Имунитет код атеросклерозе: Фокусирање на Т и Б ћелије, 2. део

2.2. Циркулишуће субпопулације Т-ћелија

Код пацијената са коронарном болешћу, профил субпопулације лимфоцита у торакалним лимфним чворовима изгледа да се разликује од профила крви. Ово укључује већи удео Б ћелија, мањи удео ЦД8 плус Т ћелија, дупло већи однос ЦД4/ЦД8 и засићеност ЦД4 плус ЦД69 плус ћелија, као и Трегс [37,38]. У периферној крви пацијената са кардиоваскуларним обољењима утврђен је већи удео ефекторских меморијских Т ћелија (ТЕМ ћелије или ТЕМ) окарактерисане као ЦД3 плус ЦД4 плус ЦД45РА−ЦД45РО плус ЦЦР7−, које се односе на степен атеросклеротских лезија у коронарном и каротидне регије мозга [39]. У поређењу са овим резултатима, друге студије су показале повећање ЦЦР7- Т ћелија код пацијената са коронарном болешћу [40] и повећање меморије Т ћелија код пацијената са субклиничком каротидном атеросклерозом [41].

Постоји сложена интеракција између болести коронарне артерије и имунитета. С једне стране, абнормални одговор имуног система може довести до развоја коронарне артеријске болести. На пример, код пацијената са аутоимуним болестима (као што су реуматоидни артритис, системски еритематозни лупус, итд.), имуни систем може да нападне зидове крвних судова, изазивајући васкулитис и отврдњавање артерија. С друге стране, сама коронарна болест такође може утицати на имуни систем. Студије су показале да имуни систем може бити абнормалан код пацијената са коронарном болешћу, што се манифестује као имунолошка дисрегулација и упала. Поред тога, интеракција вирусне инфекције и имунолошког система такође може утицати на развој коронарне артеријске болести.

На пример, инфекција вирусом грипа може довести до појачаног запаљења у телу, убрзавајући артериосклерозу и тромбозу. Насупрот томе, јачање имунолошког система може помоћи у спречавању развоја болести коронарних артерија. Неколико студија је показало да доследна физичка активност и здрава исхрана могу ојачати имуни систем и смањити ризик од болести коронарних артерија. Узето заједно, постоји двосмерни ефекат између имунолошког система и коронарне артеријске болести, и потребна су даља истраживања да бисмо продубили наше разумевање овог односа. Истовремено, увиђамо важност имунитета, па треба обратити пажњу на побољшање имунитета у свакодневном животу. Цистанцхе може значајно побољшати имунитет. Цистанцхе је богат разним антиоксидативним супстанцама, као што су витамин Ц, каротеноиди, итд. Ови састојци могу да уклоне слободне радикале, смање оксидативни стрес и побољшају отпорност имуног система.

Кликните да сазнате чисту цистанцхе

ТЕМ се појавио као подскуп Т ћелија са најјачом везом са атеросклерозом у каротидним и коронарним судовима у различитим фазама болести. Уочена је суштинска корелација између ТЕМ и укупног холестерола у плазми, као и ЛДЛ холестерола. Упркос повезаности ТЕМ-а и атеросклерозе каротидних артерија, није било зависности од класичних кардиоваскуларних фактора ризика, што доказује валидност адаптивног имунолошког одговора код кардиоваскуларних поремећаја [42]. Након уклањања антигена који је покренуо имуни одговор, ТЕМ ћелије и Т ћелије централне меморије (ТЦМ) се чувају у меморијском базену. Они чувају меморију (1) специфичности антигена, (2) читав низ цитокина које су произвели и (3) место где је потребна њихова ефекторска функција. Уз поновљено излагање ТЕМ антигену у запаљеним периферним ткивима (у овом конкретном случају атеросклеротски плак), брзо показује ефекторске ефекте. Ово је углавном због експресије ЦЦР5 и ЦКСЦР3 [43].

Експресија ХЛА-ДР је знак ефекторске функције, а неке студије су показале повећање активираних ХЛА-ДР плус Т ћелија код пацијената са коронарном болешћу [44]. Утврђено је да су Тх1 ћелије чешће у крви пацијената који болују од акутног коронарног синдрома [45]. Међутим, остаје да се открије да ли ово представља акутну реакцију на повреду миокарда или основну ЦАД. Такође је откривено да је подскуп Тх17 ћелија које луче ИНФ- -, посебно Тх1/Тх17 ћелије, узрокован прогресијом АЦС, што доказује значај ИФН- у атеросклерози [11].

Иако је Тх17 био повезан са високим нивоом ризика од кардиоваскуларних болести, показало се да је ова повезаност недоследна [24]. Недавне студије су показале негативну корелацију између циркулишућих Тх2 ћелија, дебљине заједничке каротидне интиме (ИМТ) и опасности од кардиоваскуларних догађаја, као и негативну везу између броја Тх1 ћелија и прогресије компликација повезаних са атеросклерозом. [46]. Током периода АЦС, традиционална имунолошка синапса посредована укључивањем антиген-ТЦР (сигнал 1) и ко-стимулативним рецепторима као што је ЦД28 (сигнал 2) је циркулација нездравих Т ћелија [47].

У суштини, ЦД3 плус ЦД4 плус ТЦР зета-дим, подскуп Т ћелија са смањеним нивоима ТЦР зета подјединице, који се такође назива ЦД247, везује укључени ТЦР-ЦД3 комплекс за низводне путеве интрацелуларне трансдукције сигнала. Показало се да пацијенти са АЦС имају више нивое ЦД4 плус ЦД28 нулл Т ћелија [48]. Приметно је да је пронађена повезаност између виших циркулишућих нивоа ЦД4 плус ЦД28 нулл ћелија и лоше прогнозе у релапсу АЦС. Смањење регулације ТЦР зета и ЦД28 ланца обично се дешава након укључивања антигена или као реакција на инфламаторне стимулусе као механизам повратне спреге који има за циљ постављање имунолошког одговора [11].

Док је нетакнута ТЦР сигнализација веома важна за одржавање имунолошке хомеостазе кроз стварање и функционисање регулаторних подскупова Т ћелија, промене у сигналним путевима могу довести до повећања ТЦР зета-дим Т ћелија. Они могу ослабити сигнале повратне спреге модулатора, чиме потенцијално ограничавају осетљивост ЦД4 плус ЦД28нулл Т ћелија на супресију. ТЦР зета-дим Т ћелије и ЦД4 плус ЦД28нулл Т ћелије могу да реагују на стимулусе изоловане из антигеном посредованог ТЦР пута [49]. Поред тога, хумане ЦД4 плус ЦД28 нулл Т ћелије које циркулишу или интраплакне од пацијената са АЦС показују ИЛ-12 рецепторе чак и када је стимулација антигеном мањкава. Ово повећава експресију ЦЦР5 хемокинског рецептора ЦД161 и лектинског рецептора Ц-типа ЦД161, који су укључени у регулацију покретања ткива ефекторских Т ћелија након ИЛ-12 стимулације.

Према томе, ЦД4 плус ЦД28нулл Т ћелије могу да функционишу као НК ћелије са антиинфламаторном активношћу, чак иу непомирљивом стању повећане трговине ткивом и враћања после ИЛ-12-индуковања инфекције домаћина повезане са нагомилавањем инфламаторних лезија. Стога се генерално претпоставља да су и антиген зависни и аутономни механизми кључни за добијање одговора у подскуповима меморијских Т ћелија са дефектима ЦД28 и/или ТЦР зета ланца, доприносећи на тај начин проинфламаторном и проатеросклеротском одговору [50]. ].

Током атерогенезе, адаптивни имунитет има и стимулативни и супресивни ефекат на плакове [51]. Што се тиче анти-инфламаторне или антиатеросклеротичне стране функције Т-ћелија, анализа циркулишућих Трег-ова дала је супротне резултате. Пацијенти са АКС-ом имају ниже нивое ЦД4 плус ЦД25 плус протеина кутије вилице 3 (ФокП3 плус) који циркулише у Т ћелијама, а Трегови одвојени из крви истих пацијената показали су смањену способност супресије пролиферације ЦД4 плус ЦД25 индуковане окЛДЛ [31].

Међутим, код пацијената са стабилном ЦАД није откривена значајна повезаност са ширењем атеросклеротичне болести. Није приказана веза између стабилног степена и прогресије ЦАД и нивоа циркулишућих Трег-ова, означених као ЦД4 плус ЦД25хиЦД127ло. Ово је доказало повезаност између инфаркта миокарда са елевацијом СТ (СТЕМИ) Т и високог нивоа Трегс [33].

Још јасније, инфламаторна активација код инфаркта миокарда са СТ-елевацијом (СТЕМИ), потврђена повишеним ИЛ-6, може објаснити пропорционалну компензаторну равнотежу Трег-а, слично уоченом елевацији ИЛ-10 [52].

Напротив, пацијенти са акутним коронарним синдромом су показали смањење нивоа Трегова који циркулишу без елевације СТ нивоа [33]. На крају, пошто ЦЦР5 не само да контролише ефекторске Т ћелије већ и усмерава Трегс и премешта их у запаљено нелимфоидно ткиво, под претпоставком да ЦЦР5 плус Трегс чине подгрупу 'ефекторских' Трегс ћелија, нивои циркулишућих ЦЦР5 плус Трегс су процењени у оба субклиничка каротида. пацијенти са артеријама и пацијенти са ЦАД. Тренутно се проучава лукава улога Трегс-а у атеросклерози. То доказују нови подаци о атеропротективној улози ове подскупине Т ћелија, добијени на моделима мишева [53].

3. Б-ћелије

Улога Т ћелија у атеросклерози проучавана је деценијама, али Б ћелије су тек недавно постале предмет радозналости. Наговештаји учешћа Б ћелија у патогенези атеросклеротских лезија примећени су током студија на животињама [54]. Међутим, у последње време такви наговештаји су почели да се појављују и код људи. Заједно са профилима експресије гена у целој крви учесника Фрамингхам Хеарт Студи, мрежна интегративна анализа података студија повезивања у целини генома показала је присуство имунолошких одговора Б-ћелија као провокативних фактора за коронарну артеријску болест [55].

За разлику од Т ћелија, само мала количина Б ћелија се може наћи локално у атерома. Истовремено, мноштво Б ћелија може се открити у адвенцијском слоју атеросклеротичних судова, где показују структурну организацију блиску терцијарном лимфоидном органу, што је повезано са присуством хроничног имунолошког одговора [56].

Утврђено је да су у атеросклеротским лезијама Б ћелије олигоклонске и да подлежу антигенској пролиферацији [11]. Пошто је зависан од Тх ћелија, одговор Б-ћелија вођен антигеном се успорава и доводи до формирања антитела високог афинитета која су изложена промени класа.

Цео процес се дешава у структурама посебне намене унутар лимфоидних органа — герминативних центара. Показало се да је специфична подскупина Тх ћелија или Т фоликуларних помоћних ћелија (Тфх) одговорна за локацију заметног центра, као и за снабдевање Б ћелија помоћи неопходном за пролиферацију и сазревање афинитета [57] . Утврђено је да Тфх ћелије не експримирају мање цитокина; они такође пружају разноврсност површинских рецептора, као што су ЦД40Л (ЦД154) или ОКС-40, у поређењу са другим подскуповима Тх ћелија [14]. Истраживања на тему Тфх ћелија и њихове улоге у атеросклерози су још увек у току. Б ћелије одговорне за овај тип одговора излазе из коштане сржи и називају се Б2 ћелије [58].

Антитела која луче Б ћелије укључују све класе хуманих имуноглобулина (Иг), тј. ИгМ, ИгГ, ИгЕ и ИгА. У крвном серуму пацијената са атеросклерозом лако се могу наћи ИгГ антитела усмерена против епитопа специфичних за оксидацију (посебно алдехид-модификоване пептидне секвенце аполипопротеина Б-100) [59]. Такође је откривено да самореактивни ИгГ против трансхелина (ТАГЛН), протеина цитоскелета, луче Б2 ћелије које се налазе у плаковима каротидних артерија [60]. Важно је напоменути да ова антитела унакрсно реагују са антигенским детерминантама бактеријског зида грам-негативних бактерија из породице Ентеробацтериацеае, што опет указује на могућу улогу инфекције у промоцији атеросклерозе [61].

Спроводе се додатне студије како би се даље разумела улога везе са кардиоваскуларним ризиком од ИгГ и ИгМ против епитопа специфичних за оксидацију (ОСЕ) и других антигена који се могу открити у атеросклеротским плаковима. Експерименталне студије су откриле да, поред производње атерогених антитела у Б2 ћелијама, могу да погоршају атерогенезу. Ово је због механизама независних од антитела који појачавају ефекат проинфламаторних цитокина [62].

Имуноглобулин ИгА се може открити на површинама слузокоже, где доприноси главној одбрамбеној линији од патогена при смањеним нивоима концентрације у циркулацији. Упркос недостатку података о улози ИгА у атеросклерози, може постојати веза између високих титара ИгА у серуму и прогресивних васкуларних болести, као и инфаркта миокарда. До сада није предложен механизам који би разјаснио овај однос. Међутим, најновије информације о улози цревног микробиома у кардиоваскуларним болестима пружају нови увид у улогу ИгА у атеросклерози [63].

Поред Б2 ћелија, постоји и мали подскуп Б1 ћелија. Састоји се од дуготрајних ћелија које не циркулишу и које се углавном детектују у слезини, перитонеуму или плеуралној шупљини [64]. Ове ћелије луче слабо специфична природна ИгМ антитела, стварајући брз хуморални одговор независан од Т-ћелија. Излучена Б1 антитела су полиреактивна и главна су одбрана од патогена. Природна ИгМ антитела представљају есенцијални однос ИгМ код неинфицираних људи, а до 30 процената њих је усмерено посебно на ОСЕ [65]. Неке клиничке студије су показале да титри таквих природно насталих ИгМ антитела специфичних за оксидацију корелирају, напротив, са атеросклеротским оптерећењем, које се процењује каротидним БМИ [66], као и са ризиком од можданог удара и акутног инфаркта миокарда. Атеропротективни механизам природних ИгМ тек треба да се утврди. Међутим, неке експерименталне студије су показале да ова антитела инхибирају интернализацију воловског ЛДЛ-а од стране макрофага и ограничавају складиштење апоптотичких ћелија појачавањем ефероцитозе.

4. Терапија заснована на Т-ћелијама

Показало се да различита једињења регулишу Трегс и стога имају ефикасност у лечењу атеросклерозе на животињским моделима. Подаци о неколико најистраженијих лекова сумирани су у табели 1. Према томе, фармаколошка регулација броја и имуносупресивне активности Трегс-а може пружити вредне опције лечења атеросклеротских болести.

Опције лечења атеросклерозе које укључују антитела и цитокине су од посебног интереса. ИЛ-2 стимулише пролиферацију и диференцијацију Т ћелија и Трег ефектора. Међутим, ниске дозе ИЛ-2 дају снажан резултат у лечењу атеросклерозе, због селективне експанзије Трег-ова са суштинском осетљивошћу на ИЛ-2. Ова метода је, на пример, коришћена у клиничком лечењу системског еритематозног лупуса [75]. Примена антитела (оралних и интравенских) против ЦД3 потискује атерогенезу и могући развој атеросклеротских плакова, изазивајући експанзију Трегс-а и смањење броја ЦД4 плус Т ћелија код мишева [76]. Успешна супресија атеросклерозе је такође могућа уз лечење коришћењем анти-ЦД3 антитела и ИЛ-2 комплекса [76]. Интегрин в 8 посредује у ТГФ-активацији. На тај начин, манипулација авß8 интегрином може модулирати функцију Трга да прекине атеросклеротску болест посредовану ефекторским Т ћелијама [77]. Г-ЦСФ (фактор стимулације колоније гранулоцита) модификује имунитет и појачава имунолошке болести код животиња, подиже количину Трег-ова и ИЛ-10 и снижава нивое ИФН-а код АпоЕ−/− мишева [78].

Код атеросклерозе физикална терапија може играти заштитну улогу. Илустрације ради, ултраљубичасто Б зрачење слаби развој атеросклерозе код мишева склоних атеросклерози, због повећане функције Трег-ова и регулације ефекторског одговора Т ћелија [79].

5. Терапија заснована на Б-ћелијама

5.1. Ритуксимаб

Распрострањено је мишљење да ритуксимаб елиминише Б-лимфоците; потенцијално путем ћелијске цитотоксичности зависне од комплемента и антитела и индукције апоптозе Б-ћелија. Недавне студије које испитују утицај ритуксимаба на кардиоваскуларни систем нису опсежне. Хипотетички, селективна супресија ефекта Б2 ћелија на васкуларни зид пацијената са реуматоидним артритисом може бити крајња тачка ендотелне дисфункције и превенције атеросклерозе. Објављено је неколико експерименталних извештаја о позитивном утицају ритуксимаба на липидни профил и ране маркере атеросклерозе (појачање функције ендотела) код пацијената са атеросклерозом [80].

Према томе, неколико налаза сугерише да се, у случајевима продуктивног смањења активности реуматоидног артритиса, налази нижи индекс атерогености и побољшана функција ендотела. Међутим, ефекат ритуксимаба на промоцију атеросклерозе и одговарајућих кардиоваскуларних догађаја код пацијената са реуматоидним артритисом захтева даље проучавање [81,82].

Претпоставља се да је терапија статинима дугорочна стратегија за примарну и секундарну превенцију кардиоваскуларних болести [83]. Петогодишње праћење показало је да примена високих доза статина, као што су аторвастатин и симвастатин, може изазвати упоредиве кардиопротективне и хиполипидемијске ефекте како код пацијената са реуматоидним артритисом тако и код опште популације. Иако су у почетној фази пацијенти са реуматоидним артритисом имали нижи ниво укупног холестерола, установљено је да је суспензија статина дуже од три месеца код пацијената са реуматоидним артритисом узрокована повећаним ризиком од инфаркта миокарда за 67 одсто [ 84].

ДРЕАМ—холандска студија праћења реуматоидног артритиса, пружила је доказе о смањењу ефекта антиретровирусне терапије док се користи истовремено са статинима. Након шест месеци, пацијенти са реуматоидним артритисом који су примали комбиноване статине и ритуксимаб (н=23) имали су виши ДАС28 скор, за разлику од пацијената који нису узимали статине (контролна група, н=64), прилагођен за пол, основни ниво ДАС28 и позитивност реуматоидног фактора [85]. У поређењу са контролном групом, период корисности ритуксимаба код пацијената који су примали статине био је краћи – седам месеци у односу на девет месеци. Ова студија указује на потребу ограничавања истовремене терапије статинима и ритуксимабом код пацијената са реуматоидним артритисом. Лечење пацијената оболелих од лимфома дало је супротне резултате. Готово четири године, употреба антиретровирусне терапије и статина подједнако није штетила клиничким исходима. Утицај статина на ефикасност ритуксимаба је клинички проблем, а потврда његовог прогностичког значаја захтева даље студије [86].

5.2. Модулирајућа сигнализација рецептора Б-ћелија

БЦР сигнализација игра значајну улогу у контроли активације, пролиферације и диференцијације Б ћелија. Због тога је потребна строга регулација костимулаторних рецептора. Ибрутиниб се користи за терапију рака и потискује Брутон тирозин киназу (Бтк) испод БЦР. Као друга опција, БЦР сигнализација се може негативно регулисати коришћењем мАб епратузумаба, који активира ЦД22 инхибиторни рецептор. Првобитно, Епратузумаб је креиран за лечење системског црвеног лупуса [87]. Тренутно не постоје претклинички подаци о значају ових фактора у настанку атеросклерозе. Пошто су специфичност БЦР и снага БЦР сигнала пресудне за одређивање судбине развоја Б ћелија, лекови који модулирају БЦР сигнал могу утицати на дистрибуцију подскупова Б ћелија, што заузврат може утицати на атерогенезу. Недавно смо показали да третман ниским дозама ибрутиниба доводи до смањења маргиналне зоне и повезан је са повећањем броја ФОБ ћелија [88]. Стога се чини да моћна БЦР сигнализација промовише развој Б ћелија маргиналне зоне (МЗ). Терапеутска модулација БЦР сигнализације може водити диференцијацију Б2 ћелија према атеропротективној судбини Б ћелија.

Недавно је такође објављено да МЗБ ћелије имају термичку заштитну активност. Користећи генетски модел недостатка МЗБ ћелија, показано је да улога МЗБ у негативној регулацији проатерогених ТФХ ћелија, преко ПДЛ1 (програмирани лиганд ћелијске смрти 1) осе, програмира ћелијску смрт 1 [89]. Пре тога се претпостављало да би се потенцијална атеропротективна улога могла појавити кроз лучење ОСЕ-специфичних антитела. Међутим, допринос Б ћелија није могао бити искључен. Занимљиво је проучавати додатни ефекат БСР сигнализације на подгрупе Б ћелија и атеросклерозу код пацијената који су подвргнути терапији која модулира БСР. Клинички, ибрутиниб је повезан са високим ризиком од атријалне фибрилације и хипертензије [90].

5.3. Циљање на инхибиторе костимулације Б-ћелија и контролне тачке имунитета

Синергија између Б и Т ћелија је витална за адаптивни имунитет. Б ћелије обезбеђују антигене и шаљу костимулаторне сигнале Т ћелијама. Две најзначајније методе су опширно истраживане у експерименталној атеросклерози: ЦД40-ЦД40Л дијада и ЦД80/ЦД86-ЦД28/ ЦТЛА4 систем (протеин повезан са цитотоксичним Т-лимфоцитом). Претклиничке студије о недостатку ЦД40 или ЦД40Л указују на претежно проатерогене функције ове дијаде [91]. Међутим, претпоставља се да су одговори Б-ћелија зависни од Т-ћелија и ЦД40-проатерогених циркулишућих ЦД40 плус Б ћелија у корелацији са смањеним ризиком од можданог удара, што може бити повезано са значајем ЦД40 у Брег диференцијацији. Иако ЦД40/ЦД40Л инхибитори имају снажан антиинфламаторни ефекат у претклиничким студијама, њихова клиничка употреба је компликована тешким нежељеним ефектима. ЦД80 и ЦД86 на Б ћелијама у интеракцији са ЦД28 коштаним рецептором и ЦТЛА4 инхибиторним рецептором на Т ћелијама [92]

Пошто ЦД86 генерише индукцију Тх1 имунитета, експерименталне студије сугеришу претежно проатерогену функцију ЦД80/ЦД86,75,76. Истовремено, нивои ЦД86 плус Б ћелија корелирају са степеном стенозе и учесталошћу можданог удара код људи. Међутим, ЦД80/ЦД86 сигнализација је такође потенцијално потребна за индукцију атеропротективних регулаторних Т ћелија. За лечење реуматоидног артритиса, одобрен је дизајн ЦТЛА4Иг (абатацепта), који спречава интеракцију ЦД80/ЦД86 са ЦД28 и активирање Т ћелија. Упркос позитивном утицају КВБ на кардиоваскуларне параметре у претклиничким студијама, кардиоваскуларни параметри нису процењени у клиничким испитивањима [93].

Насупрот томе, многи типови ћелија, који укључују ћелије које представљају антиген и ћелије тумора, експримирају лиганде који инхибирају Т-ћелије. Они циљају инхибиторе имунолошке контролне тачке (ИЦИ), који се често користе у терапији рака. ИСЦ су клинички одобрени; циљају на програмирану ћелијску смрт 1 (ниволумаб, пембролизумаб), ПД Л1 (атезолизумаб, дурвалумаб и ниволумаб) и ЦТЛА4 (ипилимумаб). Међутим, они имају потенцијално штетне ефекте на кардиоваскуларне болести, а забележени су и кардиоваскуларни нежељени догађаји [94].

Занимљиво је да висока активност Т ћелија након супресије контролне тачке такође може допринети ефектима посредованим Т ћелијама на Б ћелије. Пријављени су повишени нивои активације Б ћелија и плазмабласта код пацијената лечених инхибицијом имунолошке контролне тачке (ИЦИ), што носи повећан ризик од нежељених ефеката повезаних са имунитетом. Иако ИЦИ има могуће проатерогене ефекте, највероватније кроз свој ефекат на Т ћелије, не треба пропустити последичне ефекте на Б ћелије [95].

6. Закључци

Атеросклероза је водећи фактор који доприноси стопи смртности широм света. Најважније компоненте патогенезе атеросклерозе су, без сумње, промене метаболизма липида и запаљења. Када се разматра запаљење, кључну улогу играју имуне ћелије, од којих се морају напоменути Т и Б ћелије. Утицај Т ћелија је добро проучен, посебно за разлику од Б ћелија, које су релативно недавно постале тема интересовања. Ово се може објаснити ниским нивоом Б ћелија у самом атерома - Т ћелије су тамо представљене у свој својој разноликости.

Посебан истраживачки интерес је у домену терапијског циљања. Различити приступи су доказали своју ефикасност у атеропротекцији преко Т ћелија, посебно Трегс регулације. Такви приступи укључују употребу добро познатих лекова, антитела и третман цитокина, као и ултраљубичасто Б зрачење. Када се Б ћелије посматрају као циљ, ритуксимаб се чини и занимљивим и обећавајућим.

Доприноси аутора:

Писање—припрема оригиналног нацрта, АВП; писање—рецензија и уређивање, АНО, ЕЕБ, АВС, ТВП Сви аутори су прочитали и сложили се са објављеном верзијом рукописа.

Финансирање:

Ово истраживање је финансирала Руска научна фондација, грант број 18-15-00254.

Изјава институционалног одбора за ревизију:

Није применљиво.

Изјава о информисаној сагласности:

Није применљиво.

Сукоби интереса:

Аутори изјављују да нема сукоба интереса.

Референце

1. Вирани, СС; Алонсо, А.; Апарицио, ХЈ; Бењамин, ЕЈ; Биттенцоурт, МС; Цаллаваи, ЦВ; Царсон, АП; Цхамберлаин, АМ; Цхенг, С.; Деллинг, ФН; ет ал. Статистика срчаних болести и можданог удара-2021 Ажурирање: Извештај Америчког удружења за срце. Тираж 2021, 143, е254–е743. [ЦроссРеф] [ПубМед]

2. Токгозоглу, Л.; Хекимсои, В.; Цостабиле, Г.; Цалабресе, И.; Рикарди, Г. Дијета, начин живота, пушење. У Приручнику за експерименталну фармакологију; Спрингер: Берлин/Хајделберг, Немачка, 2020. [ЦроссРеф]

3. Ананд, СС; Хавкес, Ц.; де Соуза, РЈ; Менте, А.; Дехгхан, М.; Нугент, Р.; Зулиниак, МА; Веис, Т.; Бернстеин, АМ; Краусс, РМ; ет ал. Потрошња хране и њен утицај на кардиоваскуларне болести: важност решења фокусираних на глобализовани систем хране: Извештај са радионице коју је сазвала Светска федерација за срце. Џем. Цолл. Цардиол. 2015, 66, 1590–1614. [ЦроссРеф]

4. Цонти, П.; Схаик-Дастхагирисаеб, И. Атеросклероза: хронична инфламаторна болест посредована мастоцитима. Цент. ЕУР. Ј. Иммунол. 2015, 40, 380–386. [ЦроссРеф]

5. Борен, Ј.; Цхапман, МЈ; Краусс, РМ; Пацкард, ЦЈ; Бентзон, ЈФ; Биндер, ЦЈ; Даемен, МЈ; Демер, ЛЛ; Хегеле, РА; Ницхоллс, СЈ; ет ал. Липопротеини ниске густине изазивају атеросклеротичне кардиоваскуларне болести: Патофизиолошки, генетски и терапеутски увиди: Консензусна изјава Консензус панела Европског друштва за атеросклерозу. ЕУР. Хеарт Ј. 2020, 41, 2313–2330. [ЦроссРеф] [ПубМед]

6. Зхонг, Ц.; Ианг, Кс.; Фенг, И.; Иу, Ј. Обучени имунитет: основни покретач инфламаторне атеросклерозе. Фронт. Иммунол. 2020, 11, 284. [ЦроссРеф] [ПубМед]

7. Херреро-Фернандез, Б.; Гомез-Брис, Р.; Сомовилла-Цреспо, Б.; Гонзалез-Гранадо, ЈМ Имунобиологија атеросклерозе: сложена мрежа интеракција. Инт. Ј. Мол. Сци. 2019, 20, 5293. [ЦроссРеф]

8. Црук, НБ; Елахи, С. Хумани леукоцитни антиген (ХЛА) и регулација имунитета: Како класични и некласични ХЛА алели модулирају имуни одговор на вирус хумане имунодефицијенције и инфекције вирусом хепатитиса Ц? Фронт. Иммунол. 2017, 8, 832. [ЦроссРеф]

9. Пенноцк, НД; Вхите, ЈТ; Цросс, ЕВ; Цхенеи, ЕЕ; Тамбурини, БА; Кедл, одговори РМ Т ћелија: Наивни за памћење и све између. Адв. Пхисиол. Едуц. 2013, 37, 273–283. [ЦроссРеф]

10. ван Дуијн, Ј.; Куипер, Ј.; Слуттер, Б. Многа лица ЦД8 плус Т ћелија у атеросклерози. Цурр. Опин. Липидол. 2018, 29, 411–416. [ЦроссРеф] [ПубМед]

11. Аммирати, Е.; Морони, Ф.; Магнони, М.; Цамици, ПГ Улога Т и Б ћелија у хуманој атеросклерози и атеротромбози. Цлин. Екп. Иммунол. 2015, 179, 173–187. [ЦроссРеф]

12. Рхоадс, ЈП; Мајор, АС Како оксидовани липопротеин ниске густине активира инфламаторне одговоре. Црит. Рев. Иммунол. 2018, 38, 333–342. [ЦроссРеф]

13. Пинон-Естебан, П.; Нунез, Л.; Моуре, Р.; Маррон-Лињарес, ГМ; Флорес-Риос, Кс.; Алдама-Лопез, Г.; Салгадо-Фернандез, Ј.; Цалвино-Сантос, Р.; Реболлал-Леал, Ф.; Пан-Лизцано, Р.; ет ал. Присуство бактеријске ДНК у тромботичком материјалу пацијената са инфарктом миокарда. Сци. Реп. 2020, 10, 16299. [ЦроссРеф]

14. Цано, РЛЕ; Лопера, ХДЕ Увод у Т и Б лимфоците. Код аутоимуности: Од клупе до кревета [Интернет]; Анаиа, ЈМ, Схоенфелд, И., Ројас-Вилларрага, А., Леви, РА, Цервера, Р., Едс.; Ел Росарио Университи Пресс: Богота, Колумбија, 2013; Поглавље 5. Доступно на мрежи: хттпс://ввв.нцби.нлм.них.гов/боокс/НБК459471/ (приступљено 25. маја 2021).

15. Сентес, В.; Газдаг, М.; Сокоди, И.; Дезси, ЦА Улога ЦКСЦР3 и повезаних хемокина у развоју атеросклерозе и током инфаркта миокарда. Фронт. Иммунол. 2018, 9, 1932. [ЦроссРеф] [ПубМед]

16. Сцхафер, С.; Зернецке, А. ЦД8 плус Т ћелије у атеросклерози. Ћелије 2020, 10, 37. [ЦроссРеф]

17. Леи, ТИ; Ие, ИЗ; Зху, КСК; Смерин, Д.; Гу, Љ; Ксионг, КСКС; Зханг, ХФ; Јиан, ЗХ Имуни одговор Т ћелија и терапијских циљева који се односе на регулисање нивоа Т помоћних ћелија након исхемијског можданог удара. Ј. Неуроинфламм. 2021, 18, 25. [ЦроссРеф] [ПубМед]

18. Табас, И.; Лицхтман, АХ Моноцит-макрофаги и Т ћелије у атеросклерози. Имунитет 2017, 47, 621–634. [ЦроссРеф]

19. Амемија, К.; Данкмеиер, ЈЛ; Беарсс, ЈЈ; Зенг, Кс.; Стониер, СВ; Соффлер, Ц.; Цоте, ЦК; Велкос, СЛ; Феттерер, ДП; Цханце, ТБ; ет ал. Дисрегулација експресије ТНФ- и ИФН-а је уобичајен имуни одговор домаћина у хронично инфицираном мишјем моделу мелиоидозе када се пореди више људских сојева Буркхолдериа псеудомаллеи. БМЦ Иммунол. 2020, 21, 5. [ЦроссРеф]

20. Ву, МИ; Ли, ЦЈ; Хоу, МФ; Цху, ПИ Нови увид у улогу инфламације у патогенези атеросклерозе. Инт. Ј. Мол. Сци. 2017, 18, 2034. [ЦроссРеф]

21. Рапхаел, И.; Налаваде, С.; Еагар, ТН; Форстхубер, подгрупе ТГ Т ћелија и њихови цитокини са потписом у аутоимуним и инфламаторним болестима. Цитокине 2015, 74, 5–17. [ЦроссРеф]

22. МцЛеод, О.; Силвеира, А.; Валдес-Маркуез, Е.; Бјоркбацка, Х.; Алмгрен, П.; Гертов, К.; Гадин, ЈР; Бацклунд, А.; Сеннблад, Б.; Балдассарре, Д.; ет ал. Генетски локуси на хромозому 5 су повезани са циркулишућим нивоима интерлеукина-5 и еозинофила у европској популацији са високим ризиком од кардиоваскуларних болести. Цитокине 2016, 81, 1–9. [ЦроссРеф]

23. Бак, Л.; ван дер Грааф, И.; Рабелинк, АЈ; Алгра, А.; Беутлер, ЈЈ; Мали, ВП СМАРТ студијска група. Утицај атеросклерозе на старосне промене у величини и функцији бубрега. ЕУР. Ј. Цлин. Инвестиг. 2003, 33, 34–40. [ЦроссРеф]

24. Талеб, С.; Тедгуи, А.; Маллат, З. ИЛ-17 и Тх17 ћелије у атеросклерози: суптилне и контекстуалне улоге. Артер. Тхромб. Васц. Биол. 2015, 35, 258–264. [ЦроссРеф]

25. Фаткхуллина, АР; Пешкова, ИО; Колтсова, ЕК Улога цитокина у развоју атеросклерозе. Биохемија 2016, 81, 1358–1370. [ЦроссРеф]

26. Бано, А.; Пера, А.; Алмоукаиед, А.; Цларке, ТХС; Кирмани, С.; Давиес, КА; Керн, Ф. ЦД28 нулта експанзија ЦД4 Т-ћелија код аутоимуних болести указује на везу са инфекцијом цитомегаловирусом. Ф1000Ресеарцх 2019, 8, 327. [ЦроссРеф]

27. Думитриу, ИЕ Живот (и смрт) ЦД4 плус ЦД28 (нулл) Т ћелија у инфламаторним болестима. Имунологија 2015, 146, 185–193. [ЦроссРеф]

28. Симонс, КХ; де Јонг, А.; Јукема, ЈВ; де Вриес, МР; Аренс, Р.; Куак, костимулација и ко-инхибиција ПХА Т ћелија код кардиоваскуларних болести: мач са две оштрице. Нат. Рев. Цардиол. 2019, 16, 325–343. [ЦроссРеф]

29. Ксу, А.; Лиу, И.; Цхен, В.; Ванг, Ј.; Ксуе, И.; Хуанг, Ф.; Ронг, Л.; Лин, Ј.; Лиу, Д.; Иан, М.; ет ал. ТГФ- -индуковане регулаторне Т ћелије директно потискују одговоре Б ћелија преко нецитотоксичног механизма. Ј. Иммунол. 2016, 196, 3631–3641. [ЦроссРеф]

30. Рохм, И.; Атискова, И.; Дробник, С.; Фритзенвангер, М.; Кретзсцхмар, Д.; Пистулли, Р.; Занов, Ј.; Кронерт, Т.; Малл, Г.; Фигулла, ХР; ет ал. Смањене регулаторне Т ћелије у рањивим атеросклеротским лезијама: Неравнотежа између про- и антиинфламаторних ћелија код атеросклерозе. Медиат. Инфламм. 2015, 2015, 364710. [ЦроссРеф]

31. Оу, ХКС; Гуо, ББ; Лиу, К.; Ли, ИК; Ианг, З.; Фенг, ВЈ; Мо, ЗЦ Регулаторне Т ћелије као нова терапијска мета за атеросклерозу. Ацта Пхарм. Син. 2018, 39, 1249–1258. [ЦроссРеф] 32. Ли, Ф.; Гуо, Кс.; Цхен, СИ Функција и терапеутски потенцијал мезенхималних матичних ћелија у атеросклерози. Фронт. Цардиовасц. Мед. 2017, 4,

32. [ЦроссРеф] [ПубМед]

33. Фокс, АЦ; Лицхтман, АХ; Куипер, Ј. Лечење атеросклерозе регулаторним Т ћелијама. Артер. Тхромб. Васц. Биол. 2015, 35, 280–287. [ЦроссРеф]

34. Баиати, Ф.; Мохаммади, М.; Валади, М.; Јамсхиди, С.; Фома, АМ; Схариф-Пагхалех, Е. Тхерапеутиц Потентиал оф Регулатори Т Целл: Цхалленгес анд Оппортунитиес. Фронт. Иммунол. 2021, 11, 585819. [ЦроссРеф]

35. Тсе, К.; Тсе, Х.; Сиднеи, Ј.; Сетте, А.; Леи, К. Т ћелије у атеросклерози. Инт. Иммунол. 2013, 25, 615–622. [ЦроссРеф] [ПубМед]

36. Ву, Л.; Ван Каер, Л. Природне Т ћелије убице у здрављу и болести. Фронт. Биосци. 2011, 3, 236–251. [ЦроссРеф]

37. Котт, КА; Вернон, СТ; Хансен, Т.; де Дреу, М.; Дас, СК; Повелл, Ј.; Фазекас де Ст Грот, Б.; Ди Бартоло, БА; МцГуире, ХМ; Фигтрее, ГА Профилирање једноћелијске имуности у коронарној артеријској болести: Улога најсавременије имунофенотипизације са масовном цитометријом у дијагнози атеросклерозе. Џем. Срце доц. 2020, 9, е017759. [ЦроссРеф]

38. Риази Рад, Ф.; Ајдари, С.; Омранипур, Р.; Алимохамедиан, МХ; Хассан, ЗМ Компаративна анализа ЦД4 плус и ЦД8 плус Т ћелија у туморским ткивима, лимфним чворовима и периферној крви пацијената са раком дојке. Иран. Биомед. Ј. 2015, 19, 35–44. [ЦроссРеф]

39. Раттик, С.; Енгелбертсен, Д.; Вигрен, М.; Љунгцрантз, И.; Остлинг, Г.; Перссон, М.; Нордин Фредриксон, Г.; Бенгтссон, Е.; Нилссон, Ј.; Бјоркбацка, Х. Повишене циркулишуће ефекторске меморијске Т ћелије, али слични нивои регулаторних Т ћелија код пацијената са дијабетес мелитусом типа 2 и кардиоваскуларним обољењима. Диабетес Васц. Дис. Рес. 2019, 16, 270–280. [ЦроссРеф]

40. Генцер, С.; Еванс, БР; ван дер Ворст, ЕПЦ; Доринг, И.; Вебер, Ц. Инфламаторни хемокини у атеросклерози. Ћелије 2021, 10, 226. [ЦроссРеф]

For more information:1950477648nn@gmail.com