА и гломерулосклероза) би требало даље проучавати.
Укратко, обезбедили смо транскриптомску анализу целине бубрега за биопсије класе ИИИ, ИВ и В ЛН користећи панел сонди имуног и инфламаторног гена. Идентификовали смо путеве заједничке за све три класе и карактерисали путеве који су само значајно модулисани у нашим биопсијама класе ИВ. Како се развијају циљанији третмани за ЛН, можда ће бити могуће користити транскриптомску анализу за информисање о избору лечења.
Захвалнице Желели бисмо да се захвалимо нашим пацијентима сарадницима на њиховом ангажовању у конзорцијуму МАСТЕРПЛАНС (хттпс://ситес.манцхестер.ац.ук/ мастерпланс/). Такође бисмо желели да се захвалимо Џејмсу Е. Петерсу на помоћи око кодирања, статистичких савета и подршке. Захваљујемо се Универзитетском колеџу Лондон Наностринг Фацилити. Признајемо подршку Центра за биомедицинска истраживања Националног института за здравствена истраживања са седиштем у Империал Цоллеге Хеалтхцаре Натионал Хеалтх Сервице Труст и Империал Цоллеге Лондон и Мреже клиничких истраживања Националног института за здравствена истраживања. ИНБ је виши истраживач емеритус Националног института за здравствена истраживања (НИХР) и финансира га НИХР Манчестер биомедицински истраживачки центар.
Сарадници АЦГ су извели експерименте, анализирали податке и коаутор рукописа. ХРВ је пружио помоћ око узимања узорака и клиничке фенотипизације. ХТЦ је пружио експертизу за патологију бубрега. МБ, ЛЛ, ТДЦ и ИНБ су пружили помоћ у клиничкој фенотипизацији и интерпретацији података. МЦП је надгледао пројекат и коаутор рукописа и гарант је.
Финансирање Овај рад је финансирао Савет за медицинска истраживања, грант МР/ М01665Кс/1, „Максимизирање терапеутског потенцијала СЛЕ применом нових и системских приступа и инжењеринга (МАСТЕРПЛАНС)“.
Одрицање одговорности Изражени ставови су ставови аутора, а не нужно ставови Националне здравствене службе, Националног института за здравствена истраживања или Министарства здравља.
Конкурентни интереси Нису пријављени.
Сагласност пацијената за објављивање Није применљиво.
Етичко одобрење Етичко одобрење је добијено преко банке ткива Империал Цоллеге: МРЕЦ 12/ВА/0196, пројекат: Р16063. Учесници су дали информисани пристанак да учествују у студији пре него што су учествовали.
Порекло и рецензија Није наручено; екстерно рецензирано.
Изјава о доступности података Подаци су доступни на разуман захтев. Сви подаци релевантни за студију укључени су у чланак или постављени као додатне информације. Подаци су дати у додатној екцел датотеци. Датотеке необрађених података доступне су на захтев.
РЕФЕРЕНЦЕ
1 Гаспаротто М, Гатто М, Бинда В, ет ал. Лупусни нефритис: клиничке слике и исходи у 21. веку. Реуматологи 2020; 59: в39–51.
2 Хоовер ПЈ, Цостенбадер КХ. Увид у епидемиологију и лечење лупус нефритиса из перспективе америчког реуматолога. Киднеи Инт 2016;90:487–92.
3 Фаноуриакис А, Костопоулоу М, Цхеема К, ет ал. 2019 ажуриране препоруке заједничке Европске лиге против реуматизма и Европског удружења за бубреге – Европског удружења за дијализу и трансплантацију (ЕУЛАР/ЕРА–ЕДТА) за лечење лупус нефритиса. Анн Рхеум Дис 2020; 79:713–23.
4 Морони Г, Верцеллони ПГ, Куаглини С, ет ал. Промена образаца клиничко-хистолошке презентације и реналног исхода у последњих пет деценија у кохорти од 499 пацијената са лупус нефритисом. Анн Рхеум Дис 2018; 77:1318–2
5. 5 Веенинг ЈЈ, Д'Агати ВД, Сцхвартз ММ, ет ал. Класификација гломерулонефритиса код системског еритематозног лупуса је поново размотрена. Ј Ам Соц Непхрол 2004;15:241–50.
6 Бајема ИМ, Вилхелмус С, Алперс ЦЕ, ет ал. Ревизија класификације за лупусни нефритис Међународног друштва за нефрологију/реналну патологију: појашњење дефиниција и модификовани индекси активности и хроничности Националног института за здравље. Киднеи Инт 2018; 93:789–96.
7 Харинг ЦМ, Риетвелд А, ван ден Бранд ЈАЈГ, ет ал. Сегментне и глобалне подкласе лупус нефритиса класе ИВ имају сличне бубрежне исходе. Ј Ам Соц Непхрол 2012; 23:149–54.
8 Аустин ХА, Муенз ЛР, Јоице КМ, ет ал. Дифузни пролиферативни лупус нефритис: идентификација специфичних патолошких карактеристика које утичу на ренални исход. Киднеи Инт 1984;25:689–95.
9 Далл'Ера М, Цистернас МГ, Смилек ДЕ, ет ал. Предиктори дугорочног бубрежног исхода у испитивањима лупус нефритиса: лекције научене из групе Еуро-Лупус нефритиса. Артхритис Рхеуматол 2015; 67: 1305–13.
10 Морони Г, Гатто М, Тамборини Ф, ет ал. Недостатак ЕУЛАР/ЕРА-ЕДТА одговора након 1 године предвиђа лоше дугорочне реналне исходе код пацијената са лупус нефритисом. Анн Рхеум Дис 2020; 79: 1077–83.
Услуга подршке Вецистанцхе-а - највећи извозник цистанцхеа у Кини:
Е-пошта:wallence.suen@wecistanche.com
Вхатсапп/тел:+86 15292862950
Купите за више детаља о спецификацијама:
хттпс://ввв.кјцистанцхе.цом/цистанцхе-схоп
