Имунско памћење у старењу: широка перспектива која покрива микробиоту, мозак, метаболизам и епигенетику 3

Контактирајтеoscar.xiao@wecistanche.comза више информација

Интеригра метаболизма и имунолошког памћења

Метаболизам и метаболичко запаљење су кључни процеси који утичу и на њих утиче старење. Болести метаболизма као што су дијабетес мелитус типа 2, кардиоваскуларне болести и гојазност такође се сматрају болестима везаним за узраст. Ова стања су праћена хроничном инфламацијом, названом метафламацијом, коју покреће вишак хранљивих материја. Иако се окидачи могу разликовати, механизми који леже у основи метазапаљења и упале су прилично слични.

Митохондријална дисфункција, акумулација сенесцентних ћелија и ћелијских остатака и хиперактивација урођених имуних одговора, као што је инфламазом, доприносе оба процеса [120]. Стога је кључно разумети међусобну интеракцију између ћелијског старења, метаболизма и запаљења у хронолошком старењу и метаболичких болести повезаних са старењем како би се они вратили.

Метаболизам Т ћелија

Мирне Т ћелије углавном користе катаболичке процесе, док се активиране ћелије ослањају на анаболичке процесе да подрже производњу и пролиферацију протеина. Ћелије треба да активирају критичну серин/треонин киназу, циљну мету рапамицина (мТОР) код сисара, да би изазвале анаболичке путеве [121]. Док покреће раст и пролиферацију, мТОР такође регулише транспорт глукозе и гликолизу.цистанцхе тубулоса досаге реддитГликолиза је један од главних путева за производњу енергије. Иако није енергетски ефикасан ——само 2 молекула аденозин трифосфата (АТП) се могу генерисати из једног молекула глукозе —он генерише енергију веома брзо, што је корисно за активне и пролиферирајуће Т ћелије[122]. Обрада глукозе даје АТП, НАДХ и пируват. Пируват се затим претвара у лактат и извози као млечна киселина у случају гликолизе или се на други начин транспортује у митохондрије ради оксидативне фосфорилације (ОКСПХОС).

Кликните овде да бисте сазнали више

ОКСПХОС је много ефикаснији биоенергетски пут, који производи 36 АТП молекула из сваког молекула глукозе [123]. У овом случају, пируват се претвара у ацетил-ЦоА и улази у циклус трикарбоксилне киселине (ТЦА циклус), који је спојен на ланац транспорта електрона (ТЦА) преко донора електрона НАДХ и ФАДХ2. ТЦА циклус се може допунити аминокиселинама и оксидацијом масних киселина. Оксидацију масних киселина (ФАО) углавном користе ћелије са ниским енергетским захтевима и игра кључну улогу у ЦД8 меморији и развоју ЦД4 плус Трег [124]. Активиране Т ћелије регулишу апсорпцију глутамина и врше глутаминолизу да би дале -кетоглутарат, који улази у ТЦА циклус.

Поред тога, метаболити ТЦА циклуса могу регулисати имунолошке функције на друге начине осим производње енергије. На пример, ацетил-ЦоА делује као кључни кофактор за ацетилацију хистона [125]. У активираним Т ћелијама, ацетил-ЦоА је неопходан за производњу ИФНи ацетилацијом хистона [126]. Ацетил-ЦоА такође доприноси ацетилацији митохондријалних протеина[127], што има огромне функционалне последице и за урођене и за адаптивне имуне ћелије [128].

Мирне наивне Т ћелије задовољавају своје енергетске потребе са ОКПХОС-ом [129].цистанцхе แอ ม เว ยИЛ-7 и ТЦР сигнализација су од суштинског значаја за њихову метаболичку регулацију и преживљавање [130, 131]. Када се Т ћелије активирају, јавља се тренутна потреба за енергијом за ефекторске функције и стварање биомасе. Ћелије регулишу транспортере као што је транспортер глукозе 1 (ГЛУТ1) и учествују у аеробној гликолизи, промовишући производњу цитокина путем путева, као што су фосфоинозитид 3-киназа (ПИ3К)-АКТ-мТОР оса и протеин киназа активирана митогеном (МАПК) сигнализација[132]. Гликолитички прекидач је неопходан за ефекторске функције, на пример, производњу ИФНи, али није неопходан за пролиферацију[133]. ОКСПХОС се такође може користити у сврхе пролиферације и преживљавања. Иако се активиране Т ћелије функционално ослањају на гликолизу, ОКСПХОС свакако није неопходан: када се ОКСПХОС инхибира олигомицином, активација и пролиферација Т ћелија су блокирани [133].

Иако се ослањају на ОКСПХОС и ФАО у стању мировања, меморијске Т ћелије морају брзо и ефикасно да реагују на сусрет са антигеном. Стога, оне могу брже да пређу на гликолизу него наивне Т ћелије[134]. Већа митохондријска маса и јак митохондријски резервни респираторни капацитет су повезани са овом биоенергетском предношћу [135, 136]. Поред тога, митохондријална фузија је неопходна за развој и функцију меморијских Т ћелија [137].

Утицај старења на метаболизам Т ћелија

Повећана активност п38 МАПК је једна од карактеристика сенесцентних Т ћелија. Инхибиција п38 побољшава активност теломеразе, пролиферацију, аутофагију и митохондријалну кондицију, на начин независан од мТОР[17]. Инхибиција МАПК такође појачава одговоре Т ћелија и антитела код старих мишева вакцинисаних против грипа[138].

Пацијенти са мутацијама појачања функције у ПИ3К имају осиромашене наивне Т ћелије, али акумулацију старејућих ефекторских ћелија, баш као и код старијих [139]. Инхибирање активности мТОР третманом рапамицином делимично враћа фенотип старења код ових пацијената. Стога се преактивна ПИ3К/АКТ/мТОР сигнализација предлаже као један од покретача старења Т ћелија.

Старе наивне Т ћелије имају већу митохондријалну масу, али занимљиво, мањи респираторни капацитет митохондрија, вероватно због транскрипционе регулације гена респираторног ланца [140]. Штавише, ензими метаболизма са једним угљеником су дефицитарни у старим наивним Т ћелијама, а суплементација форматом и глицином, метаболитима са једним угљеником, побољшава опстанак и активацију ћелија [14].

Аутофагија је важна за стварање меморије Т ћелија, а индукција аутофагије спермидином побољшава одговоре ЦД8 плус Т ћелија против вакцинације против грипа код остарелих мишева [142]. ЦД4 плус меморијске Т ћелије старијих особа показују појачану оксидативну фосфорилацију, производњу реактивних врста кисеоника (РОС) и оксидацију масних киселина [143].биофлавоноидиОни такође имају већу експресију Сиртуина 1 (СИРТ1), НАД зависне деацетилазе, у поређењу са млађим ћелијама. СИРТ1 и АМПК, два важна молекула осетљива на хранљиве материје и негативни регулатори мТОР, позитивно утичу једни на друге [144]. За разлику од ЦД4 плус меморијских ћелија, терминално диференциране меморијске ЦД8 плус ЦД28-Т ћелије повезане са старењем имају висок гликолитички капацитет, који је повезан са њиховом смањеном експресијом СИРТИ [145].

ЦД8 плус ТЕМРА ћелије имају већу експресију гена везаних за гликолизу и глутаминолизу и већи број АТП у поређењу са наивним и ЕМ ћелијама[146]. Упркос појачаној гликолитичкој транскрипцији у ТЕМРА ћелијама, нивои базалне гликолизе су слични наивним и ЕМ ћелијама. Као и ЕМ ћелије, ТЕМРА ћелије могу брзо да повећају гликолизу и ОКСПХОС након активације [146]. У смислу функције, ТЕМРА ћелије су способне за цитотоксичност и производњу цитокина, упркос њиховом старењу и оштећеној митохондријалној функцији [17, 36].

Дуготрајна ЦМВ инфекција, за коју се зна да промовише имуносенесценцију, такође мења ћелијски метаболизам Т ћелија, повећавајући унос глукозе, промовишући гликолизу, реструктурирање липидних сплавова и ремећење метаболизма холестерола [147, 148]. Поред тога, хронична упала услед доживотног ЦМВ-а. инфекција омета ћелије панкреаса и повећава ризик од дијабетеса типа 2 код старијих [149].

Метаболизам Б ћелије

Метаболички путеви који регулишу Т ћелије су такође неопходни за функцију Б ћелија, иако није било много истраживања о метаболизму Б ћелија. Када се Б ћелија активира након препознавања антигена од стране БЦР и помоћи Т ћелија, она активира ПИ3К/АКТ/мТОР сигнализацију [150]. Баш као и активиране Т ћелије, активиране Б ћелије требају брзу производњу енергије за повећање биомасе и размножавање. Као резултат, повећава се унос глукозе и глутамина, заједно са потрошњом кисеоника, ОКСПХОС-ом и ремоделирањем митохондрија [151]. ОКСПХОС и пуњење глутамином ТЦА циклуса су предложени као критични биоенергетски путеви за раст и функцију Б ћелија, док је глукоза била незаменљива [152].

Студија је показала да активиране Б ћелије имају више митохондрија, али сличне количине митохондријалне ДНК, што указује да се фисија наивних митохондрија Б ћелија са више нуклеоида, а не репликација митохондрија, дешава након активације [152]. Друга студија је сугерисала да ремоделирање митохондрија и нивои РОС одређују судбину активираних Б ћелија. Ћелије са повећаном митохондријалном масом и вишим нивоима РОС-а након активације су предодређене за рекомбинацију мењача класе, док ћелије са смањеном масом митохондрија пролазе кроз диференцијацију плазма ћелија[153].

Енергетске потребе активираних Б ћелија у ГЦ се често мењају [154].колико цистанче узетиУ хипоксичној светлосној зони, ћелије троше мање кисеоника и више су гликолитичке. мТОРЦ1 овде није неопходан за регулацију гликолизе, али је критичан, заједно са ц-Миц, за позитивну селекцију ћелија и миграцију у тамну зону за пролиферацију и соматску хипермутацију [155,156].

Цистанцхе може против старења

Након ГЦ сазревања, када се ћелија диференцира у меморијске Б ћелије, метаболичко стање постаје мирније са доминантним ОКПХОС-ом. Међутим, брза реактивација мТОРЦ1 и гликолиза је могућа за каснију диференцијацију у плазмабласте који производе антитела[157]. Штавише, меморијске Б ћелије имају високу базалну аутофагију, која је неопходна за њихов опстанак до сусрета са антигеном [158,159].

ГЦ такође производе дуготрајне плазма ћелије, које могу произвести хиљаде антитела у секунди. Ово је, наравно, високо енергетски захтевно. мТОРЦ1 је неопходан за стварање плазма ћелија и синтезу антитела [160]. Плазма ћелије имају висок ниво узимања глукозе, али се већина глукозе користи за гликозилацију протеина [161]. Ипак, преживљавање и производња антитела у плазма ћелијама били су нарушени када је транспортер глукозе Глуте обрисан [162]. Такође, митохондријски увоз пирувата, обезбеђен гликолизом, је критичан за дугорочно одржавање плазма ћелија [161].

Коначно, Б1 Б ћелије резидентне у ткиву су активније у гликолизи и ОКСПХОС-у него друге Б ћелије, класичне Б ћелије које производе антитела и меморијске Б ћелије. Поред тога, аутофагија је критична за митохондријалну функцију и самообнављање Б1 ћелија [163].

Утицај старења на метаболизам Б ћелија

Постоји мање литературе о томе како је метаболизам Б ћелија регулисан и утиче на функционисање како организми старе. Студија је показала да Б ћелије старијих особа које луче антитела имају нижу експресију СИРТИ, а виши нивои СИРТ1 су повезани са бољим одговором антитела на више сојева вируса грипа [164]. Такође, наивне и активиране Б ћелије старијих особа имале су нешто мањи гликолитички капацитет и упадљивије смањење ОКСПХОС-а. Код мишева, старе Б ћелије су имале сличне стопе гликолизе и ОКСПХОС-а као и њихове младе колеге, али нису могле даље да појачају ОКСПХОС након стимулације[165] . Међутим, ћелије су биле у стању да појачају гликолизу како би задовољиле своје енергетске потребе.

Лептин, проинфламаторни хормон који луче адипоцити, виши је у циркулацији гојазних особа [166]. Међу људима који нису гојазни, концентрације лептина су упадљиво више повишене код старијих [167]. Обиље лептина у серуму је такође позитивно повезано са слабошћу[168]. Након излагања лептину, Б ћелије младих мршавих особа показују сличан профил као Б ћелије старијих мршавих и младих гојазних особа у погледу профила транскрипције и секреције антитела[167]. Лептин такође смањује производњу антитела специфичних за грип из Б ћелија ин витро. Познато је да гојазност смањује одговор Б ћелија на вакцинацију, а студије сугеришу да би лептин могао бити делимично одговоран за ово [169].

Поред тога, пост-транскрипциона гликозилација антитела модулира њихову функцију, а измењени обрасци гликозилације су повезани са старењем [170,171]. 4-Активност галактозилтрансферазе расте са годинама [172], што би имало функционалне последице, иако још неистражене.

Метаболизам у обученом имунитету

Метаболичко репрограмирање је један од кључних механизама у основи обученог имунитета (познатог и као урођена имунолошка меморија), заједно са ремоделирањем хроматина. У ствари, метаболичке промене могу довести до епигенетских промена пошто одређени метаболити, на пример, ацетил-ЦоА, могу да регулишу епигенетске ензиме[173]. Фумарат је један пример метаболита ТЦА који изазивају епигенетске промене. Он може сам да индукује обучени имунитет, а његова акумулација током овог процеса индукује триметилацију хистона 3 лизина 4 на промоторима ИЛ-6 и ТНФ [104]. Ово је због тога што фумарат инхибира активност лизин-специфичне хистон деметилазе КДМ5.

АКТ/мТОР/ХИФл пут је најкритичнији пут за изазивање аеробне гликолизе у моноцитима обученим -глуканом[174]. За разлику од обученог имунитета индукованог -глуканом, БЦГ регулише не само гликолизу већ и ОКСПХОС [175]. Глутаминолиза и синтеза холестерола су други кључни метаболички путеви за тренирани имунитет изазван -глуканом[104]. Прекид ових путева блокира ове процесе ин витро и ин виво. БЦГ такође индукује глутаминолизу, а доступност глутамина је важна за обучени одговор [175].

Сама синтеза холестерола није од суштинског значаја за тренирани имунитет, већ пре акумулација интермедијарног мевалоната. Блокирање стварања мевалоната инхибира обучени имунитет, док сам мевалонат може да изазове обучени имунитет у моноцитима кроз активацију рецептора фактора раста 1 (ИГФ1) сличног инсулину и мТОР [176].шта је цистанчеШтавише, промене у путевима гликолизе и мевалоната се примећују не само код моноцита већ и код ХСПЦ[108].

окЛДЛ, немикробни индуктор урођене имунолошке меморије, регулише и гликолизу и потрошњу кисеоника, а висока доступност глукозе додатно побољшава обучени имунолошки одговор[103]. Слично томе, имунитет изазван катехоламином је праћен повећаном гликолизом и потрошњом кисеоника. Треба напоменути да се посебно метаболичко преобликовање може разликовати за различите индукторе урођене имунолошке меморије. На пример, стимулација алдостероном није повезана са повишеном гликолизом или ОКСПХОС-ом, већ зависи од синтезе масних киселина [177].

До сада, обучени имунолошки одговори и повезана метаболичка стања нису окарактерисани у контексту старења. Међутим, неколико текућих великих студија БЦГ вакцинације код старијих ускоро би расветлило ефекте обученог имунитета изазваног БЦГ-ом на метаболизам остарелих имуних ћелија (НЦТ04537663, НЦТ04417335).

Улога епигенетских промена у имунолошком памћењу

Епигенетске промене укључују модификације хистона и метилацију ДНК које регулишу начин на који ген функционише. Ове модификације су динамичне и утичу на све ћелије и ткива током живота. Окружење и начин живота, као и старење, могу довести до драматичних епигенетских промена. За потребе овог прегледа, фокусираћемо се на то како епигенетске модификације зависне од старости мењају урођену и адаптивну имунолошку меморију.

ДНК метилација у адаптивном имунитету

Метилација ДНК је најзаступљенија епигенетска модификација која се јавља преношењем метил групе на 5. угљеник цитозина [178]. Метилација ДНК не указује увек на нижу експресију гена; међутим, метилација у промоторима гена је генерално повезана са слабим везивањем ТФ и смањеном транскрипцијом[179]. Биолошки пол, генетска позадина, фактори животне средине и старост утичу на профил метилације ДНК [180]. Међу овим факторима, метилација зависна од старости је веома добро окарактерисана. Занимљиво је да су развијени различити математички модели за предвиђање биолошке старости на основу нивоа метилације одређених ЦпГ места из различитих ткива или ћелија [180-182].

Старост је повезана са прогресивним губитком ознака метилације на ДНК [183], иако су абнормални обрасци хиперметилације такође примећени код неких промотера гена [184]. Промене у пејзажу метилације су Губитак костимулативног протеина ЦД28 у ЦД4 плус Т ћелијама је један од добро окарактерисаних знакова старења, што доводи до смањене активације и диференцијације Т ћелија. Поређење профила метилације ЦД28 плус и ЦД28"л Т ћелија открило је 296 различито метилираних гена повезаних са слабом ТЦР сигнализацијом и цитотоксичним одговором[194]. Штавише, експресија гена укључених у активацију инфламасома била је већа у ЦД28нул Т ћелијама, што сугерише да ове ћелије имају више стање пре активације.Друга студија је објавила да повећана метилација на БАЦХ2 локусу ЦД4 плус Т ћелија у групама средњег и старијег доба доводи до ниже експресије БАЦХ2 [195].БАЦХ2 има регулаторну улогу у имунолошком систему. реакције, модулишући диференцијацију ЦД4 плус Т ћелија и контролишу упалу [196] Све у свему, промене у обрасцима метилације ДНК доприносе да ЦД4 плус Т ћелије постану инфламаторније код старијих особа.

Неколико студија баца светло на профил метилације ДНК Б ћелија током активације и болести [197-200]; међутим, да ли су Б ћелије погођене променама метилације зависне од старости, тек треба да се зна.

Хистонске модификације у адаптивном имунитету

Н-терминални хистонски репови су мете за посттранслационе ензимске модификације укључујући ацетилацију, метилацију, фосфорилацију, убиквитилацију и сумоилацију [201]; међутим, овај преглед ће се фокусирати на метилацију и ацетилацију, које су најбоље окарактерисане промене које регулишу структуру хистона. Метил групе се додају хистону помоћу хистон метилтрансфераза и уклањају хистон деметилазама [202]. Триметилација хистона 3 лизина 4 (Х3К4ме3), хистона 3 лизина 36 (Х3К36) и хистона 3 лизина 79 (Х3К79) је повезана са отвореним и активно транскрибованим регионима [203]. С друге стране, монометилација хистона 3 лизина 9 (Х3К9ме), хистона 3 лизина 27 (Х3К27ме) и хистона 4 лизина 20 (Х4К20ме) повезана је са затвореним и неактивним регионима хроматина. Штавише, ацетилација хистона је повезана са олабављеном структуром хроматина и повећаном транскрипцијом гена [204]. Хистон ацетилтрансферазе катализују ацетилацију лизина, док хистон деацетилазе (ХДАЦ) поништавају модификацију [205]. Посттранслационе модификације хистона не утичу само на доступност и транскрипцију гена, већ и модулирају алтернативно спајање, репликацију ДНК и поправку [206]. Хистони и епигенетске ознаке на хистонима пролазе кроз транзицију са старењем. ХСЦ код старих мишева имају више Х3К4ме3 и Х3К27ме3 врхова у поређењу са младим ХСЦ [186]. Поред тога, експресија ФЛТ3, једног од регулатора ЦЛП, смањена је због Х3К27ме3 у старим ХСЦ, што указује на везу између лошег потенцијала диференцијације лимфоида ХСЦ код старијих особа. Опсежна студија спроведена на младим и старим монозиготним близанцима показала је да модификације хроматина током старења нису наследне [207]. Штавише, профили модификације хистона су, у извесној мери, хомогени код младих појединаца и хетерогени међу старијим субјектима. Хетерогеност у модификацијама хистона примећена је између појединаца и типова ћелија код старијих особа.

Епигенетске промене су један од основних узрока главних дефеката уочених у ЦД8 плус Т ћелијама старијих особа. Више затворених региона хроматина примећено је у регионима појачивача и промотера гена који се односе на сигнализацију Т ћелија код старијих у поређењу са младим [208]. Штавише, -7Р, у меморијским ЦД8 плус Т ћелијама, један је од најбољих гена који се односе на вишеструке затворене врхове хроматина код старијих особа. Пошто ИЛ-7 обезбеђује хомеостазу и одржавање Т и Б ћелија, лоша сигнализација ИЛ-7 код старијих особа може бити основни разлог за поремећени адаптивни имуни одговор [209]. Штавише, наивне ЦД8 плус ћелије код старијих имају мању доступност хроматина код промотора гена повезаних са слабим везивањем нуклеарног респираторног фактора 1 (НРФ1)[140]. Узимајући у обзир улогу НРФ1 у оксидативној фосфорилацији, смањена активност хроматина може делимично да објасни поремећени метаболизам ЦД8 Т ћелија код старијих особа[210]. Други значајни налази студије су да су отворени региони хроматина повезани са профилом меморијских ћелија, а доступност промотера је смањена код старијих особа.

Као што је поменуто у одељку о метилацији ДНК, у ЦД4 плус Т ћелијама примећено је смањење експресије БАЦХ2 повезано са узрастом. Други механизам који доводи до ниже транскрипције гена БАЦХ2 је последица недостатка Менина уоченог у имунолошком старењу [211]. Менин индукује експресију БАЦХ2 везивањем за његов локус и одржавањем ацетилације хистона. Смањено везивање Менина за БАЦХ2 локус и последично смањена експресија БАЦХ2 доприноси имуносенесценцији у ЦД4 плус Т ћелијама. Студија која је испитивала епигенетске промене прекурсора Б ћелија код старих и младих мишева повезала је ове промене са експресијом гена [212]. Открило је да старе пре-Б ћелије показују губитак Х3К4ме3 на месту промотера супстрата инсулинског рецептора 1 (ИРСИ), што је повезано са нижом транскрипцијом. Пошто је сигнализација инсулина неопходна за развој Б ћелија у коштаној сржи[213], смањена сигнализација фактора раста инсулина (ИГФ) може довести до дефеката у развоју Б ћелија.

Епигенетско репрограмирање као обележје обученог имунитета

Изразити епигенетски профил регулише обучене имунолошке реакције након прве увреде. Као резултат одређених инфекција или стимулација, првобитне ћелије пролазе кроз епигенетско репрограмирање које им омогућава да јаче реагују на хетерологну инфекцију олакшавајући транскрипцију гена повезаних са запаљењем и метаболизмом [106].

Х3К4ме3 је прва окарактерисана епигенетска ознака у моноцитима након третмана -глуканом [91]. Даља анализа је открила да су врхови Х3К4ме3 обогаћени на промоторским местима гена ТНФ, ИЛ6, ИЛ18, ДЕСТИНИ и МИД88, што указује да су транскрипције гена активније у овим регионима. Поред тога, повећани Х3К27ац је добро окарактерисан хистонски знак у обученим ћелијама, који промовише гликолизу и активацију ПИ3К/АКТ пута[174, 214]. Поред обогаћивања Х3К4ме3 и Х3К27ац, смањен је Х3К9ме3 пронађен у промоторима гена повезаних са производњом цитокина и гликолизом[175]. Пошто је Х3К9ме3 репресивна ознака, смањена триметилација сугерише присуство отворених региона хроматина. Ове студије показују да су обучени имунолошки одговори модулисани епигенетским модификацијама које олакшавају појачане одговоре цитокина и специфичне метаболичке промене. Обучене ћелије деле заједнички епигенетски профил; међутим, различити стимуланси могу довести до мањих јединствених епигенетских промена.

Инфекције и одређене стимулације остављају трагове на профилу метилације ДНК, као и хистоне, ћелија урођеног имунитета [215]. Студије показују улогу метилације ДНК у антимикобактеријском одговору након БЦГ вакцинације, диференцирајући оне који су одговорили од оних који нису одговорили [216,217]. Одговоре на БЦГ вакцинацију карактерише смањена метилација ДНК на промотерима инфламаторних гена [216]. Међутим, још увек се истражује да ли ДНК(де)метилација игра директну улогу у развоју неспецифичних заштитних одговора.

Као и код одраслих, обучени имунитет је модулиран модификацијама хистона код старијих особа. Гиамареллос-Боурбоулис и колеге су недавно показали да је повећана производња цитокина након БЦГ вакцинације код старијих особа праћена ацетилацијом Х3К27 у промоторским регионима гена ТНФ и ИЛ6 [113]. Међутим, потребна су даља истраживања како би се упоредиле епигенетске разлике након развоја урођене имунолошке меморије између одраслих и старијих особа и истражиле како старење утиче на епигенетске ознаке у контексту обученог имунитета.

Микробиота црева која модулира имунолошку меморију

Старење изазива промене у целом људском телу, а трилиони микроба који живе тамо нема изузетака. Састав и разноврсност цревне микробиоте се динамички мењају у детињству, остају релативно стабилни током одраслог доба и почињу да опадају са старошћу [218].

Интеракције микробиоте и адаптивног имунолошког система

Микробиота црева има суштинску улогу у образовању адаптивног имуног система изазивањем одређеног нивоа имуног одговора и финим подешавањем упале. На пример, Бацтероидес фрагилис, комензал у цревима, појачава и регулише диференцијацију ЦД4 плус Т ћелија у Т помоћне 1 (Тх1) и Тх2[219]. У присуству цревних бактерија и ТГФ, наивне ЦД4 плус Т ћелије постају Трегс, производњу ИЛ-10 за одржавање имунолошке хомеостазе. С друге стране, Трегс и Тх17 ћелије у лимфоидним фоликулима црева изазивају промену класе Б ћелија, што доводи до секреције ИгА [220,221]. Секреција ИгА, ИгМ и ИгГ из Б ћелија повезана са микробиотом такође се јавља путем ТЛР сигналне активације без помоћи Т ћелија [22].

Прилагодљиви имуни систем може ограничити инфламаторни одговор против комензалних цревних микроба посредованих урођеним имуним системом. ИгА произведен од Б ћелија објашњава се као део одрживе интеракције домаћин-микроб, контролишући инфламаторни одговор против корисних микроорганизама [223]. Осим тога, цревне Трег ћелије експримирају ТЦР за цревне антигене, као што су метаболички производи и коменсали, док други Трегови у телу експримирају ТЦР за сопствене антигене [224]. На овај начин, цревни Трегови потискују имуне одговоре против цревних антигена и играју имунорегулаторну функцију. улога у цревима.

Како микробиота упечатљиво обликује развој адаптивног имуног система такође је показано код мишева без клица: недостатак микробних врста у цревима карактеришу дефекти у развоју секундарног лимфоидног ткива [225], ниска производња ИгА [226] и смањен Тх17 ћелије и Трегс [227]. Треба напоменути да кратколанчане масне киселине (СЦФА) које производе микробне врсте у цревима у великој мери доприносе развоју и одговорима имуног система [228].

Здрав састав микробиоте црева важан је у заштити појединаца од болести. На пример, ИЛ-10 који луче ИгА плус плазма ћелије и плазмабласти који потичу из црева дају отпорност на експериментални аутоимуни енцефаломијелитис изазван код мишева [229]. Друга студија је објавила да микробиота црева штити од респираторних инфекција изазваних С.пнеумониае и К. пнеумониае индукцијом ГМ-ЦСФ и ИЛ-17А секреције [230].

Улога дисбиозе у старењу

Инциденца дисбиозе црева, дисбаланса микробних врста, расте са годинама и повезана је са бројним здравственим проблемима [231]. Међутим, нејасно је да ли ћелијске и молекуларне промене имуних ћелија током старења утичу на састав и функционисање цревне микробиоте, или ако дисбиоза повезана са старењем изазива дефектне имуне одговоре. Вероватно је и једно и друго истовремено тачно, али је неопходно боље разумевање интеракција цревне микробиоте и имуног система да би се решило ово питање.

Како појединци старе, смањење одређених корисних врста бактерија, као што је Бифидобацтериум, замењује се растом патогених врста, тј. Ентеробацтериацеае [232]. Смањење Фирмицутес и повећање Протеобацтериа такође су пријављени код старијих људи [233]. Осим тога, дисбиоза црева је повезана са неколико болести повезаних са узрастом, укључујући гојазност [234], дијабетес типа 2 [235], Алцхајмерову болест [236] и повећану инциденцу инфекција [237-239]. Ризик од развоја канцера је такође већи код старијих због хроничне упале повезане са дисбиозом, ослабљене фагоцитозе старих и успаваних туморских ћелија и оштећене активације тумор-специфичних ЦД8 плус Т ћелија [240].

Такође је предложено да је дисбиоза главни разлог за различите патологије повезане са узрастом и прерану смрт код старијих особа изазивањем прекомерне упале и неколико компликација, укључујући црева која пропуштају и смањене функције гастроинтестиналног тракта [228]. У складу са овим, посебан састав и разноврсност микробних врста је у корелацији са здрављем, кондицијом и повећаним преживљавањем код старијих [241,242]. Недавна студија је открила да здрави старији доживљавају посебан помак у свом саставу микробиоте, док овај помак недостаје код слабих старијих [242]. Штавише, висока заступљеност Бацтероидес током старења корелира са смањеном стопом преживљавања током 4-године праћења. Још један недавни рад са 15 година праћења известио је да је обиље Ентеробацтериацеае значајно повезано са смртним случајевима повезаним са гастроинтестиналним и респираторним узроцима код старијих [243].

Дисбиоза може довести до оштећења интегритета цревне баријере, што резултира транслокацијом бактеријских врста у ткива домаћина. Те бактерије стварају упалу кроз регрутовање неутрофила и диференцираних Тх17 ћелија [244]. На пример, транслокација грам-позитивних патобионата Е.галлинарум која је резултат дефеката у цревној баријери индукује Тх17 одговор и производњу аутоантитела [245].

Аккермансиа је користан коменсал који штити интегритет баријере црева [228] и побољшава одговоре антитела и Т ћелија [246]. Губитак Аккермансије је повезан са инсулинском резистенцијом код старијих примата и мишева који нису људи [247. Смањена количина бутирата и Аккермансије повећава цурење црева, што заузврат повећава проинфламаторне одговоре.

Студија на људима, с друге стране, известила је да је Аккер-манија заступљенија код старијих [248]. Штавише, Аккермансиа је у значајној корелацији са серумским ИгА и ЦД8 плус Т ћелијама и негативно повезана са ЦД4 плус Т ћелијама код старијих људи. Бактероиди, којих има мање код старијих особа, били су у позитивној корелацији са нивоима ИгГ у серуму и обиљем ЦД4 плус Т ћелија у групи средњих година. У закључку, ова студија наглашава везу између адаптивног имуног система и састава микробиоте црева, иако недостаје директна веза између њих.

Микробиота такође утиче на ток болести и реакције на вакцину код старијих особа. Иако је антивирусна терапија за вирус хумане имунодефицијенције (ХИВ) успешна и продужава очекивани животни век пацијената, старији ХИВ плус људи више пате од коморбидитета у поређењу са ХВ-старијим особама. ХИВ плус старији имају мање ЦД4 плус Т ћелија и више ЦД8 плус Т ћелија од ХИВ индивидуа старијих од 55 година[249]. Поред тога, обиље Превотелле у цревима је значајно веће код особа са ниским бројем ЦД4 плус Т ћелија. Превотелла је раније била повезана са кардиоваскуларним обољењима [250], али још није јасно како је у интеракцији са имунолошким системом. Промене у микробиоти црева зависне од старости вероватно ће допринети лошим имунолошким одговорима након вакцинације [251]. Неке студије су известиле да суплементи пробиотика повећавају титар антитела после вакцине против грипа код старијих [252-255], док је неколико студија показало ограничен или никакав ефекат [87,256,257]. Варијације у резултатима могу бити последица више фактора, укључујући величину узорка, врсту пробиотика и пут испоруке. Ипак, студије снажно сугеришу да неравнотежа у микробиоти узрокује ослабљен имуни одговор, а враћање здравог састава може бити корисно за бољи одговор вакцине код старијих особа.

Индукција урођене имунолошке меморије помоћу цревне микробиоте

Као адаптивне имуне ћелије, чланови урођеног имуног система блиско комуницирају са микробиотом црева. Неколико студија сугерише да би микробиота могла да регулише развој имунолошког памћења тако што ће ћелије примати или толерисати микробним антигенима и СЦФА. На пример, -глукан, компонента ћелијског зида гљивице, и БЦГ делују преко дектин-1 и НОД2 сигналних путева, респективно [91,100]. Пошто се дектин-1 и Нод-лике рецептори (НЛР) налазе на различитим типовима ћелија у цревима, укључујући и неимуне ћелије, могуће је претпоставити да ове ћелије развијају имунолошку меморију због изложености цревном микробиому . Потврђујући овај аргумент, показало се да фрагменти пептидогликана добијени из микробиоте црева активирају урођени имуни систем, промовишући способност убијања неутрофила [258].

Штавише, показало се да микробиота црева индукује мијелопоезу како би заштитила мишеве од инфекције [259], слично повећању броја мијелоидних прогенитора у коштаној сржи мишева након обучене индукције имунитета применом -глукана[108]. Друге компоненте добијене из микробиоте, као што су липополисахарид (ЛПС), флагелин и -глукан, такође могу бити у стању да индукују обучени имунитет у цревима, иако је доза стимулуса критична за имунолошку меморију или одговор толеранције [260]. Као што је раније поменуто, обучени имунитет је посредован екстензивним метаболичким и епигенетским програмирањем. Молекули и метаболити које производе комензални цревни микроби и сами микроби су у стању да изазову такве промене и у урођеним и у адаптивним имуним ћелијама [261]. На пример, упркос томе што изазива повећање антимикробне активности, бутират који производе цревни микроби има ефекте супротне од обученог имунитета у макрофагима, вероватно због смањене активности мТОР и инхибиције ХДАЦ3 [262].

Важно је напоменути да су неимуне ћелије, нпр. фибробласти [263], епителне ћелије [264] и ћелије строме црева (ИСЦс)[265] такође способне да формирају имунолошку меморију, показујући повећану реакцију након секундарне инфекције. Показало се да ИСЦ могу брже очистити инфекцију током секундарне или неповезане инфекције, што указује на присуство имунолошке меморије [266]. Стога, неимуне ћелије такође доприносе хомеостази између цревних микроба и имуног система.

Узимајући у обзир јаке везе између цревне микробиоте и индукције урођеног имунолошког памћења, било би замисливо претпоставити да би обучени имунолошки одговор могао бити нерегулисан дисбиозом код старијих особа. може допринети патогенези болести. Међутим, потребно је више истраживања да би се разумело како промене микробиоте повезане са узрастом утичу на урођену имунолошку меморију.

Унакрсни разговор између имунолошког система и мозга

Старење изазива велико погоршање централног нервног система (ЦНС) кроз оштећење ДНК, акумулацију отпадних производа, оксидативни стрес, поремећену енергетску хомеостазу и оштећену функцију [267]. Мозак и остатак ЦНС-а нису имунолошки изоловани, као што се некада мислило: постоји опсежна унакрсна комуникација између имуног система и ЦНС-а. Хомеостаза и регенерација мозга зависе од снажног имуног система [268]. Дакле, погоршање имунолошког система са старошћу доприноси и ескалира старење мозга и неуродегенеративне болести.

У паренхиму ЦНС-а, резидентни тип имуних ћелија је микроглија, која потиче од примитивних прогенитора макрофага у жуманчаној кеси у раном развоју [269]. Микроглија је изузетно важна за одржавање здравог мозга. Они врше имунолошки надзор, реагују на инфекције, оркестрирају комуникацију са циркулишућим имунолошким системом, регулишу неуроне и друге типове ћелија у мозгу, фагоцитозу ћелијске остатке, погрешно савијене протеине, токсичне производе, па чак и синапсе [270]. Микроглије се мењају старењем и доприносе неуродегенеративним болестима повезаним са старењем [271]. Њихов фагоцитни капацитет се смањује са старењем и доприносе стању хроничне упале ниског степена. Због фокуса овог прегледа на имунолошком памћењу, нећемо улазити у детаље о микро-глији, већ се фокусирамо на улогу адаптивног имунитета и обученог имунитета у контексту старења мозга.

Крвно-мождана баријера (БББ) у великој мери спречава инфилтрацију имуних ћелија у мозак. Међутим, одређени типови имуних ћелија присутни су у цереброспиналној течности (ЦСФ) и крвно-ликворној баријери на хороидном плексусу (ЦП)[272]. ЦП, који се налази у можданим коморама, је мрежа епителних ћелија која производи ЦСФ са уграђеним капиларима. Т ћелије су присутне у ЦП и регулишу промет имуних ћелија у ЦСФ путем ИФНи зависне активације ЦП епитела [273].

Имунске ћелије доприносе преживљавању и неурогенези неурона током хомеостазе, након повреде или у неуродегенеративним условима [272]. Оштећење ЦНС-а изазива заштитни одговор Т-ћелија који спречава губитак неурона [274]. ЦД4 плус лимфоцити играју најистакнутију улогу у овом „неуропротективном имунитету“.

Неуропротективни имунитет Т-ћелија

ЦП садржи ЦД4 плус Т ћелије са фено-типом ефекторске меморије које препознају самоантигене специфичне за ЦНС[275]. Ове ћелије могу да примају сигнале из циркулације кроз епител и ЦНС кроз ЦСФ и оркестрирају интегрисани одговор за одржавање хомеостазе мозга [276]. Астроцити, тип ћелије који помаже у одржавању синапси и БББ, између разних других функција, преузимају неуропротективни фенотип и смањују неуронску апоптозу када се култивишу заједно са Т ћелијама [277]. Током повреде кичмене мождине, аутореактивне Т ћелије специфичне за ЦНС мигрирају на место повреде, инхибирају формирање циста и доприносе очувању аксона [278].

Код мишева са недостатком Т ћелија, пролиферација прогениторних ћелија је смањена, што доводи до мањег броја нових неурона, док је неурогенеза појачана код трансгених мишева са вишком ЦНС-специфичних аутореактивних Т ћелија [268]. Додавање цитокина ИФНи добијеног из Т ћелија може побољшати неурогенезу код старих мишева са Алцхајмеровом болешћу [279]. Т ћелије специфичне за ЦНС су такође критичне за просторно учење и памћење. Код имунодефицијентних мишева, просторна меморија је оштећена, али се може обновити реконституцијом имуних ћелија чак и код старијих мишева [280]. У моделима болести моторних неурона амиотрофичне латералне склерозе (АЛС), недостатак Т ћелија убрзава болест, док реконституција промовише неуропротекцију и одлаже напредовање болести [281-283]. Међутим, треба напоменути да Т ћелије доприносе смрти допаминергичких неурона у мишјим моделима Паркинсонове болести [284].

Један механизам кроз који Т ћелије побољшавају одржавање мозга је регулација неуротрофичног фактора који потиче из мозга (БДНФ). БДНФ сигнализација преко тропомиозин рецептор киназе Б(ТркБ) игра широку улогу, на пример, у неурогенези одраслих [285], формирању памћења , и проналажење [286,287], и регулисано је антидепресивним третманима [288]. Нивои БДНФ су нижи код мишева са недостатком Т ћелија [268]. БДНФ је повезан са депресивним понашањем и имунизацијом мишева пептидом добијеним од мијелина, стварајући имунитет специфичан за ЦНС, обнављајући нивое БДНФ, побољшавајући неурогенезу и смањујући депресивно понашање [289]. Штавише, здрав одговор на стрес код мишева је повезан са трговином Т ћелија у мозгу и нивоима БДНФ. Анксиозно понашање изазвано стресом се такође смањује имунизацијом пептидом добијеним од мијелина [290]. Осим неурона и микроглије, показало се да и саме Т ћелије луче БДНФ [291].

Такође се показало да су трегови заштитни и одлажу напредовање болести код АЛС-а смањењем микроглијалне активације [292]. У моделима Алцхајмерове болести, Трег трансплантација побољшава когнитивне способности и смањује амилоидне плакове [293]. Штавише, нижи однос Трег/Тх17 је у корелацији са тежим обољењем код пацијената са мултиплом склерозом, исцрпљујућом аутоимуном болешћу која погађа неуроне [294].

Иако би претерани имуни одговор нарушио функцију мозга, фино подешен имунитет Т ћелија је очигледно од виталног значаја за здраву хомеостазу мозга и опоравак од повреде. Свака интервенција усмерена на ову појаву мора бити пажљиво контролисана како би се избегло оштећење запаљења; међутим, увид у улогу адаптивног имунитета у здрављу мозга отвара нове путеве за сузбијање повреда мозга или неуродегенеративних болести повезаних са узрастом.

Обучени имунитет у Мицроглиа

Недавне студије сугеришу да се урођена имунолошка меморија може индуковати у микроглијалним ћелијама. Једна студија је открила епигенетско репрограмирање у микроглијама које је било присутно најмање 6 месеци након системске примене ЛПС-а [295]. Занимљиво, док је једна ињекција ЛПС-а изазвала обучени фенотип у микроглији, поновљена ињекција ЛПС-а довела је до индукције толеранције. Слично, утврђено је да давање малих доза ТНФ-а изазива тренинг микроглије. У мишјем моделу Алцхајмерове болести, обучени имунитет је погоршао болест, док је толеранција ублажила. Недавна студија је потврдила налаз тренинга изазваног ЛПС-ом и показала да системска примена глукана такође може да изазове обучени имунитет код микроглије [296]. Међутим, обучени фенотип микроглије примећен је само два дана након прајминга и више није био присутан 7. дана, што вероватно указује на недостатак трајног епигенетског репрограмирања. Стога је вредно истражити снагу и истрајност тренинга са различитим дозама и различитим режимима ињекција.

Старење мозга

Многе мождане функције се погоршавају са старењем, а неке чак почињу да опадају након треће деценије живота [297]. Оштећене функције укључују брзину обраде, решавање проблема, течно резоновање, перцептивне способности, вербалну течност и радну меморију. Међутим, оштећења не морају нужно бити у корелацији са хронолошком старошћу. То је пре резултат повећане потражње за одржавањем кроз нагомилавање оштећења и немогућност имуног система да надгледа мозак како би испунио ове захтеве. Наравно, старење доприноси и потражњи и неспособности имуног система кроз механизме о којима је раније било речи.

Старе микроглије развијају проинфламаторни фенотип [298]. После повреде главе или инфекције, они производе прекомерну количину проинфламаторних цитокина дуже време у поређењу са здравим младим мозгом[299]. Ово инфламаторно стање доводи до инхибиције неурогенезе [300, 301]. Проинфламаторно окружење такође инхибира модулаторе дугорочне меморије као што је БДНФ и протеин повезан са цитоскелетом зависним од активности и узрокује дисфункцију меморије [299]. Циркулишући нивои БДНФ опадају са годинама код људи, а показало се да нивои мозга опадају на моделима глодара [302], што би могло да одражава пад броја и функције Т ћелија повезан са узрастом.

Старење је такође повезано са повећаним ангажовањем ефекторске меморије ЦД8 плус Т ћелија за ЦП и менинге — мембране које покривају мозак [303]. Показало се да ове ћелије нарушавају микроглијалну функцију током хомеостазе, али повећавају производњу проинфламаторних цитокина након повреде. Штавише, Трег бројеви су повишени код старијих особа; међутим, њихов миграциони капацитет и функција су вероватно нарушени јер нису у стању да контролишу неуродегенерацију. На пример, Трегови пацијената са мултиплом склерозом имају мањи имуносупресивни капацитет и нису у стању да преживе у склеротским лезијама у мозгу [304].

У случају хроничне упале, док урођене имуне ћелије обично показују толеранцију која доводи до ниже производње цитокина, микроглија добија припремљену за испољавање инфламаторнијег фенотипа, убрзавајући когнитивни пад [305]. Поред тога, високи нивои циркулишућег ТНФа примећени код остарелих организама такође може проузроковати штету изазивањем обученог имунитета у микроглији, као што је горе објашњено. Због тога је добро избалансиран урођени имунитет неопходан за здраво одржавање мозга као и адаптивни имунитет.

Борба против старења имунитета из свих углова

Напори да се успори или врати старење далеко су од оскудног. Међутим, мере исхода које процењује већина студија су ограничене у смислу да не нуде механичке увиде нити се фокусирају на специфичне процесе. Ипак, неке узбудљиве интервенције, укључујући ограничење калорија, метформин и физичку вежбу, ометају старење на више нивоа, укључујући имунитет, метаболизам, епигенетику, микробиоту и нервни систем (слика 2). У наредним поглављима се говори

Слика 2 Обећавајуће интервенције против старења које циљају на више аспеката процеса старења. Метформин одлаже старење матичних ћелија, побољшава функцију митохондрија, спречава скраћивање теломера, преокреће епигенетске модификације повезане са старењем и смањује пропуштање црева и дисбиозу. Физичке вежбе, чак и ако се започну касно у животу, побољшавају број и функције имуних ћелија, обнављају метаболизам митохондрија, спречавају ћелијско старење, супротстављају се когнитивном опадању и смањују ризик од неуродегенеративних болести. Ресвератрол, доступан у грожђу и црном вину, делује као антиоксидант, продужава животни век у различитим моделним организмима, ублажава системску упалу и успорава епигенетско старење. Ограничење калорија за 20-40 проценат продужава животни век и смањује смртност од свих узрока код примата који нису људи, одлаже епигенетско старење, обнавља микробиоту црева и успорава когнитивни пад. Ћелијски механизми који деле ови третмани укључују ограничење мТОР/АКТ осе и активацију АМПК и СИРТ1 на различите начине како би се ухватили у коштац са проблемом старења и детаљно објаснили механизме третмана против старења који највише обећавају.

Метаболичке интервенције

Током већег дела људске еволуције, хранљиве материје су биле оскудне, а за њихово добијање била је потребна велика физичка активност. Дакле, људи су еволуирали да се прилагоде тим условима. Наш тренутни седећи начин живота са превеликом количином хранљивих материја би требало да изазове високу преваленцију метаболичких болести, као што су гојазност, дијабетес и кардиоваскуларне болести [306]. Штавише, старост је фактор ризика за ова стања, као што је раније поменуто, а имуносенсценција има много заједничког са профилима метаболичких болести. Стога је фокусирање на метаболичке интервенције разуман приступ истовременом решавању старења и метаболичких поремећаја. Ограничење калорија (ЦР) и вежбање, који нас приближавају условима предака, преузимају водећу улогу у овој линији истраживања.

ЦР се односи на смањење укупног уноса калорија за 20-40 процената. Од квасаца до оних који нису примати, више пута се показало да ЦР продужава животни век [307]. Код резус мајмуна, ЦР почевши од младог одраслог доба смањио је ризик од смртности у вези са узроцима везаним за узраст за три пута и морталитет од свих узрока за 1.{101} {6}} пута [308]. У другој студији, ЦР је смањио инциденцу дијабетеса, рака и кардиоваскуларних болести, а такође је одложио почетак болести [309]. Контрастна студија је пријавила да нема побољшања у преживљавању, иако је инциденција рака и дијабетеса смањена [310].

У рандомизованом контролисаном испитивању на 218 људи који нису гојазни, 2-годишња ЦР дијета је смањила нивое ТНФ у циркулацији и упадљиво смањила кардиометаболичке маркере ризика, као што су холестерол и триглицериди, без икаквих нежељених ефеката повезаних са интервенцијом [311]. До сада, не постоји студија на људима која извештава о значајном утицају ЦР на дуговечност. Потребне су велике и опсежне студије са генетски разноликим популацијама да би се учврстило обећање ЦР код људи.

Различити метаболички утицаји ЦР укључују смањење регулације мТОР и инсулинске сигнализације и активацију СИРТ1, што сви имају широке импликације на функцију имуних ћелија [312]. Показано је да ЦР одлаже старење Т ћелија код резус мајмуна [313]. Штавише, скупови ЦД4т и ЦД8 плус наивних Т ћелија су проширени, а продукција тимуса и пролиферација Т ћелија су повећани, али је производња ИФНи од стране ЦД8 плус ћелија смањена након ЦР. Иако се чини да смањење броја унесених калорија преокреће метаболичке промене изазване старењем и побољшава здравље и дуговечност, важно је напоменути да је неколико студија на глодарима известило о смањеном адаптивном одговору и повећаном морталитету од вируса грипа А и Западног Нила код старијих животиња. после ЦР [314,315]. Међутим, недавна студија на мишевима открила је заштитне ефекте ЦР против инфекције М.туберцулосис. Овај ефекат се односио на метаболичку промену коју карактерише инхибиција мТОР, али појачана гликолиза и смањен ФАО, заједно са

повећана аутофагија [316].мТОР инхибитор рапамицин је деловао синергистички са ЦР и даље појачао аутофагију, што је довело до ефикасније инхибиције М. туберцулосис.

Слично ЦР-у, вежбање обећава да ће ометати имуносенесценцију. Старије жене које су редовно вежбале имале су боље функције НК и Т ћелија у поређењу са седентарним женама одговарајућег узраста [317]. Број наивних Т ћелија и производња тимуса били су већи код физички активних старијих особа, слично као код младих одраслих особа, у поређењу са седентарним [318]. Такође су имали нижи циркулишући ИЛ-6 и већи ИЛ-7, што је неопходно за развој Т ћелија. Међутим, стари број ЦД8 плус Т ћелија није се разликовао између група. После 8-недељног програма обуке, имуне ћелије старијих одраслих су показале појачану аутофагију и смањени инфламазом НЛРП3 [319]. Вежбање је такође побољшало митофагију и митохондријалну биогенезу у ћелијама скелетних мишића и имуних ћелија, враћајући ћелијски метаболички статус нарушен старењем[320].

Осим интервенција у начину живота, хемијски метаболички регулатори се такође истражују због њиховог потенцијала против старења. Метформин, који се безбедно користи код људи више од 60 година због свог ефекта на снижавање глукозе, ублажава обележја повезана са узрастом кроз мноштво механизама. То укључује активацију АМПК, инхибицију мТОРЦл, побољшану митохондријалну биогенезу, смањење сигнализације инсулина/ИГФ1 и активацију СИРТ1 [321]. Штавише, мет-формин одлаже старење матичних ћелија и смањује скраћивање теломера. Све у свему, чини се да делује на све карактеристике старења. Тренутно се планира велико клиничко испитивање на више од 3000 особа старости 65-79 како би се проценио потенцијал метформина против старења (хттпс://ввв.афар.орг/таме-триал).

Еверолимус, други мТОР инхибитор, ослабио је имуносенесценцију и побољшао одговоре антитела на вакцинацију против грипа код старијих [322]. Иако већина подскупова имуних ћелија није измењена у овој студији, Т ћелије позитивне на протеин програмиране ћелијске смрти 1 (ПД-1), маркер исцрпљености, су значајно смањене. Студија праћења са 264 старије особе пријавила је повећану антивирусну експресију, побољшан одговор на вакцинацију против грипа и укупно мање инфекција [323]. Активација СИРТ1 је још један приступ у борби против имуносенесценције. Познато је да побољшава пролиферацију и функцију Б ћелија, и стога може помоћи у побољшању одговора антитела који опада са годинама [324]. СИРТ1 може да модулише метаболичке путеве кроз деацетилацију протеина и хистона [325]. Циљеви СИРТл укључују НФ-КБ, фактор индуциран хипоксијом 1-алфа (ХИФла) и ФОКСО транскрипциони фактори. Штавише, активација СИРТ1 потенцира обучени имунолошки одговор изазван БЦГ-ом [326]. Упркос студијама на мишевима са СИРТ1-активаторима које показују одложене фенотипове везане за старење и продужени животни век [327, 328], нема доказа који указују на то да је СИРТл повезан са дуговечности код људи [329].

Ресвератрол, полифенолно једињење које се налази у црном вину, је снажан активатор СИРТ1[330]. Такође је приказано да активира АМПК, чиме потискује мТОР сигнализацију[331]. Осим ин витро студија и модела инфламаторних болести који показују антиоксидативну и антиинфламаторну активност ресвератрола[332], неколико студија на мишевима открива његов антивирусни капацитет[333,334]. Што се тиче дуговечности, студије нису пријавиле значајно продужење животног века ресвератрола у здрави мишеви [327,335]. Међутим, код мишева храњених висококалоричном исхраном, ресвератрол је померио профил транскрипције према оном код мишева храњених стандардном храном [336]. Такође је побољшао осетљивост на инсулин и повећао преживљавање. Слични резултати су примећени код резус мајмуна на исхрани са високим садржајем масти и шећера [337]. Тридесетодневна суплементација гојазних мушкараца са ресвератролом изазвала је метаболичке промене кроз АМПК-СИРТ1 осу и смањила системску упалу, нивое глукозе и триглицерида[338]. Међутим, слична студија није пријавила никакве корисне ефекте ресвератрола [339].

Све у свему, постоје веома обећавајући терапијски приступи који циљају на метаболичке путеве који леже у основи имуносенсценције и метаболичких болести повезаних са узрастом. Међутим, потребна су велика рандомизована контролна испитивања на људима да би се видело да ли су ова узбудљива запажања код нељудских примата и мањих моделних организама преведива за људску употребу.

Стратегије за модулацију епигенетике

Епигенетске интервенције су коришћене за неколико болести повезаних са узрастом, нпр. рак, дијабетес и Алцхајмерову болест; међутим, само неколико студија специфично циља промене у епигенетској структури зависне од старости[340]. Уместо тога, метаболичке интервенције које се користе за заустављање имуногена такође делују тако што мењају епигенетски пејзаж повезан са узрастом. Ресвератрол, ЦР и метформин су три обећавајуће терапеутске опције за реконфигурацију метилације ДНК повезане са старењем и модификација хистона код старијих особа.

Интригантна студија је открила да је регенерација тимуса резултирала 25-годином млађом епигенетском добом [341]. Учесници између 51 и 65 година су примили 1--годишњи третман рекомбинантним људским хормоном раста, дехидроепиандростероном (ДХЕА), који је прекурсор стероидног хормона, и метформином. Третман је довео до обновљене функционалне масе тимуса, промена у подскуповима имуних ћелија и производње цитокина, као и до измењеног епигенетског профила, који је био повезан са млађим узрастом.

Резус мајмуни, који су били изложени ограничењу калорија од 40 процената, каснили су да покажу промене метилације пронађене код старијих мајмуна [342]. Иако ова студија не пружа директне доказе о дужем животном веку повезаном са одложеним одмаком метилације, сугерише да би се ЦР могао користити за успоравање процеса старења. У складу са овим, побољшање животног века мишева са ресвератролом или ЦР резултирало је споријим епигенетским старењем [343]. Такође се показало да доживотни ЦР спречава промене метилације ДНК у мозгу које су повезане са старењем, обезбеђујући неуропротекцију [344].

Неколико студија објашњава како ЦР може утицати на епигенетику. Ови механизми укључују смањену ацетилацију хистона посредовану повећаном експресијом СИРТИ, већу активност ДНК метилтрансферазе (ДНМТ) и хиперметилацију специфичних регулаторних гена, као што је Рас [340]. Слично, метформин делује на епигенетске марке преко активирања СИРТ1 и инхибирања ХДАЦс[345]. Према нашим сазнањима, не постоји истраживање које истражује ефекте ЦР на епигенетске промене повезане са старењем, вероватно због ограничења спровођења таквих дугорочних интервенција на људима.

Потенцијални третмани који циљају на микробиоту

Пошто микробиота црева регулише метаболизам домаћина, интервенције против старења које циљају метаболизам неизбежно утичу на микробиоту црева. На пример, осим што делује на метаболичке путеве, метформин модулира микробиоту црева. Студија која је испитивала ефекте метформина код гојазних и старијих мишева открила је смањење ИЛ-1 и ИЛ-6 у епидидималној масти, што је било повезано са променама цревних микроба [346]. Штавише, пацијенти са дијабетесом типа 2 који узимају метформин имали су већу количину Аккермансиа у својим цревима [347], што је било у корелацији са нижом транслокацијом бактерија и ризиком од дисбиозе [348]. запаљење код мишева [349].

Друга стратегија лечења за заустављање имуногена циљањем на микробиоту је употреба про- и пребиотика. Пробиотици су суплементи који садрже живе микроорганизме, док су пребиотици супстрати које микроорганизми могу да користе за живот [350]. Иако постоје супротстављени докази, студије сугеришу да редовна употреба пробиотика може да модулише разноврсност и обиље цревних микроба, смањујући инциденцу дисбиозе [351,352]. Пробиотици су повезани са побољшаним имунолошким одговорима који су видљиви из повећаног броја Б и Т ћелија, повећане активности НК ћелија [353] и веће производње ИгА против вируса грипа код старијих особа [354]. Штавише, суплементација пробиотицима је помогла да се смањи раст опортунистичких бактерија Цлостридиум диф-филе међу старијим особама[355]. Супротно овим налазима, мета-анализа 10 рандомизованих контролисаних студија није показала никакав повољан ефекат пробиотика на смањење производње инфламаторних цитокина [356].

Комбинација пробиотика са пребиотицима, односно синбиотицима, такође има благотворно дејство, као што је суплементација пробиотицима. Двомесечни третман код старијих особа синбиотичком формулом значајно је побољшао параметре метаболичког синдрома у циркулацији и смањио инфламаторне протеине, као што су ТНФ и Ц-реактивни протеин [357]. Двоструко слепа 4-недељна студија симбиотичког третмана пријавила је повећање Бифидобацтериа, Ацтинобацтериа, Фирмицутес и метаболита бутирата у групи која је примала третман у поређењу са плацебом, док су Протеобактерије и проинфламаторни цитокини били нижи [358].

Ограничење калорија могло би бити још једна стратегија лечења за побољшање когнитивних функција, метаболичких параметара и микробиоте црева код старијих особа. ЦР је успорио когнитивни пад у мишјем моделу Алцхајмерове болести, повезан са повећаним бактеријама у цревима. Остарели мишеви који су примали 30 процената мање калорија током 2 месеца показали су значајне промене у својој микробиоти ка уравнотеженијем саставу сличном оном код младих мишева [359]. Доживотни ЦР је изазвао опсежније промене у микробиоти, смањио концентрацију инфламаторних пептида и продужио животни век мишева [360]. Међутим, недавна студија је открила да тешки ЦР, више од 50 процената, нарушава разноликост микробиоте и доводи до раста патогених бактерија Ц. диффициле [361]. Стога је од кључне важности пажљиво одредити обим и трајање ЦР.

Интервенције за старење мозга

Физичке вежбе су одличан начин за унапређење здравља мозга. Вежба се супротставља когнитивним оштећењима, смањује ризик од деменције, побољшава просторну меморију и повећава неуропластичност [362]. Физичка активност може да ублажи ефекте алела ризика за оштећење памћења [363] и заштити од развоја Алцхајмерове болести [364,365]. Систематски преглед 16 студија са укупно 163.797 учесника је известио да је редовно вежбање довело до смањења ризика од деменције за 28 процената и Алцхајмерове болести за 45 процената [366]. Треба напоменути да је смањење ризика повезано са вежбањем примећено у већини појединачних студија, без обзира на учесталост и интензитет вежби.

Студије сугеришу антиоксидативне и антиинфламаторне ефекте вежбања као потенцијалне механизме који стоје иза неуропротекције [367,368]. Анти-инфламаторне последице вежбања укључују смањен циркулишући ИЛ-6, али повећан ИЛ-10 и ИЛ-1РА, мањи број Трег-а, већи број инфламаторних моноцита у циркулацији и инхибирану функцију моноцита [ 369]. Поред тога, физичко вежбање је повезано са смањеним старењем Т ћелија, повећаном цитотоксичношћу НК ћелија и фагоцитозом неутрофила и дужим теломерима у леукоцитима [370]. Поред тога, умерена кардиоваскуларна вежба побољшала је серопротекцију након вакцинације против грипа код старијих [371]. Успоравање имуносенсценције ограничило би старење мозга и когнитивни пад кроз побољшани имунолошки надзор и поправку ЦНС-а.

Штавише, чак и једна сесија вежбања повећава нивое БДНФ-а, што се додатно побољшава редовним вежбањем [372]. Занимљиво је да је повећање БДНФ-а везано за вежбање израженије код мушкараца у поређењу са женама. Такође се показало да кетонска тела индукују експресију БДНФ [373,374], што вероватно доприноси неуропротективном ефекту кетогене дијете код неуролошких болести [375].

ЦР је још једна интервенција која је показала да спречава оштећење неурона. Доводи до повећане експресије БДНФ и побољшане неурогенезе [376], изазива енергетски прелазак са гликолизе на употребу кетонских тела, штити интегритет беле материје и побољшава дугорочну меморију код мишева[377]. Код пацова, ЦР режим наизменичног дана промовише отпорност неурона на хемијски изазвана оштећења [378]. Један механизам неуропротекције изазване ЦР вероватно је последица супресије оксидативног стреса у мозгу [379,380]. Међутим, пријављено је да озбиљан ЦР са смањењем уноса калорија за 50 процената изазива депресивно понашање код пацова [381]. У мишјим моделима Алцхајмерове болести, ЦР је у стању да ограничи таложење амилоидног плака[382,383], вероватно кроз механизам који укључује активацију СИРТ1 [384].

Упркос свим позитивним резултатима код глодара, неуропротективни ефекти ЦР нису баш јасни код примата који нису људи, док недостају велике студије на људима [385]. Ипак, мала рандомизована контролисана студија са људима није резултирала значајним побољшањем когнитивних функција [386]. Друга клиничка студија на старијим одраслим особама показала је побољшање резултата памћења након 3 месеца ЦР [387]. Побољшано памћење, заједно са већом функционалном везом у хипокампусу, пријављено је код гојазних жена које су биле подвргнуте 3-месечној ЦР дијети [388]. Опсежније студије на људима са ЦР су неопходне да би се разумео степен неуропротективних ефеката.

Занимљиво је да се недавно показало да БЦГ вакцинација смањује ризик од Алцхајмерове и Паркинсонове болести код пацијената са карциномом мокраћне бешике лечених БЦГ имунотерапијом, у поређењу са пацијентима који се не лече [389, 390]. У лечењу рака мокраћне бешике, БЦГ се примењује директно у бешику, уместо уобичајеним интрадермалним путем примене. Узбудљиви будући истраживачки пројекти би били процена ефеката интрадермалног БЦГ-а на неуродегенеративне болести и истраживање основних механизама како би се открило да ли обучени имунитет игра улогу у неуропротективним ефектима. Тренутно је у току клиничко испитивање коришћењем интрадермалних БЦГ ињекција код пацијената са касним почетком Алцхајмерове болести (НЦТ04449926).

Завршне напомене

Биолошко старење је сложен процес који укључује све системе организма. Имуни систем је у самом средишту тога, у интеракцији са свим осталима. Имуни систем који стари је кривац за високу подложност старијих особа инфекцијама и метаболичким и неуродегенеративним болестима везаним за старење, између осталог. Због тога је побољшање урођених и адаптивних имунолошких одговора изузетно важно за смањење морбидитета и морталитета узрокованог инфекцијом и побољшање одзива на вакцину код старијих особа. Овде смо такође представили велики део истраживања који наговештава нове улоге имунолошког памћења у метаболичкој регулацији и одржавању здравог централног нервног система. Приступ старењу из свих углова, са имунитетом као централним чвором, и осмишљавање интервенција против старења које циљају на заједничке механизме на које свеприсутно утиче старење је разуман начин за даља истраживања. Интервенције у понашању као што су ограничење калорија и физичке вежбе, као и фармаколошки агенси као што су метформин и ресвератрол су у стању да регулишу многе аспекте старења и дале су обећавајуће резултате на животињским моделима и људима. Свеобухватна стратегија је неопходна за људска бића која настоје да живе дуг живот са здравим цревима, функционалним мозгом и без тешких инфекција.

Декларације

Сукоб интереса Аутори изјављују да не постоје конкурентни интереси.

Отворени приступ Овај чланак је лиценциран под Цреативе Цоммонс Аттрибутион 4.0 међународном лиценцом, која дозвољава употребу, дељење, прилагођавање, дистрибуцију и репродукцију у било ком медију или формату, под условом да дате одговарајуће признање оригиналном аутору (с) и извор, наведите везу до Цреативе Цоммонс лиценце и назначите да ли су измене направљене. Слике или други материјал треће стране у овом чланку су укључени у Цреативе Цоммонс лиценцу за чланак осим ако није другачије назначено у кредитној линији за материјал. Ако материјал није укључен у Цреативе Цоммонс лиценцу за чланак и ваша намеравана употреба није дозвољена законским прописима или премашује дозвољену употребу, мораћете да добијете дозволу директно од носиоца ауторских права. Да бисте видели копију ове лиценце, посетите хттп://цреативецоммонс.орг/лиценсес/би/4.0/.

Овај чланак је преузет из Цлиницал Ревиевс ин Аллерги & Иммунологи хттпс://дои.орг/10.1007/с12016-021-08905-к