Имуни одговор на ЦОВИД-19: шта је следеће?
Sep 12, 2023
Коронавирусна болест 2019. (ЦОВИД-19) је глобална пандемија више од 2 године и још увек утиче на наш свакодневни животни стил и квалитет на начин без преседана. Хитно је потребно боље разумевање имунитета и његове регулације као одговор на инфекцију САРС-ЦоВ-2. На основу тренутне литературе, овде разматрамо различите мутације вируса и еволуирајуће манифестације болести, заједно са променама имунолошких одговора са посебним фокусом на урођени имуни одговор, неутрофилне екстрацелуларне замке, хуморални имунитет и ћелијски имунитет. Различите врсте вакцина су упоређене и анализиране на основу њихових јединствених својстава да изазову специфичан имунитет. Размотрене су различите терапијске стратегије као што су антитело, антивирусни лекови и контрола упале. Предвиђамо да ће са доступним новим технологијама које се непрестано појављују, снажнијим вакцинама и распоредима администрације, ефикаснијим лековима и бољим мерама јавног здравља, пандемија ЦОВИД{6}} ускоро бити под контролом.
Предности додатка цистанцхе-како ојачати имуни систем
ЧИЊЕНИЦЕ
1. Имуни одговори повезани са САРС-ЦоВ-2 инфекцијом су централни за патогенезу ЦОВИД-19.
2. Урођени имуни систем детектује вирусну РНК преко ТЛР3, ТЛР7 и РИГ-1 и хиперактивира урођене имуне одговоре.
3. Дисрегулисане екстрацелуларне замке неутрофила (НЕТ) индукују имунолошку тромбозу и погоршавају упалу у плућима пацијената са ЦОВИД-19.
4. Лимфоцитопенија изазвана апоптозом и формирањем синциције промовише напредовање ЦОВИД{1}}. 5. САРС-ЦоВ-2 вакцине често нису могле да блокирају инфекцију, али да обезбеде имунитет за смањење тежине болести.
ОТВОРЕНА ПИТАЊА
1. Како одредити важност специфичних ЦД8+ Т ћелија у имунитету на САРС-ЦоВ-2?
2. Како ће се завршити пандемија ЦОВИД{1}}? Хоће ли ЦОВИД-19 постати ендем?
3. Како ће се развијати варијанта Омицрон? Која ће имунолошка својства имати следећа варијанта?
4. Да ли ће имунитет стада створен вакцинацијом и природним инфекцијама окончати преношење вируса САРС-ЦоВ-2?
Пандемијске заразне болести изазвале су пустош у људском друштву више пута, укључујући време „Атинске куге“ (преко 100,000 смртних случајева 430. пре Христа), Иерсиниа пестис (50 милиона смртних случајева 1340.) или „шпанске грипе “ (50 милиона умрлих 1918.). Ово такође укључује неколико вирусних болести као што су ХИВ (40 милиона смртних случајева 1980–2000), Х1Н1 „свињски грип“ (300.000 смртних случајева у 2009.), жута грозница, зика, ебола, САРС, МЕРС и актуелни коронавирус болест 2019. (ЦОВИД-19) узрокована тешким акутним респираторним синдромом ЦоронаВирус 2 (САРС-ЦоВ-2). Упркос томе, прошло је више од две године од прве појаве ЦОВИД-а-19, а на стил живота, економске активности и друштвено понашање у нашем свету још увек утиче ова пандемија [1]. Са преко 500 милиона потврђених случајева ЦОВИД-19 (преко 6% светске популације) и око 6,5 милиона смртних случајева широм света, вирус који изазива, САРС-ЦоВ-2 [2–6], показује да се брзо шири генеалогија која сада оправдава класификацију за најмање 13 варијанти и изгледа да постаје ендемична, са мутацијама на Н-терминусу и региону везивања рецептора, укључујући п.Глу484Лис пронађене у најопаснијим варијантама [7], слика 1. Варијанте Забрињавајући (ВоЦ) су били Алфа, Бета (Б.1.351), Гама (П.1), Делта (Б.1.617.2) и Омикрон (Б.1.1.529), при чему су Делта и Омикрон најалармантнији оне [8]. Ужасно, појавила се нова варијанта са Делта кичмом и Омикроном [9]. Велики напредак је постигнут у контроли пандемије ЦОВИД{47}}, међутим, велики део напора је и даље усмерен на смањење инфекције и озбиљности болести вакцинацијом (примењено је више од 11 милијарди доза вакцине) [10–12], што је повремено изазивало неки нежељени ефекти [13]. У међувремену, вирус има тенденцију да еволуира у варијанте са високом трансмисијом и ниском патогеношћу [14]. Нажалост, готово је извесно да ће вирус добити нове мутације, вероватно са већом патогеношћу. Овде разматрамо јин и јанг урођеног и прилагодљивог имунитета акутне САРС-ЦоВ-2 инфекције и наглашавамо отворена отворена питања.
Слика 1 Пејзаж мутације шиљастих протеина одабраних САРС-ЦоВ-2 варијанти. Горњи панел приказује профилисање мутација и преваленцију шиљастих протеина у 13 линија САРС-ЦоВ-2 које су добиле грчку ознаку и 7 недавно појавилих варијанти САРС-ЦоВ-2 уз пажњу јавности. Родитељске линије нових САРС-ЦоВ-2 варијанти су приказане у табели. Доње слике приказују поглед са стране и одозго 3-димензионалне структуре за Омицрон спике протеин са мапираним аминокиселинама мутације [170]. Напомена: Инсерционе мутације нису профилисане.
ОСНОВНА ЗАПАЉЕНА СТАЊА И ТЕЖИНА ИНФЕКЦИЈЕ
Већина људи заражених САРС-ЦоВ-2 доживљава благе до умерене респираторне болести, укључујући грозницу, кашаљ, кратак дах, болове у мишићима, главобољу, губитак укуса и мириса, бол у грлу, зачепљеност или цурење из носа; док се неки озбиљно разболе и захтевају медицинску помоћ, посебно старије особе и оне са основним здравственим стањима као што су кардиоваскуларне болести, дијабетес, хроничне респираторне болести или рак [15]. Јасно је да су инфламаторна стања, као и имуни статус пацијената, критични у одређивању тока прогресије болести [12]. Преминули међу пацијентима ЦОВИД-19 показали су јаку повезаност са годинама [1]. Група од 30 година или млађа имала је мање морталитета, док је група од 65 или више година показала драматично висок морталитет (Дата.ЦДЦ.гов). У већини земаља забележено је више смрти код заражених мушкараца него код заражених жена [16]. Виша стопа смртности од ЦОВИД-19 такође је примећена код пушача, гојазних појединаца и пацијената који болују од хроничне болести бубрега, кардиоваскуларних болести или рака [17]. Највећа промена у стопи смртности повезана је са недавном појавом Омицрон варијанте, која је високо преносива са стопом смртности нижом од осталих ВоЦ [18, 19]. Наравно, ова промена у стопи смртности може бити последица успеха вакцинације. Заиста, забележено је да је међу невакцинисаним, посебно онима старијим од 75 година, смртност и даље веома значајна [20]. Као летећи сисари, слепи мишеви су супер зодијачки резервоар вируса, посебно коронавируса. Међутим, слепи мишеви имају јединствен имуни систем који је добро избалансиран између одбране и имунолошке толеранције, што их спречава да развију патолошке промене након вирусне инфекције. Имају побољшану конститутивну експресију интерферона (ИФН), интерфероном стимулисаних гена и неколико протеина топлотног шока. С друге стране, слепи мишеви имају смањен стимулатор гена за интерферон (СТИНГ) и потиснути пирински домен НЛР породице који садржи 3 (НЛРП3) инфламазом [21]. За разлику од слепих мишева, људи нису у потпуности отпорни на неку инфекцију корона вирусом [21]. Занимљиво је напоменути да, за разлику од инфекција другим вирусима као што су мале богиње, богиње или беснило, изложеност САРС-ЦоВ-2, посебно са варијантом Омицрон, појединаца који су примили вакцину или се опоравили од претходне инфекције са другим варијантама, може довести до болести, али са блажим симптомима или без њих [22]. Такво избегавање имуног система отежава елиминацију вируса. Генетске варијације у вирусу САРС-ЦоВ-2 свакако су главни фактор који доприноси непотпуној имунолошкој заштити. Већина досадашњих радова снажно је подржавала идеју да САРС-ЦоВ-2 не инфицира леукоците у циркулацији крви, пошто они не експримирају САРС-ЦоВ-2 рецептор, ензим који конвертује ангиотензин 2 (АЦЕ2). Недавна студија [23] сугерише да до 6% моноцита у крви може бити заражено вирусом, међутим, то захтева даљу потврду. Још један важан фактор је да мукозни САРСЦоВ-2 специфични ИгМ и ИгА пропадају веома брзо [24]. Такође је могуће да се неутрализација вируса може постићи само антителима специфичним за домен везивања рецептора (РБД) и да је РБД скривен савијањем протеина све до непосредно пре везивања за АЦЕ2 [25].
цистанцхе тубулоса-побољшава имуни систем
УРОЂЕН ИМУНИТЕТ
Бројне студије у последње две године су утврдиле да је урођени имуни систем кључни бранилац против САРСЦоВ-2. У најбољим случајевима, урођени имунитет елиминише САРС-ЦоВ-2 без активације адаптивног имунолошког система, стварајући тако такозвану „никад-ЦОВИД“ кохорту. Ову идеју снажно подржава недавно покренута студија изазова САРС-ЦоВ-2 код људи (НЦТ04865237), у којој је 36 младих здравствених добровољаца интраназално дато са 10 ТЦИД50 САРС-ЦоВ-2/хуман/ГБР/ 484861/2020 (Д614Г који садржи пре-алфа вирус дивљег типа; приступни број Генбанк ОМ294022). Изненађујуће, 16 добровољаца (~44,4%) остало је неинфицирано након намерног излагања САРС-ЦоВ-2. Њихов Ц-реактивни протеин (ЦРП), САРС-ЦоВ-2 неутрализујуће антитело и спике-специфични ИгГ остају негативни, искључујући доприносе адаптивних имуних ћелија у таквој заштити [26]. Међутим, урођени имуни браниоци такође могу постати штетни када се неадекватно активирају током САРСЦоВ-2 инфекција [27].
ЋЕЛИЈСКИ УРОЂЕНИ ИМУНИТЕТ
Генетски докази показују да урођени имунитет посредован ћелијама игра кључну улогу у отпорности на ЦОВИД-19 и у патогенези тешке болести [28–30]. Гени који се појављују као кључну улогу укључују хемокине и њихове сродне рецепторе и чланове ИФН пута. Ћелијски и урођени имуни рецептори који препознају САРС-ЦоВ-2 припадају различитим класама [31]. Генетски подаци мишева и људи недвосмислено доказују да ГУ-богате РНК секвенце препознају Толл-лике рецептор 7 (ТЛР7) у плазмацитоидним дендритичним ћелијама (пДЦ) и ТЛР8 у конвенционалним ДЦ и мијелоидним ћелијама [32]. Ови ТЛР рецептори се налазе у ендосомском одељку и покрећу производњу ИФН (пДЦ), презентацију антигена и неконтролисану инфламацију у каснијим фазама. У складу са овим ин витро и ин виво подацима о мишевима, генетски недостатак ТЛР7 је био повезан са тешком болешћу [33]. Такође се сугерише да цитосолни рецептори, укључујући комплекс гена-1 индуцибилног ретинојском киселином-1 (РИГ-1), осећају САРС-ЦоВ-2 нуклеинске киселине [31]. Коначно, недавни докази сугеришу да површински лектини Ц-типа ступају у интеракцију са гликозидним компонентама шиљка и играју важну улогу у уласку вируса [34–37]. Проинфламаторни макрофаги су главни тип имуних ћелија који експримирају високе нивое АЦЕ2 [38]. Након инфекције САРС-ЦоВ-2, ови макрофаги ослобађају инфламаторне цитокине и хемокине укључујући ЦЦ мотив хемокински лиганд 7 (ЦЦЛ7), ЦЦЛ8 и ЦЦЛ13 да регрутују и активирају Т ћелије. Заузврат, Т ћелије производе ИФН- и друге цитокине да би даље активирале макрофаге [39]. Ова позитивна повратна спрега покреће елевацију и наставак патолошке упале. Епидемиолошки подаци показују да су старије одрасле особе и људи са основним здравственим стањима показали драматично високу стопу тешких болести и морталитета [17]. Упоредо са старењем, постоји тенденција повећања инфламаторних макрофага [40]. Ово не само да објашњава зашто је појава хроничних инфламаторних болести чешћа, већ такође пружа могућност која објашњава високу инциденцу тешких случајева ЦОВИД-19 код старијих људи. Уз овај сценарио, разумно је разумети зашто је инфекција САРС-ЦоВ-2 код оних са основним здравственим стањима такође показала већу преваленцију тешких болести и морталитета [12]. Једноћелијско секвенцирање у комбинацији са цитометријом према времену лета (ЦиТОФ), Ците-секвенцијом или вишебојном цитометријом је посебно информативно у описивању одступања ћелија урођеног имунитета код пацијената са ЦОВИД{45}}. Рано је показано да су гранулоцити и моноцити драматично измењени код пацијената са тешким током болести, док су умерени и благи токови болести показали прилично редовне програме активације инфламаторних ћелија са високим нивоом хуманог антигена леукоцита-ДР (ХЛА-ДР) и експресијом ЦД11ц [ 27]. Код тешког ЦОВИД-19, моноците карактерише висока експресија алармина и ЦД163, док су молекули главног комплекса хистокомпатибилности (МХЦ) смањени. Унутар одељка неутрофила, стања ћелија која подсећају на ћелије налик супресорима добијене мијелоидом примећују се код тешког ЦОВИД-19, а истовремено су ћелијски програми неопходни за формирање екстрацелуларних замки неутрофила (НЕТ) претерано изражени. Даље, појава прекурсора неутрофила у крви је очигледна за хитну мијелопоезу код пацијената са тешким ЦОВИД-19. Мононуклеарни фагоцити су изузетно пластични и разноврсни и пролазе кроз различите облике активације и толеранције [41, 42]. Функција макрофага има адаптивну компоненту која се назива "тренинг". Обучени урођени имунитет лежи у основи заштите од патогена која је повезана са одабраним вакцинама, инфекцијама и цитокинима као што је интерлеукин-1 (ИЛ-1) [43]. Постоје докази да обучени урођени имунитет може допринети отпорности на ЦОВИД-19. На пример, ако су мајке биле индиректно изложене живој вакцини против полиомијелитиса због вакцинације, утврђено је да њихове бебе имају смањену симптоматску инфекцију ЦОВИД-19 [44]. Остаје да се дефинише релевантност обученог урођеног имунитета на ЦОВИД-19 и вакцине које се тренутно користе. Главни клинички проблем тешког ЦОВИД-19 је развој „синдрома акутног респираторног дистреса“ (АРДС) повезаног са продуженом респираторном инсуфицијенцијом и високим морталитетом. Такође, овде су урођене имуне ћелије повезане са овом патофизиолошком реакцијом код тешког ЦОВИД-19 [45]. Код пацијената са АРДС-ом, акумулирају се макрофаги изведени из моноцита који експримирају ЦД{72} и који су стекли профибротични транскрипциони фенотип [45]. Профибротски програми плућних макрофага у ЦОВИД-19 подсећају на ћелијско репрограмирање које је раније идентификовано код идиопатске плућне фиброзе. Запањујуће је да је ин витро изложеност моноцита САРС-ЦоВ-2 довољно изазвала такав профибротични фенотип [45]. Друге урођене имуне ћелије су такође промењене у ЦОВИД-19 [46]. На пример, код пацијената са тешким обликом ЦОВИД-19, ћелије убице природе (НК) су показале продужену експресију гена стимулисаних ИФН-ом (ИСГ), док су гени изазвани фактором туморске некрозе (ТНФ) примећени код благе и умерене болести. Даље, НК ћелије у тешким облицима ЦОВИД-19 показале су оштећену функцију у односу на ћелије инфициране САРС-ЦоВ-2 и нарушену антифибротичну активност [46]. Друге студије сугеришу да неблаговремени одговори трансформишућег фактора раста (ТФГ) ограничавају антивирусне функције НК ћелија у тешкој болести [47]. Изненађујуће, друге ћелије добијене из крви, укључујући мегакариоците и еритроидне ћелије, такође су биле окарактерисане повећаном експресијом ИСГ код тешког, али не и благог ЦОВИД-19, што даље подржава продужени ИФН одговор који је директно повезан са озбиљношћу болести [48]. Даље, изгледа да САРС-ЦоВ-2 покреће урођену функцију у подскупу Т ћелија, наиме високо активираним ЦД16+ Т ћелијама, које се јављају углавном код тешког ЦОВИД-19 у ЦД4, ЦД8 и δ Т ћелија [49]. Показало се да повећана генерација Ц3а код тешког ЦОВИД{101}} изазива овај необичан фенотип Т ћелија. Функционално, ЦД16 је омогућио дегранулацију и цитотоксичност независну од Т ћелијског рецептора посредовану имунолошким комплексом (ТЦР), што се до сада чинило специфично за САРС-ЦоВ-2.
Ове функције су даље биле повезане са ослобађањем хемоатрактаната неутрофила и моноцита и повредом микроваскуларних ендотелних ћелија, при чему су последње биле одговорне за хетерогене и вишеструке клиничке симптоме који укључују многе различите органе код тешког ЦОВИД-19. Забрињава постојаност цитотоксичног фенотипа ЦД16+ Т ћелијских клонова изван акутне болести која такође може бити укључена у патофизиолошке механизме повезане са дуготрајним ЦОВИД-ом. Међутим, ово очигледно захтева даљу истрагу. Чини се да урођена функционалност ЦД16+ Т ћелија не само да игра важну патофизиолошку улогу, већ се показало да је удео ових ћелија заједно са нивоима протеина комплемента у плазми узводно од Ц3а повезан са фаталним исходима.
бенефиције додатка цистанцхе-повећавају имунитет
Кликните овде да видите производе Цистанцхе Енханце Иммунити
【Затражите више】 Е-пошта:cindy.xue@wecistanche.com / Вхатс Апп: 0086 18599088692 / Вецхат: 18599088692
ХУМОРАЛНИ УРОЂЕНИ ИМУНСКИ ОДГОВОР НА САРС-ЦОВ-2 ИНФЕКЦИЈУ
Урођени имунитет се састоји од ћелијског и хуморалног крака [50]. Компоненте хуморалног крака урођеног имунитета су разноврстан скуп молекула, као што су компоненте комплемента, колекције (нпр. лектин који везује манозу, МБЛ), фиколини и пентраксини (нпр. Ц реактивни протеин, ЦРП и ПТКС3) [50] , 51]. Ови молекули за препознавање образаца течне фазе имају функције сличне антителима (аутоантитела). Међу овим анти-антителима, утврђено је да МБЛ везује спике препознајући његове гликозидне делове и инхибира САРСЦоВ-2 [36]. МБЛ је препознао све ВоЦ, укључујући Омицрон. Утврђено је да су МБЛ хаплотипови повезани са озбиљношћу болести [36]. Пентракин 3 (ПТКС3), али не и његов удаљени сродник ЦРП, везао је нуклеопротеин САРС-ЦоВ-2, али остаје да се разјасни да ли његово препознавање појачава упалу [36]. Заиста, ПТКС3 се појавио као важан биомаркер тежине болести са, на пример, смрћу као крајњом тачком [52–56]. Резултати су проширени на дуги ЦОВИД [57] при чему је ПТКС3 део знака озбиљности болести. Комплемент се појавио као пут појачавања упале и оштећења ткива [58]. Пут лектина може играти улогу у активацији комплемента. Мале пилот студије сугеришу да циљање комплемента инхибицијом Ц3 конвертазе или блокирањем серинске протеазе повезане са манозом (МАСП) и лектинског пута може бити корисно код ЦОВИД-19 [49, 59–63]. Да ли би ови терапијски приступи могли да утичу и на функционалност високо активираних ЦД16+ Т ћелија са урођеном имунолошком функцијом, захтева даље истраживање [49]. Дакле, хуморални урођени имунитет (анте-антитела) игра важну улогу у ЦОВИД-19. МБЛ представља нередундантни пут отпорности на САРС-ЦоВ-2 ВоЦ. Пентраксини ЦРП и ПТКС3 обезбеђују важне прогностичке индикаторе, при чему ПТКС3 интегрише активацију мијелоидних ћелија и ендотелних ћелија. Биће важно даље истражити вредност и значај анте антитела као биомаркера (ПТКС3), кандидата за терапију (МБЛ) и терапијских циљева (комплемента). Макрофаги и моноцити експримирају различите рецепторе за препознавање узорака (ПРР), укључујући ТЛР, (НОД)-сличне рецепторске протеине (НЛР), одсутне у меланому 2 (АИМ2) и циклични ГМП-АМП синтаза (цГАС)-СТИНГ пут. Они могу покренути урођене имуне одговоре на вирусну инфекцију кроз директну инфекцију и откривање САРС-ЦоВ-2 или откривањем молекуларних образаца повезаних са оштећењем (ДАМП) или молекуларних образаца повезаних са патогеном (ПАМП) које ослобађају заражене ћелије које делују као механизам унапред који пропагира системски инфламаторни одговор. Секвенцирање једне ћелије и друге цитометријске анализе су утврдиле присуство САРС-ЦоВ-2 РНК у макрофагима људских плућа [30, 39] и моноцитима крви [64]. Ни макрофаги људских плућа ни моноцити не експримирају примарни рецептор за интернализацију САРС-ЦоВ-2- 2 АЦЕ2, и као такви су предложени алтернативни механизми за интернализацију вируса, укључујући унос посредовано Фцрецептором [23, 65]. Мијелоидне ћелије плућа инфициране САРС-ЦоВ-2 индукују транскрипционе програме и сигналне каскаде урођеног имунолошког одговора. Ћелије заражене САРС-ЦоВ-2-инфицираним регулишу хемокине, цитокине, пут ИФН-а и гене повезане са ТНФ-ом [30, 39]. Они делују тако да инхибирају ширење вируса и регрутују моноците и Т ћелије на место инфекције. Међутим, прекомерно ослобађање проинфламаторних цитокина рано је идентификовано код тешких пацијената са ЦОВИД-19 [66]. Детекција вирусне РНК потенцијално покреће активацију овог транскрипционог одговора ендосомским ТЛР3 и ТЛР7, као и детекцију САРС-ЦоВ-2 Е протеина на ћелијској мембрани помоћу ТЛР2 [67]. Недавни извештаји су показали присуство олигомеризованог протеина налик тачкицама повезаног са апоптозом који садржи домен за активирање и регрутовање каспазе (ЦАРД) поред НЛРП3 у моноцитима и макрофагима плућа код пацијената са ЦОВИД-19 [68]. Моноцити су показали истовремену активацију каспазе-1 и цепање и транслокацију комплекса пора гастрина Д у плазма мембрану, низводни догађај активације инфламасома који олакшава ослобађање цитокина и претходи процесу инфламаторне смрти литичке ћелије познатом као пироптоза . Заиста, серуми пацијената са ЦОВИД-19 су обогаћени за ИЛ-1, ИЛ-18 и лактат дехидрогеназу (ЛДХ), што указује на текућу пироптозу [68]. У плућима особа ЦОВИД-19, активација инфламазома није искључива за САРС-ЦоВ-2-инфициране ћелије, што сугерише да паракрини сигнали изазвани САРС-ЦоВ-2 инфекцијом могу да изазову пироптозу у суседним ћелијама , потенцирајући инфламаторни одговор и тежину болести [64]. Инхибитори који циљају компоненте пута инфламасома, укључујући каспазу-1 и НЛРП3 смањену патологију у хуманизованом мишјем моделу САРС-ЦоВ-2 инфекције [65], сугеришући да терапеутско циљање инфламасома НЛРП3 може обезбедити транслациону корист како друштво напредује да живе заједно са САРСЦоВ-2. Међутим, важно је имати на уму да се већина студија на људским пацијентима ослања на постмортална ткива и стога представљају најтежи облик болести. Сходно томе, остаје да се види да ли инхибиција инфламасома може дати ефикасне резултате код благих облика ЦОВИД-19. Урођени имуни одговор на инфекцију САРС-ЦоВ-2 није ограничен на макрофаге и моноците и често је повезан са абнормалном активацијом и регрутовањем неутрофила. Пријављено је да постоји драматичан пораст супресорских ћелија које потичу из мијелоида (сличне МДСЦ) [69], посебно код оних у тешким стадијумима ЦОВИД{104}}, што доприноси патогенези САРС-ЦоВ{ {106}} инфекција. МДСЦ могу да одложе уклањање вируса САРС-ЦоВ{108}} и инхибирају пролиферацију и функције Т ћелија. Познато је да неутрофили ослобађају НЕТ и неравнотежа између формирања НЕТ и деградације игра централну улогу у патофизиологији кроз хватање инфламаторних ћелија и спречавање регрутовања ћелија које обнављају ткиво. Стратегије које дисрегулишу формирање НЕТ-а или уништавају НЕТ агенсима као што је ДНаза могу представљати нове терапије за ЦОВИД{110}} пацијенте, посебно оне који пате од тешке болести [2], види доле.
ВАСКУЛАРНЕ ОКЛУЗИЈЕ КОЈЕ СЕ ВОДЕ МРЕЖОМ ПОГОВУЈУ ПАТОЛОГИЈУ КОД ТЕШКОГ ЦОВИД-а-19
Током руптуре мембране гранулоцита у процесу формирања НЕТ формирају се претходно формирани проинфламаторни цитокини (нпр. ИЛ-6) и хемокини (нпр. ИЛ-8, ЦЦЛ3) као и антимикробни пептиди (нпр. бактерицидни протеин и хистони који повећавају пропусност), серинске протеазе (нпр. неутрофилна еластаза и протеиназа 3), други ензими (нпр. мијелопероксидаза, лактоферин, лизозим и фосфолипаза А2) и реактивне врсте кисеоника (РОС) се ослобађају у близини оф НЕТ. Активност растворљивих медијатора бледи како НЕТ формиран у високим густинама неутрофила тежи да се агрегира. Ови агрегати делују антиинфламаторно пошто НЕТ-ношене протеазе протеолитички деградирају инфламаторне медијаторе и токсичне хистоне [70, 71]. Важно је да анти-протеазе не антагонишу протеазе везане за ДНК [72]. Стога се формирање НЕТ-а сматра мачем са две оштрице који у почетку иницира упалу, а касније помаже да се оркестрира његово решавање. Неравнотежа између формирања НЕТ и деградације такође може изазвати упалу, на пример, зачепљивањем судова и канала [73]. Први извештаји о улози НЕТ код пацијената са ЦОВИД-19 већ су објављени убрзо након почетка пандемије и описују повишене нивое НЕТ маркера као што су ДНК без ћелија, цитрулинирани хистон Х3 (цитХ3) и мијелопероксидаза-ДНК (МПО-ДНК) комплекса у серуму ових пацијената [74]. Једноћелијско секвенцирање неутрофила добијених из крви из периферне крви подржало је репрограмирање подскупа неутрофила ка транскрипционим програмима везаним за формирање НЕТ, посебно код тешког ЦОВИД-19 [27]. Серум пацијената са ЦОВИД-19, као и сам вирус су наводно били у стању да покрену формирање НЕТ праћено повећањем нивоа интрацелуларног РОС-а [74–76]. Овај РОС-НЕТ пут заједно са активацијом неутрофила, формирањем агрегата тромбоцита неутрофила и интраваскуларном агрегацијом НЕТ обогаћеног комплементом и ткивним факторима формира оклузивне имунотромбозе изведене из НЕТ-а, слика 2. Ово је посебно опасно у микроваскулатури, где долази до тешких оштећења органа услед поремећене микроциркулације [72, 77–79]. Због своје централне улоге у патофизиологији ЦОВИД-а-19, НЕТ је главна мета за терапијске интервенције. Показало се да терапеутске дозе хепарина спречавају агрегацију НЕТ од нано- и микрочестица, а недавно је приказана ефикасност ове терапије код пацијената са ЦОВИД{39}} [80, 81]. Штавише, познато је да хепарин убрзава деградацију НЕТ посредовану ДНазом И, а спроведена су прва испитивања са Дорназом Алфа, рекомбинантном ДНазом [82, 83]. Дисулфирам је такође наводно био успешан у смањењу НЕТ, повећању преживљавања и побољшању оксигенације крви код животињских модела, што га чини новим обећавајућим кандидатом за лечење патологија повезаних са НЕТ код пацијената са ЦОВИД-19 [84 ]. Најзад, о инхибиторима пептидил-аргинин деиминаза (ПАД) се расправља као о терапијама за лечење тромботичких компликација повезаних са НЕТ код пацијената са ЦОВИД-19, међутим, још увек није спроведено ниједно клиничко испитивање [85].
Слика 2 НЕТоза. Имунска флуоресценција детектује НЕТ компоненте цитрулинирани хистон Х3 и неутрофилну еластазу (обе зелене), као и екстрануклеарну ДНК (ДАПИ; црвена) у судовима централног људског плућа. Имајте на уму да интраваскуларни комплекси ДНК-ензим-хистон испуњавају цео лумен многих судова (неки од зачепљених судова су означени звездицама).
ЦИЉАЊЕ ПРОИЗВОДЊЕ ИФН ТИПА И САРС-ЦОВ-2
Док урођени имунитет представља прву линију одбране домаћина од вирусне инфекције, ИФН одговор типа И је језгро које даје антивирусне активности ћелијама домаћинима, што се састоји од два главна узастопна корака укључујући производњу ИФН-а и експресију ИСГ-а [{{1 }}]. Овде се посебно фокусирамо на регулацију производње ИФН типа И, што је први и критични корак за ефикасан урођени имуни одговор и стога је првенствено на мети САРС-ЦоВ-2 протеина за сузбијање.
Као што је приказано на слици 3, производња интерферона типа И је иницирана препознавањем дволанчане РНК (дсРНА) генерисане током животног циклуса вируса од стране рецептора сличних РИГ-1-у (РЛР), укључујући РИГ -1 и/или ген диференцијације меланома 5 (МДА5) у цитоплазми, или ТЛР у ендозому [87]. Након пуњења са дсРНА, РИГ-1 и МДА5 могу да ступе у интеракцију са адаптерским митохондријалним антивирусним сигналним протеином (МАВС), што доводи до формирања сигналног комплекса који се састоји од ТАНК везујуће киназе 1 (ТБК1) и индуцибилне ИκБ киназе (ИККи) . Комплекс ТБК1/ ИККи затим фосфорилише интерферон регулаторни фактор 3/7 (ИРФ3/7), промовишући њихову транслокацију у језгро да би покренула експресију ИФН-/. У међувремену, ТЛР, као што је ТЛР3, такође могу да препознају ПАМП у ендосому да индукују производњу цитокина и хемокина, побољшавајући урођени имуни одговор [87].
Током овог процеса, објављено је да САРС-ЦоВ-2 кодира најмање 14 протеина, што чини око половине укупних протеина које кодира вирус, да би ометао производњу ИФН-а [88–90]. Ови протеини укључују структурну мембрану (М), протеине нуклеокапсида (Н), помоћне протеине (3, 6, 8 и 9б) и неструктурне протеине (НСП1, 3, 5, 6, 12, 13, 14 и 15) генерисан из великог отвореног оквира за читање (ОРФ) који кодира 1аб помоћу протеиназе сличне папаину (НСП3, НЛпро) и протеиназе сличне 3Ц (НСП5, 3ЦЛпро) посредованим цепањем. Сузбијање производње ИФН-а од стране САРС-ЦоВ-2 протеина првенствено је извршено кроз четири типа механизама, укључујући избегавање препознавања вирусне РНК (од стране Н, ОРФ9б, НСП1 и НЛпро), компромитујући РИГ-1 или ТЛР сигнализирање (од стране М, Н, 3ЦЛпро, НСП12, ОРФ3б, ОРФ6, ОРФ7б и ОРФ9б), циљање комплекса ТБК1 (од стране М, Н, НСП13, ОРФ9б,) и ометање активације ИРФ3 (од стране М, Н, НЛпро, 3ЦЛпро, НСП1, НСП12–15, ОРФ3б, ОРФ6 и ОРФ8), Слика 3. У складу са екстензивним сметњама у производњи ИФН протеина кодираних САРС-ЦоВ-2-, пацијенти са ЦОВИД-19 обично показују одложени одговор ИФН типа И [90], тј. производња ИФН је инхибирана у раној фази инфекције САРС-ЦоВ-2, што омогућава вирусу да постигне успешну репликацију у ћелијама домаћина, поткопавајући асимптоматску инфекцију. Показало се да је побољшање ИФН одговора у овој фази помогло у ограничавању инфекције САРС-ЦоВ-2 [91–93].
цистанцхе користи за мушкарце - јача имунолошки систем
Након латентног одговора на ИФН, пацијенти са ЦОВИД-19, посебно они у тешким облицима, показали су знатно преувеличан одговор на ИФН који се манифестовао неконтролисаном цитокинском олујом и упалом, што одговара другом краку одложеног одговора на ИФН типа И у касну фазу [90], на коју недавне студије бацају светло. Зхао ет ал. известили су да двострука улога структурног Н протеина заснована на нивоу експресије може бити делимично одговорна, где је ниска доза Н протеина била супресивна док је висока доза била промотивна, за активацију ИФН сигнализације. Ово је успело двоструком регулацијом фосфорилације и нуклеарне транслокације ИРФ3 [94]. Алтернативно, Рен ет ал. открили да САРС-ЦоВ-2 може неочекивано да активира ИФН одговор преко цГАС-СТИНГ сигналног пута, који је индукован цитоплазматским микронуклеусима произведеним у мултинуклеатном синцицију између ћелија које експримирају спике и АЦЕ2 [95]. Резултате су даље независно потврдили Зхоу и сарадници, који су показали да је фузија ћелија-ћелија довољна да изазове цитоплазматски хроматин, а цитоплазматски хроматин-цГАС-СТИНГ пут, али не и МАВС-посредовани пут сенсинга вирусне РНК, доприноси интерферону. и експресија проинфламаторних гена након ћелијске фузије [96]. Занимљиво је да је неколико САРС-ЦоВ-2 протеина (3ЦЛпро, ОРФ3а и ОРФ9) такође могло да циља СТИНГ да регулише ИФН одговор [97], што вероватно указује на сложену повратну интеракцију између САРСЦоВ-2 и урођени имунитет, и стога је за терапију ЦОВИД-19 потребна добро избалансирана имунолошка интерференција која циља ИФН одговор.
Слика 3 Циљање производње ИФН типа И од стране САРС-ЦоВ-2. Шематски приказ вирусних протеина. За оне означене звездицама је пријављено да регулишу производњу ИФН-а. б Сигнални путеви производње ИФН циљани протеинима САРС-ЦоВ-2. САРС-ЦоВ-2 инфекција изазива одложени ИФН одговор типа И, који је у основи инхибиран сигнализацијом РИГ-И/МДАС-МАВС у раној фази и цитоплазматским микронуклеусима активираном цГАС-СТИНГ сигнализацијом у касној фази .
АДАПТИВНИ ИМУНИТЕТ: ХУМОРАЛНИ ИМУНИТЕТ НА САРС-ЦОВ-2
Адаптивни имунитет обезбеђује имунитет специфичан за патогене, који искорењује инфекцију и обезбеђује дуго памћење и памћење имунолошких одговора, слика 4. Производњом антитела, Б ћелије играју кључну улогу у антивирусном имунитету. Различите класе антитела као што су ИгМ, ИгА, ИгГ и ИгЕ, укључене су у хуморалне имуне одговоре на вирусне инфекције. Ове класе антитела карактеришу њихова суштинска својства, функције, дистрибуција ткива и полуживот. Након САРС-ЦоВ-2 инфекције или вакцинације, ИгД и ИгМ су први типови антитела произведених. Позитиван тест ИгМ антитела указује на то да вирус може бити присутан или да се пацијент недавно опоравио од инфекције и да је започео специфичан имуни одговор вируса [98]. Током САРС-ЦоВ-2 инфекције, симптоми почињу око 5. дана и тело почиње да производи ИгМ антитела око 7-8 дана након инфекције [99]. Због неадекватног сазревања афинитета, ИгМ антитела имају релативно низак афинитет у поређењу са ИгГ. С друге стране, због своје пентамерне природе, ИгМ антитела имају високу авидност за антигене и играју кључну улогу у опсонизацији.
ИгГ антитела се обично појављују касније током имуног одговора због времена потребног за сазревање њиховог афинитета да би стекли високу авидност и снажнији капацитет да неутралишу патогене, активирају пут комплемента и убију инфициране ћелије путем ћелијске цитотоксичности зависне од антитела (АДЦЦ). ИгГ антитела имају релативно дуг полуживот у серуму и повезана су са меморијом Б ћелија. ИгГ антитела на САРС-ЦоВ-2 се не развијају до око 14 дана након инфекције [100]. Позитиван тест на ИгГ је добар показатељ да сте заражени или вакцинисани. Занимљиво је да међу онима зараженим САРС-ЦоВ-2, ИгГ антитела која се могу детектовати су углавном ИгГ1 и ИгГ3 [101]. ИгА антитела се производе одмах након ИгМ са нивоима у серуму вишим од ИгМ и главна су класа антитела на површини слузокоже и секретима. Пријављено је да се САРС-ЦоВ-2- специфичан ИгА може открити пре појаве ИгМ и да доминира раним неутрализујућим одговорима [102]. ИгА формира димере након секреције да би повећао авидност. ИгА антитела која се излучују у респираторни тракт играју кључну улогу у имунитету слузокоже на САРСЦоВ-2 инфекцију тако што олакшавају агрегацију и спречавају почетну инфекцију ћелија домаћина. Важно је напоменути да детективни нивои неутрализујућих антитела против САРС-ЦоВ-2 почињу да опадају у року од три месеца након благе и асимптоматске инфекције. Ово може предвидети пролазни имунитет и повећан ризик од поновне инфекције. Интригантно је да је неколико група пријавило јасну повезаност између степена имунитета Т-ћелија и хуморалног одговора код реконвалесцентних појединаца [103–105]. Утврђено је да пацијенти са тешким обликом ЦОВИД-19 имају ниске фреквенције мутација у генима варијабилног региона тешког ланца у раним недељама након инфекције, посебно у оним антителима против спике протеина [106], што указује на субоптимално сазревање имуноглобулина. Штавише, кашњење у појављивању антитела, укључујући анти-САРСЦоВ-2 неутралишућа антитела, такође је примећено у тешким облицима у поређењу са блажим облицима ЦОВИД-19 [107, 108]. Ово је у складу са чињеницом да су ЦД4+ Т ћелије неопходне за одржавање формирања герминалног центра (ГЦ) и диференцијацију Б ћелија што доводи до промене изотипа и сазревања имуноглобулина, две карактеристике хуморалног одговора зависног од Т ћелија. Конзистентно, дефектно формирање ГЦ је повезано са смањењем ЦД4+ Т ћелија у лимфним чворовима тешких пацијената са ЦОВИД-19 [109]. Овај дефект и кашњење у развоју антитела против шиљастог протеина могу допринети ширењу вируса и дужем постојању САРС-ЦоВ-2 код пацијената [110]. Штавише, прерано исцрпљивање Т-ћелија услед апоптозе било је повезано са нижим одговором Б-ћелија код особа инфицираних филовирусом [111] или ретровирусом [112, 113]. Стога, у којој мери смрт ЦД4+ Т ћелија апоптозом [114] може бити у корелацији са кашњењем у успостављању ефикасног хуморалног одговора и у развоју последица заслужује даље истраживање.
цистанцхе биљке које повећавају имуни систем
АДАПТИВНИ ИМУНИТЕТ: ЋЕЛИЈСКИ ИМУНИТЕТ И ОТПОРНОСТ НА САРС-ЦОВ-2
Специфични ћелијски имунитет на САРС-ЦоВ-2 посредују Т ћелије. Ове ћелије су наивне и циркулишу у крвотоку и периферним лимфоидним органима све док не наиђу на свој специфични антиген пептид представљен МХЦ. Сам вирус САРС-ЦоВ-2 или голи вирусни пептиди нису могли да активирају Т ћелије. Интеракција високог афинитета између само-МХЦ представљених САРС-ЦоВ-2 пептида и ТЦР индукује пролиферацију и диференцијацију Т ћелија у ћелије способне да допринесу уклањању ћелија инфицираних вирусом или помогну у производњи антитела. МХЦ класе И представља ендогене антигене пептиде који активирају ЦД8+ Т ћелије, док класа ИИ МХЦ представља егзогене антиген пептиде који активирају ЦД4+ Т ћелије. САРС-ЦоВ-2 специфичне Т ћелије су критичне у имунитету на инфекције, а пријављено је да је осетљивост на тешке болести у корелацији са ХЛА алелима [115]. Познато је да инфламаторни моноцити и макрофаги, као и ДЦ експресују АЦЕ2, што дозвољава улазак САРС-ЦоВ-2 у ове професионалне ћелије које представљају антиген да би се активирале Т ћелије, посебно ЦД8+ Т ћелије. Иако је експресија АЦЕ2 на макрофагима и ДЦ само на средњим нивоима, ко-експресија ЦД209 (ДЦ-СИГН) би могла драматично да олакша улазак САРС-ЦоВ-2 у ДЦ [116]. Треба истаћи да у већини случајева инфекције САРС-ЦоВ-2 не изазивају драматичан инфламаторни одговор у макрофагима и ДЦ. ИЛ-6 се скоро не може детектовати, а други цитокини као што је ИЛ-1 су веома ниски [117]. Ово може ограничити њихову миграцију на локално лимфоидно ткиво и сазревање у ћелије са експресијом костимулационих молекула који су веома ефикасни у представљању антигена рециркулацијским Т ћелијама, што указује на то да би снажан одговор Т ћелија на САРС-ЦоВ-2 могао бити тежак за индукују и тиме ограничавају развој имунитета. Важно је напоменути да Б ћелије могу да служе и као ћелије које представљају САРС-ЦоВ-2 антиген, посебно оне са површинским имуноглобулином специфичним за САРС-ЦоВ-2 антигене. Пацијенти са ЦОВИД-19 у тешком стадијуму су се манифестовали смањењем периферних лимфоцита, названим лимфопенија или лимфоцитопенија, за коју се веровало да подстиче прогресију болести [118]. Пошто лимфоцити једва експримирају АЦЕ2, мало је вероватно да ће бити директна мета вируса САРС-ЦоВ-2 [119]. Предложена су два главна индиректна механизма за губитак лимфоцита. Једна је појачана аутономна смрт ћелија, првенствено апоптозом. Т ћелије изоловане од пацијената са тешким обликом ЦОВИД-19 испољиле су повећану склоност умирању путем апоптозе, о чему сведочи виши ниво активације каспазе и изложености фосфатидилсерину, као и висока стопа спонтане апоптозе [114]. Ово је било снажно повезано са повећаним растворљивим Фас лигандом у серуму и са повећаном експресијом Фас/ЦД95 на Т ћелијама, посебно на ЦД4+ Т ћелијама [114, 120]. Док је откривено да су укључене и екстринзична и интринзична апоптоза, али не и некроптоза, третман са К-ВД, инхибитором пан-капазе, заштитио је изоловане Т ћелије од ћелијске смрти и побољшао експресију Тх1 транскрипта [114]. Конзистентно, утврђено је да су ТНФ- и ИФН- значајно повећани у серуму пацијената са тешким обликом ЦОВИД-19, што је било повезано са феноменом који се зове цитокинска олуја или вирусна сепса [31]. Овај феномен је барем делимично изазван инфламаторном ћелијском смрћу ПАНоптосис, скраћено за мешовиту ћелијску смрт од пироптозе, апоптозе и некроптозе. Важно је да се смртност изазвана ТНФ-/ИФН- -у животињама, заједно са повећаним нивоом Т ћелија, може спасити код Рипк3‒/‒ Цасп8‒/‒ мишева, код којих је ПАНоптоза потиснута [121]. Други механизам одговоран за губитак лимфоцита је неаутономно посредован синцицијом, коју би САРС-ЦоВ-2 могао ефикасно индуковати преко његовог фузогеног шиљастог протеина који диктира уграђени би-аргинински мотив [122]. Утврђено је да је синцитија са више једара у стању да интернализује инфилтриране живе лимфоците, првенствено ЦД8+ Т ћелије, да би формирала структуре ћелија у ћелији, што је јединствена појава која преовлађује у туморским ткивима [123] и игра важну улогу у клонској селекцији и имунолошкој хомеостази и слично [124–126]. Подразумевано, како се дешава у ћелијама рака, формирање структуре ћелија у ћелији је првенствено резултирало смрћу интернализованих лимфоцита унутар синцитија, што је довело до брзе елиминације, која би се могла спасити или блокирањем формирања синцитија или смрт посредована у ћелији, што представља нову мету за ЦОВИД-19 терапију [127–130]. Занимљиво је да изгледа да ова два механизма лимфопеније показују преференцију за циљане лимфоците, при чему је аутономни за ЦД4+ Т ћелије, док је неаутономни за ЦД8+ Т ћелије [114, 122], да ли се преференција односи и на друге типове лимфоцита и њене биолошке особине и потенцијалне импликације захтевају даље истраживање. Осим што директно регулише целуларност лимфоцита, недавно се показало да је синцитија у стању да активира цГАС-СТИНГ сигнализацију индукцијом голих цитоплазматских микронуклеуса [95, 96] и да иницира инфламаторну ћелијску смрт [131], од којих су оба, иако може помоћи да се изгради имунитет против инфекција, на крају би подстакао упалу и оштећења ткива што би довело до озбиљнијих клиничких стања. Случајно, мање патогена Омицрон варијанта САРС-ЦоВ-2 показала је угрожену способност да изазове формирање синциције у ћелијама које експримирају хумани АЦЕ2 [132–134]. Заједно, синциција и различите врсте ћелијске смрти могу послужити као важно средиште за патогенезу изазвану САРС-ЦоВ-2 инфекцијом. Иако је опште познато да имунитет Т-ћелија игра централну улогу у контроли САРС-ЦоВ-2, његов значај је још увек потцењен и механички нејасан. Одговарајући одговор Т-ћелија је важан за ограничавање инфекције. За разлику од антитела, која су мање одржива и само она специфична за РБД могу да неутралишу, Т ћелије реагују на најмање 30 епитопа вирусних протеина и показују трајно памћење. То што су ЦД{105}} Т ћелије склоније апоптози такође може допринети развоју „беспомоћних“ ЦД{106}} Т ћелија, које су исцрпљене и кратковечне ћелије [135, 136], што доводи до дефектна токсичност Т ћелија [137] и смрт ЦД8+ Т ћелија [114] код пацијената са тешким ЦОВИД-19. Поред тога, горе поменуте високо активиране ЦД16+ Т ћелије такође доприносе патофизиологији ЦОВИД-19 [49]. Стога, спречавање лимфопеније, смрти Т ћелија и неодговарајуће функционалности ЦД16+ Т ћелија може бити од интереса за ограничавање патогености и вероватно дугорочних последица. Конзистентно, употреба инхибитора каспазе у раној фази инфекције пружила је заштиту мајмунима који развијају синдром стечене имунодефицијенције (АИДС) [138]. Стога, сличне стратегије могу бити од интереса за инфекцију САРС-ЦоВ{121}}. У међувремену, иако је ЦОВИД{122}} код деце ретко тежак, подгрупа пацијената развила је мултисистемски инфламаторни синдром код деце са снажним интерферонским одговорима типа ИИ и НФ-кБ, који се манифестује пролазном експанзијом ТРБВ{124}} Т ћелија клонотипови и знаци инфламаторне активације Т ћелија [139]. Повезаност са алелима ХЛА А*02, Б*35 и Ц*04 сугерише генетску предиспозицију, коју тек треба потврдити у већим кохортама [139]. Док физички и ментални стрес, било акутни или хронични, имају драматичан утицај на имуни систем, и урођене и адаптивне компоненте имунитета могу бити погођене. Људи и животиње подвргнути стресним условима показали су значајно смањење лимфоцита [140], повећање производње ИЛ{131}} [141], смањење ИФН- [142], повећање регулаторних Т ћелија [142] и промена у микробиоти црева [143]. Индукција експресије Фас на лимфоцитима хроничним стресом [144] могла би да објасни, бар делимично, развој лимфопеније код пацијената са ЦОВИД{138}} поменутим горе. Неопходно је нагласити да не треба занемарити преваленцију стреса повезаног са анксиозношћу, депресијом, страхом и неадекватном друштвеном подршком током пандемије ЦОВИД{139}}. Постоји снажна потреба да се разуме утицај стреса на ЦОВИД{140}} искуства и управљање стресом треба да буде укључено у негу пацијената, посебно оних који пате од менталних и психолошких поремећаја.
Слика 5 Слика приказује САРС-ЦоВ-2 домен везивања рецептора за шиљасти протеин (РБД) везан за неутрализујућа антитела класе 1/2 (плава), класа 3 (наранџаста) и класа 4 (зелена). Снага и ширина неутрализације код САРС-ЦоВ-2 варијанти су означене за сваку класу антитела [171–173].
ТЕРАПЕУТСКО АНТИТЕЛО ПРОТИВ САРС-ЦОВ-2
Моноклоналне супстанце, било животињског или људског порекла, коришћене су за развој већине дијагностичких тестова заснованих на неполимеразни ланчаној реакцији (ПЦР){0}}. Обично циљају на нуклеокапсид, који је најзаступљенији протеин вируса. Током пандемије, коришћени су у стотинама милиона брзих тестова. Овде ћемо нашу пажњу усмерити на употребу људских моноклонских антитела (хобс). Пре пандемије САРС-ЦоВ-2, хмАбс су се нашироко користили за лечење рака и инфламаторних и аутоимуних болести [145]. Са изузетком антитела против респираторног синцицијалног вируса одобреног за клиничку употребу 1998. године [146], хмАбс нису коришћени за заразне болести јер захтевају велике количине да се унесу интравенозно и биле су прескупе у поређењу са стандардом лечења заразних болести. Игра је почела да се мења пионирским радом Антонио Ланзавекија током избијања САРС-ЦоВ-1 [147] 2002–2003. По први пут, његова лабораторија је успела да клонира од реконвалесцентног пацијента антитело које производи Б ћелије које неутралише вирус. Од тада су многе друге технологије постале доступне за изоловање хмАбс почевши од Б ћелија реконвалесцентних или вакцинисаних донора. Многа антитела су развијена и тестирана у клиници за ХИВ, а унапређена технологија је омогућила да се изолују антитела која су била више него 1000-путо снажнија од оних првобитно изолованих против овог патогена [148]. У овом окружењу, Веллцоме Труст је 2019. године објавио извештај у којем се наводи да је време за развој хмАбс за заразне болести сазрело (Веллцоме Труст. „Проширивање приступа производима заснованим на моноклоналним антителима.“ (2020)).
Чим је почела пандемија САРС-ЦоВ{1}}, више академских и индустријских лабораторија изоловале су Б ћелије од реконвалесцената и објавиле бројне публикације у престижним часописима које показују идентификацију хмАбс способних да неутралишу вирус ин витро, као и да штите и лечење мишева, хрчака и примата који нису људи ин виво од вирусног изазивања [149]. Неутрализујућа антитела се обично деле у четири класе које везују различите регионе шиљака, слика 5. Поред претклиничких доказа, неколико клиничких студија је показало да, када се користе рано након инфекције, хмАбс имају веома високу ефикасност у превенцији тешке болести [ 150]. С обзиром на њихову ефикасност, а пошто су то били први терапеутски молекули развијени током пандемије, бројни хмАбс су добили хитну употребу у САД и Европи: РЕГН ЦОВ2 (Цасиривимаб и Имдевимаб), Бамланивимаб (ЛИЦоВ555), Сотровимаб (ВИР 78931), или Свусхелд. (тиксагевимаб и цилгавимаб) и Бебтеловимаб (ЛИ-ЦоВ1404) [150]. Више од годину дана, хмАбс су остали једино право терапеутско средство које смо имали против САРС-ЦоВ-2. Нажалост, хмАбс нису функционисали у терапијском окружењу током узнапредовале тешке болести код хоспитализованих пацијената и многи од њих нису успели са појавом САРСЦоВ-2 варијанти које носе различите мутације на протеину шиљака, главној мети за неутрализацију хмАбс. У ствари, појавом САРС-ЦоВ-2 Омицрон варијанте, 85% домова одобрених за клиничку употребу изгубило је своју моћ против овог вируса [151]. Данас још увек имамо три одобрена хмАбс која прилично добро делују против Омикрона, а у литератури су описани нови моћни моноклонални лекови против ове варијанте [151]. У закључку, пандемија ЦОВИД{21}} указује на превенцију и терапеутски потенцијал хмАбс за заразне болести и који се могу развити брже од било ког другог лека. Поред тога, сада је могуће развити изузетно моћне биљке које се могу давати интрамускуларно, а не интравенозно, што олакшава њихову примену ван болнице. Стога се људи могу сматрати предводницима медицинских интервенција у области заразних болести јер их њихове карактеристике чине основним алатима за борбу против нових патогена и пандемија.
ВАКЦИНАЦИЈА НА САРС-ЦОВ{1}}
Излагање атенуираним патогенима или деловима патогена ради индуковања специфичног имунитета против патогена почело је варијацијом малих богиња у Кини пре више од 1,000 године [152]. Едвард Џенер је користио кравље богиње да заштити људе од малих богиња 800 година касније. Пошто је на латинском реч Вацца за краву, термин вакцинација је касније прилагодио Џенеров пријатељ Ричард Данинг 1800. У последњих 200 година развијени су различити приступи за заштиту људских бића од различитих инфекција путем вакцинације. Један од најупечатљивијих резултата савремене медицине је развој високо ефикасних вакцина против САРС-ЦоВ-2 за мање од годину дана од почетка пандемије, сл. 6. Од појаве САРСЦоВ{{9} }, научници су покушали различите начине да развију вакцине, а најзначајнији укључују модификовану мРНА која кодира С-протеин (Модерна и БиоНТецх), вирусни вектор дефектан у репликацији који садржи секвенцу С-протеина (Ад5-нЦов-ЦанСино , АЗД1222-А-АстраЗенеца на бази ЦхАдОк1, ГРАД-ЦОВ2-Реитхера), инактивирани патогени САРС-ЦоВ-2 (СиноВац, СиноПхарм) и рекомбинантни протеини вирусне подјединице (цео С-протеин или РБД), Табела 1. Међу испоручених 10 милијарди доза, до сада мРНА вакцине компанија БиоНТецх и Модерна као и вакцина заснована на вирусним векторима из АстраЗенеца и инактивиране вакцине Синоваца и Синопхарма заузимају више од 95% тржишта.
Због ванредне ситуације пандемије ЦОВИД-19, научници су имали минимално довољно времена да процене ефикасност развијених вакцина и постоји велики простор за побољшање. На пример, интервал између доза (21 дан за Пфифизер; 28 дана за Модерну) изгледа сувише кратак, а разумевање краткотрајног одговора антитела (6 месеци) је још увек неухватљиво. Унакрсна реактивност са САРС-ом и МЕРС-ом може сугерисати могућност универзалне пан-корона вирусне вакцине. Штавише, као и код других вакцинација, постоји могућност да специфична комензална микробиота, хелминти, хранљиве материје (жучне киселине, бутирати) или антибиотици, да не помињемо имуносупресивни статус, могу нарушити имуни одговор. До сада постоје две најпопуларније методе, ниво антитела и заштита од инфекције у стварном свету, за процену ефикасности вакцине. Јасно је да је антитело добар предиктор и постоје епидемиолошки подаци који подржавају добру корелацију између нивоа антитела и подложности болести [153], посебно имајући у виду сложеност класа антитела и њихову кинетику. Пошто вакцине могу да обезбеде само смањење озбиљности, не постоји добар модел и специфичности за квантитативно анализирање и прецизно одређивање заштите.
We have previously hypothesized that "there are many types or subtypes of coronavirus" -or variants. Thus, if vaccines directly targeting SARS-CoV-2 prove to be difficult to develop, the Edward Jenner approach should be considered [154]. It has been noted that a subset of T cells primed against seasonal coronaviruses cross-react with SARS-CoV-2, and this is believed that it may contribute to clinical protection, particularly in early life. The coronaviruses belong to a family of enveloped single-stranded positive-sense RNA viruses. Available information on cellular immunity to other human coronaviruses (HCoVs), especially those causing the common cold, could be valuable for elucidating immunity to SARS-CoV-2. It is estimated that >90% одраслих је раније било изложено вирусима прехладе. Још увек је питање да ли ћелијски имунитет на друге коронавирусе као што је САРС-ЦоВ-1 траје, иако се показало да се одговори Т-ћелија могу изазвати након 17 година [155]. Трајни одговори Т-ћелија су примећени код неких пацијената инфицираних МЕРС-ом, али остаје да се верификује уздужним студијама код више пацијената. Имајући у виду широку распрострањеност слепих мишева потковице у југоисточној Азији и ниску стопу инфекције САРС-ЦоВ-2 у тој области (3,1% у југоисточној Азији, 14,9% у Америци и 22,5% у Европи према подацима СЗО ЦОВИД-19 контролна табла од фебруара 2022. године), сугерише да неки корона вируси слепих мишева могу обезбедити природан имунитет домородачким становницима. Као што је Едвард Џенер урадио са вирусом крављих богиња да заштити људе од малих богиња, можемо покушати да идентификујемо коронавирус слепих мишева да бисмо заштитили људе од САРС-ЦоВ-2. Успешна вакцина се ослања на различите факторе као што су идентификација ефикасних епитопа или вирусних компоненти, вектори испоруке, одговарајући адјуванс, путеви примене и физичка и медицинска стања примаоца [156]. Чак и ако имамо ефикасне вакцине, стопа вакцинације у датом времену, социјална прихватљивост/отпорност и неадекватна социјална дистанца могу омогућити вирусу да буде присутан у популацији довољно дуго да мутира [157]. Како тренутно стоји, чини се да ниједна од доступних формулација вакцине није у стању да у потпуности спречи инфекцију вирусом, барем када су у питању високо инфективне варијанте као што је варијанта Омицрон. Оно што треба узети у обзир у овим околностима са често само делимичним имунолошким заштитним условима јесте да је вирус подвргнут неповољној ситуацији која може да примора вирус да мутира.
Слика 6. Стратегије хетерологног примарног појачања са инактивираном вакцином (1.) и мРНА вакцином (2.) пружају снажну заштиту од САРС-ЦоВ-2. Инактивирана САРС-ЦоВ-2 вакцина резервише све вирусне протеине за имунолошко препознавање. Једном имунизовани, ови антигени би могли да изазову скуп Т помоћника који широко циља на САРС-ЦоВ-2 протеине. мРНА вакцина, с друге стране, изазива снажне хуморалне и ћелијске имуне одговоре против САРС-ЦоВ-2 варијанти код особа које су претходно примиле инактивирану вакцину. Претпоставили смо да би група Т помоћника припремљена инактивираном вакцином могла бити активирана након вакцинације мРНА, што олакшава изградњу јачег имунолошког одговора и памћења.
ШТА ЋЕ ПРАТИ ОМИЦРОН
Међу свим варијантама САРС-ЦоВ-2, Омицрон доноси највише брига, конфузије и очекивања. Брза брзина преноса варијанте Омицрон изазвала је озбиљну забринутост међу епидемиолозима, политичарима и стручњацима за контролу болести откако је први пут објављена из Јужне Африке 24. новембра 2021. [158]. Многи фактори доприносе брзом ширењу. Могуће је да вирус почне да се шири убрзо након почетне инфекције и много пре појаве симптома. Омицрон је приближно 10 пута заразнији од дивљег типа САРС-ЦоВ-2 или 2,8 пута заразнији од Делта. Новонастали Омицрон БА.2 је још заразнији [159]. Анализа мутација Омицрон-а и његових БА.2 варијанти показује да њихови шиљасти протеини носе велике количине мутација далеко више од претходног ВоЦ, слика 1. Од мутација, Д614Г је добро позната мутација која даје повећану инфективност вишеструким механизмима укључујући бимодуларни утицај на стабилност спике тримера [160, 161]; веровало се да мутације у К417 и Е484 РБД региона мењају афинитет шиљака према АЦЕ2 [162]; Показало се да мутација Н501И мења тропизам вируса тако што омогућава преношење међу врстама мишевима [163], стварајући тако потенцијалног средњег домаћина који помаже ширењу вируса [164]. Заиста, најновије студије су идентификовале инфекцију Омикроном код пацова и мишева [165–167], подржавајући зоонотску трансмисију нове варијанте САРС-ЦоВ-2 која изазива забринутост. Очекује се да су мутације у Омицрон РБД заједно промениле афинитет према АЦЕ2, међутим, структурна анализа протеина није пронашла већи афинитет [168]. Фактори који доприносе високо заразној природи остају мистерија. Ипак, висока способност ширења и наизглед мања патогеност запалили су наду у имунитет стада и окончање пандемије. Питање је да ли је Омицрон сада заиста мање патоген, али може да добије повећану патогеност даљим мутацијама.
Нема гаранције да ће следећа варијанта бити блажа. Највише забрињава појава Делтацрона, који има окосницу Делта варијанте и врх Омикрона. Хитно су потребне информације о брзини преноса и патогености Делтацрона. Постоји много дебата о ефикасности постојећих вакцина против Омикрона. Готово сав имунитет изазван вакцином могао би бити нападнут варијантом Омицрон. Због њихове мање способности да индукују антитела, верује се да инактивиране вакцине нису толико ефикасне у пружању заштите од инфекције. Научници чекају недавне информације о тежини болести пацијената заражених Омикроном из континенталне Кине, где је скоро 90 одсто примило инактивиране вакцине, и из Хонг Конга, где је већина људи имунизована РНК вакцинама. Треба напоменути да је мултинационална студија показала да су примаоци имунизовани прво инактивираном вакцином, а затим РНК вакцином показали највише РБД-специфичних антитела и Т ћелија специфичних за Омицрон у поређењу са две имунизације са једном врстом вакцине. Инактивирана вакцина индукује више Т помоћних ћелија због тога што је представљена од стране МХЦ класе ИИ, слика 6. Пријављено је да хетерологна имунизација инактивираном вакцином праћена мРНА појачивачем изазива јаке хуморалне и ћелијске имуне одговоре против САРС-ЦоВ{ {6}} Омицрон варијанта [169]. Коначно, како ће се завршити пандемија ЦОВИД{8}}? Хоће ли Омицрон бити последња варијанта? Ако не, која својства ће имати следећа варијанта? Највеће питање је да ли ће ЦОВИД-19 постати ендемски. Надамо се само да, са имунитетом изграђеним вакцинацијом и инфекцијом у популацији, ендем није тако смртоносан. Јасно је да морамо да научимо нове рутине САРС-ЦоВ-2.
РЕФЕРЕНЦЕ
1. Цхен Ј, Лу Х, Мелино Г, Боцциа С, Пиацентини М, Рицциарди В, ет ал. ЦОВИД-19 инфекција: перспективе Кине и Италије. Целл Деатх Дис. 2020;11:438.
2. Ацкерманн М, Андерс ХЈ, Билии Р, Бовлин ГЛ, Даниел Ц, Де Лорензо Р, ет ал. Пацијенти са ЦОВИД-19: у мрачним мрежама неутрофила. Целл Деатх Диффер. 2021;28:3125–39.
3. Гоубет АГ, Дубуиссон А, Герауд А, Данлос ФКС, Терриссе С, Силва ЦАЦ, ет ал. Продужено излучивање САРС-ЦоВ-2 РНК вируса и лимфопенија су обележја ЦОВИД-19 код пацијената са раком са лошом прогнозом. Целл Деатх Диффер. 2021;28:3297–315.
4. Матсуиама Т, Кубли СП, Иосхинага СК, Пфеффер К, Мак ТВ. Аберантни СТАТ пут је централни за ЦОВИД-19. Целл Деатх Диффер. 2020;27:3209–25.
5. Матсуиама Т, Иосхинага СК, Схибуе К, Мак ТВ. Недостатак глутамина повезан са коморбидитетом је предиспозиција за тешки ЦОВИД-19. Целл Деатх Диффер. 2021;28:3199–213.
6. Веркхратски А, Ли К, Мелино С, Мелино Г, Схи И. Може ли пандемија ЦОВИД{1}} да подстакне епидемију неуродегенеративних болести? Биол Дирецт. 2020;15:28.
7. Мурраи ЦЈЛ, Пиот П. Потенцијална будућност пандемије ЦОВИД-19: Хоће ли САРСЦоВ-2 постати понављајућа сезонска инфекција? ЈАМА. 2021;325:1249–50.
8. Буонвино С, Мелино С. Нови образац консензуса у Спике ЦоВ-2: Потенцијалне импликације у процесу коагулације и фузији ћелија-ћелија. Целл Деатх Дисцо. 2020;6:134.
9. Цолсон П, Фоурниер ПЕ, Делерце Ј, Миллион М, Бедотто М, Хоухамди Л, ет ал. Култура и идентификација „Делтамицрон“ САРС-ЦоВ-2 у групи од три случаја у јужној Француској. Ј Мед Вирол. 2022. Онлине пре штампања.
10. Форни Г, Мантовани А. Цовид-19 Комисија Аццадемиа Назионале деи Линцеи Р. ЦОВИД{2}} вакцине: где стојимо и изазови који су пред нама. Целл Деатх Диффер. 2021;28:626–39.
11. Лин Л, Ванг И, Ли К, Ху М, Схи И. Терапијске мете новог САРС-ЦоВ-2: комплекс за лекторисање РНК и старење изазвано вирусом. Целл Деатх Диффер. 2022;29:263–5.
12. Схи И, Ванг И, Схао Ц, Хуанг Ј, Ган Ј, Хуанг Кс, ет ал. ЦОВИД-19 инфекција: перспективе имунолошког одговора. Целл Деатх Диффер. 2020;27:1451–4.
13. Мауриелло А, Сцимеца М, Амелио И, Массоуд Р, Новелли А, Ди Лорензо Ф, ет ал. Тромбоемболија након вакцине против ЦОВИД-19 код пацијената са већ постојећом тромбоцитопенијом. Целл Деатх Дис. 2021;12:762.
14. Теленти А, Арвин А, Цореи Л, Цорти Д, Диамонд МС, Гарциа-Састре А, ет ал. После пандемије: перспективе будуће путање ЦОВИД-19. Природа. 2021;596:495–504.
15. Саццо Г, Бриере О, Асфар М, Гуерин О, Беррут Г, Аннвеилер Ц. Симптоми ЦОВИД-а-19 међу старијим особама: систематски преглед биомедицинске литературе. Гериатр. Псицхол Неуропсицхиатр Виеил. 2020;18:135–9.
16. Дехингиа Н, Рај А. Полне разлике у смртности случајева ЦОВИД-19: знамо ли довољно? Ланцет. Глоб Хеалтх. 2021;9:е14–е5.
17. Флахерти ГТ, Хессион П, Лиев ЦХ, Лим БЦВ, Леонг ТК, Лим В, ет ал. ЦОВИД-19 код одраслих пацијената са већ постојећим хроничним срчаним, респираторним и метаболичким обољењима: критични преглед литературе са клиничким препорукама. Троп Дис Травел Мед вакцине. 2020;6:16.
18. Карим ССА, Карим КА. Омицрон САРС-ЦоВ-2 варијанта: ново поглавље у пандемији ЦОВИД-19. Ланцет. 2021;398:2126–8.
19. Козлов М. Слаб напад Омикрона на плућа могао би га учинити мање опасним. Природа. 2022;601:177.
20. Волтер Н, Јассат В, Валаза С, Велцх Р, Моултрие Х, Грооме М, ет ал. Рана процена клиничке тежине САРС-ЦоВ-2 омикронске варијанте у Јужној Африци: студија повезивања података. Ланцет. 2022;399:437–46.
21. Ирвинг АТ, Ахн М, Гох Г, Андерсон ДЕ, Ванг ЛФ. Лекције из одбране домаћина слепих мишева, јединственог виралног резервоара. Природа. 2021;589:363–70.
22. Бурки ТК. Омицрон варијанта и бустер вакцине против ЦОВИД-19. Ланцет Респир Мед. 2022;10:е17.
23. Јункуеира Ц, Цреспо А, Рањбар С, де Лацерда ЛБ, Левандровски М, Ингбер Ј, ет ал. САРС-ЦоВ-2 инфекција моноцита посредована ФцгаммаР активира упалу. Природа. 2022. Онлине пре штампања.
24. Монцунилл Г, Маиор А, Сантано Р, Јименез А, Видал М, Тортајада М, ет ал. Серопреваленција САРСЦоВ-2 и кинетика антитела међу здравственим радницима у шпанској болници после 3 месеца праћења. Ј Инфецт Дис. 2021;223:62–71.
25. Зипето Д, Палмеира ЈДФ, Арганараз ГА, Арганараз ЕР. Интеракција АЦЕ2/АДАМ17/ТМПРСС2 може бити главни фактор ризика за ЦОВИД-19. Фронт Иммунол. 2020;11:576745.
26. Цаллаваи Е. Научници су намерно давали људима ЦОВИД - ево шта су научили. Природа. 2022;602:191–2.
27. Сцхулте-Сцхреппинг Ј, Реусцх Н, Пацлик Д, Басслер К, Сцхлицкеисер С, Зханг Б, ет ал. Тешки ЦОВИД-19 је обележен нерегулисаним одељењем мијелоидних ћелија. Ћелија. 2020;182:1419–40 е23.
28. Зханг К, Бастард П, Лиу З, Ле Пен Ј, Монцада-Велез М, Цхен Ј, ет ал. Урођене грешке типа И имунитета на ИФН код пацијената са ЦОВИД-ом опасним по живот-19. Наука. 2020;370:еабд4570.
29. Еллингхаус Д, Дегенхардт Ф, Бујанда Л, Бути М, Албиллос А, Инверниззи П, ет ал. Геномска студија повезаности тешке болести ЦОВИД-19 са респираторном инсуфицијенцијом. Н Енгл Ј Мед. 2020;383:1522–34.
30. Делореи ТМ, Зиеглер ЦГК, Хеимберг Г, Норманд Р, Ианг И, Сегерстолпе А, ет ал. Атласи ткива ЦОВИД-19 откривају САРС-ЦоВ-2 патологију и ћелијске мете. Природа. 2021;595:107–13.
31. Сцхултзе ЈЛ, Асцхенбреннер АЦ. ЦОВИД-19 и људски урођени имуни систем. Ћелија. 2021;184:1671–92.
32. Салви В, Нгуиен ХО, Созио Ф, Сцхиоппа Т, Гаудензи Ц, Лаффранцхи М, ет ал. СсРНА повезане са САРСЦоВ-2- активирају упалу и имунитет преко ТЛР7/8. ЈЦИ Инсигхт. 2021;6:е150542.
33. ван дер Маде ЦИ, Симонс А, Сцхуурс-Хоеијмакерс Ј, ван ден Хеувел Г, Мантере Т, Керстен С, ет ал. Присуство генетских варијанти међу младићима са тешким обликом ЦОВИД-19. ЈАМА. 2020;324:663–73.
34. Лу К, Лиу Ј, Зхао С, Гомез Цастро МФ, Лаурент-Ролле М, Донг Ј, ет ал. САРС-ЦоВ-2 погоршава проинфламаторне одговоре у мијелоидним ћелијама преко лектинских рецептора Ц-типа и члана породице Твеети 2. Имунитет. 2021;54:1304–19 е9.
35. Лемпп ФА, Сориага ЛБ, Монтиел-Руиз М, Бенигни Ф, Ноацк Ј, Парк ИЈ, ет ал. Лектини појачавају САРС-ЦоВ-2 инфекцију и утичу на неутрализујућа антитела. Природа. 2021;598:342–7.
36. Стравалаци М, Пагани И, Парабосцхи ЕМ, Педотти М, Дони А, Сцавелло Ф, ет ал. Препознавање и инхибиција САРС-ЦоВ-2 молекулима за препознавање образаца хуморалног урођеног имунитета. Нат Иммунол. 2022;23:275–86.
37. Цхиодо Ф, Бруијнс С, Родригуез Е, Евелине Ли РЈ, Молинаро А, Силипо А, ет ал. Ново АЦЕ2-независно везивање од угљених хидрата САРС-ЦоВ-2 протеина спике за домаћине лектина и микробиоте плућа. Прештампа на хттпс://ввв.биоркив.орг/цонтент/ 10.1101/2020.05.13.092478в1. 2020.
38. Муус Ц, Луецкен МД, Ераслан Г, Сиккема Л, Вагхраи А, Хеимберг Г, ет ал. Једноћелијска мета-анализа САРС-ЦоВ-2 улазних гена у различитим ткивима и демографским подацима. Нат Мед. 2021;27:546–59.
39. Грант РА, Моралес-Небреда Л, Марков НС, Сваминатхан С, Куерреи М, Гузман ЕР, ет ал. Кругови између инфицираних макрофага и Т ћелија код САРС-ЦоВ-2 пнеумоније. Природа. 2021;590:635–41.
40. ван Беек АА, Ван ден Боссцхе Ј, Мастроберардино ПГ, де Винтхер МПЈ, Леенен ПЈМ. Метаболичке промене у старењу макрофага: састојци за упалу? Трендс Иммунол. 2019;40:113–27.
41. Лоцати М, Цуртале Г, Мантовани А. Диверзитет, механизми и значај пластичности макрофага. Анну Рев Патхол. 2020;15:123–47.
42. Ксуе Ј, Сцхмидт СВ, Сандер Ј, Драффехн А, Кребс В, Куестер И, ет ал. Мрежна анализа заснована на транскриптомима открива модел спектра активације људских макрофага. Имунитет. 2014;40:274–88.
43. Мантовани А, Нетеа МГ. Обучени урођени имунитет, епигенетика и Цовид-19. Н Енгл Ј Мед. 2020;383:1078–80.
44. Хабибзадех Ф, Сајади ММ, Цхумаков К, Иадоллахие М, Коттилил С, Сими А, ет ал. ЦОВИД-19 инфекција међу женама у Ирану које су биле изложене у односу на неизложене деце која су примила атенуирани полиовирус који се користи у оралној полио вакцини. ЈАМА Нетв Опен. 2021;4:е2135044.
45. Вендисцх Д, Диетрицх О, Мари Т, вон Стиллфриед С, Ибарра ИЛ, Миттермаиер М, ет ал. САРС-ЦоВ-2 инфекција изазива профибротичне реакције макрофага и фиброзу плућа. Ћелија. 2021;184:6243–61 е27.
46. Крамер Б, Кнолл Р, Бонагуро Л, ТоВинх М, Раабе Ј, Астабуруага-Гарциа Р, ет ал. Рани ИФН-алфа потписи и упорна дисфункција су карактеристичне карактеристике НК ћелија код тешког ЦОВИД-19. Имунитет. 2021;54:2650–69 е14.
47. Витковски М, Тизиан Ц, Ферреира-Гомес М, Ниемеиер Д, Јонес ТЦ, Хеинрицх Ф, ет ал. Неблаговремени одговори ТГФбета у ЦОВИД-19 ограничавају антивирусне функције НК ћелија. Природа. 2021;600:295–301.
48. Бернардес ЈП, Мисхра Н, Тран Ф, Бахмер Т, Бест Л, Бласе ЈИ, ет ал. Уздужне мулти-омске анализе идентификују одговоре мегакариоцита, еритроидних ћелија и плазмабласта као обележја тешког ЦОВИД-а-19. Имунитет. 2020;53:1296–314 е9.
49. Георг П, Астабуруага-Гарциа Р, Бонагуро Л, Брумхард С, Мицхалицк Л, Липперт Љ, ет ал. Активација комплемента изазива прекомерну цитотоксичност Т ћелија код тешког ЦОВИД-19. Ћелија. 2022;185:493–512 е25.
50. Боттаззи Б, Дони А, Гарланда Ц, Мантовани А. Интегрисани поглед на хуморални урођени имунитет: пентраксини као парадигма. Анну Рев Иммунол. 2010;28:157–83.
51. Гарланда Ц, Боттаззи Б, Магрини Е, Инфорзато А, Мантовани А. ПТКС3, хуморални молекул за препознавање образаца, у урођеном имунитету, поправци ткива и раку. Пхисиол Рев. 2018; 98:623–39.
52. Брунетта Е, Фолци М, Боттаззи Б, Де Сантис М, Гритти Г, Протти А, ет ал. Експресија макрофага и прогностички значај дугог пентраксина ПТКС3 у ЦОВИД-19. Нат Иммунол. 2021;22:19–24.
53. Гритти Г, Раимонди Ф, Боттаззи Б, Рипамонти Д, Рива И, Ланди Ф, ет ал. Силтуксимаб смањује регулацију интерлеукина-8 и пентраксина-3 да би побољшао статус вентилације и преживљавање код тешког ЦОВИД-а-19. леукемија. 2021;35:2710–4.
54. Гутманн Ц, Таков К, Бурнап СА, Сингх Б, Али Х, Тхеофилатос К, ет ал. САРС-ЦоВ-2 РНАемија и протеомске путање дају информацију о прогнози код пацијената са ЦОВИД-19 примљеним на интензивну негу. Нат Цоммун. 2021;12:3406.
55. Хансен ФЦ, Надеем А, Бровнинг КЛ, Цампана М, Сцхмидтцхен А, ван дер Плас МЈА. Диференцијална интернализација одбрамбених пептида домаћина добијених из тромбина у моноците и макрофаге. Ј Инате Иммун. 2021: 1–15.
56. Сцхиринзи А, Песце Ф, Латерза Р, Д'Алисе МГ, Ловеро Р, Фонтана А, ет ал. Пентракин 3: Потенцијална прогностичка улога код пацијената са САРС-ЦоВ-2 примљеним у одељење хитне помоћи. Ј Инфецт. 2021;82:84–123.
