Имуногеност и безбедност треће дозе ЦоронаВац-а, и имунолошка перзистентност распореда са две дозе, код здравих одраслих: привремени резултати два једноцентрична, двоструко слепа, рандомизована, плацебом контролисана клиничка испитивања фазе 2
Mar 23, 2022
Контакт: Аудреи Ху Вхатсапп/хп: 0086 13880143964 Е-пошта:audrey.hu@wecistanche.com
Резиме
Позадина
Вакцинација великих размера против ЦОВИД-19 се примењује у многим земљама ЦоронаВац-ом, инактивираном вакцином. Циљ нам је био да проценимо имунолошку перзистентност режима са две дозе ЦоронаВац-а, као и имуногеност и безбедност треће дозе ЦоронаВац-а, код здравих одраслих особа старијих од 18 година.
Методе
У првом од два једноцентрична, двоструко слепа, рандомизована, плацебом контролисана клиничка испитивања фазе 2, одрасли од 18 до 59 година у Ђангсуу, Кина, првобитно су распоређени (1:1) у две групе вакцинације: један дан 0 и кохорта вакцинације 14. дана (кохорта 1) и кохорта вакцинације дана 0 и 28. дана (кохорта 2); свака кохорта је насумично додељена (2:2:1) или дози од 3 уг или дози од 6 уг ЦоронаВац-а или плацебо групи. Након измене протокола од 25. децембра 2020., половина учесника у свакој кохорти је додељена да прими додатну дозу 28 дана (период 30 дана) након друге дозе, а другој половини је додељена трећа доза 6 месеци. (период 60 дана) након друге дозе. У другом испитивању фазе 2, у Хебеију, Кина, учесницима старости 60 и више година додељено је узастопно да приме три ињекције вакцине од 1,5 уг, 3 уг или 6 уг вакцине или плацеба, примењене у размаку од 28 дана за прву две дозе и размак од 6 месеци (период 90 дана) за дозе два и три. Главни резултати студије били су геометријски титри средње вредности (ГМТ), повећања геометријске средине (ГМО) и серопозитивност неутрализујућих антитела на САРС-ЦоВ-2 (сој вируса САРС-ЦоВ-2/хуман/ЦХН /ЦН1/2020, приступни број ГенБанк МТ407649.1), како је анализирано у популацији по протоколу (сви учесници који су завршили своју додељену трећу дозу). Наше извештавање је фокусирано на групе од 3 уг пошто је 3 уг лиценцирана формулација. Испитивања су регистрована код ЦлиницалТриалс.гов, НЦТ04352608 и НЦТ04383574.
Налази
540 (90 процената) од 600 учесника старости од 18–59 година испуњавало је услове за примање треће дозе, од којих је 269 (50 процената) примило примарна трећа доза 2 месеца након друге дозе (кохорте 1а-14д-2м и 2а-28д-2м) и 271 (50 процената) примило је допунску дозу 8 месеци након друге дозе (кохорте 1б-14д-8м и 2б-28д-8м). У групи од 3 уг, титри неутрализујућих антитела изазвани прве две дозе су опали после 6 месеци на близу или испод серопозитивне границе (ГМТ од 8) за кохорту 1б-14д-8м (н{{ 29}}; ГМТ 3·9 [95 процената ЦИ 3·1–5·0]) и за кохорту 2б-28д-8м (н=49; 6·8 [5 ·2–8·8]). Када је додатна доза дата 8 месеци након друге дозе, ГМТ процењени 14 дана касније порасли су на 137·9 (95 процената ЦИ 99·9–190·4) за кохорту 1б-14д-8м и 143·1 (110·8–184·7) 28 дана касније за кохорту 2б-28д-8м. ГМТ се умерено повећао након примарне треће дозе, са 21,8 (95 процената ЦИ 17,3–27,6) 28. дана након друге дозе на 45,8 (35,7–58,9) 28. дана након трећа доза у кохорти 1а-14д-2м (н=54), и од 38·1 (28·4–51·1) до 49·7 (39·9–61 ·9) у кохорти 2а-28д-2м (н=53). ГМТ су се смањили близу позитивног прага 6 месеци након треће дозе: ГМТ 9·2 (95 процената ЦИ 7·1–12·0) у кохорти 1а-14д-2м и 10· 0 (7·3–13·7) у кохорти 2а-28д-2м. Слично томе, код одраслих старијих од 60 година и старијих који су примали дозе (303 [87 процената] од 350 учесника је испуњавало услове за примање треће дозе), титри неутрализујућих антитела су опали на близу или испод серопозитивног прага 6 месеци након примарне две дозе. -серија доза. Трећа доза дата 8 месеци након друге дозе значајно је повећала концентрацију неутрализујућих антитела: ГМТс се повећао са 42,9 (95 процената ЦИ 31,0–59,4) 28. дана након друге дозе на 158,5 (96,6– 259·2) 28. дана након треће дозе (н=29). Све нежељене реакције пријављене у року од 28 дана након треће дозе биле су степена 1 или 2 озбиљности у свим кохортама вакцинације. Постојала су три озбиљна нежељена догађаја (2 процента) које је пријавило 150 учесника у кохорти 1а-14д-2м, четири (3 процента) од 150 учесника из кохорте 1б-14д{{ 159}}м, један (1 проценат ) од 150 учесника у свакој од кохорти 2а-28д-2м и 2б-28д-8м, и 24 (7 процената) ) од 349 учесника из кохорте 3-28д-8м.
Интерпретација
Трећа доза ЦоронаВац-а код одраслих примењена 8 месеци након друге дозе је ефективно опозвала специфичне имуне одговоре на САРС-ЦоВ-2, који су значајно опали 6 месеци након две дозе ЦоронаВац-а, што је довело до значајног повећања концентрације антитела и што указује да распоред са две дозе генерише добру имунолошку меморију, а примарна трећа доза се даје 2 месеца након што је друга доза изазвала нешто веће титре антитела од примарне две дозе.
Финансирање
Национални кључни истраживачки и развојни програм, Пекиншки програм науке и технологије и кључни програм Националне фондације за природне науке Кине.
Ганг Зенг*, Кианхуи Ву*, Хонгкинг Пан*, Мињие Ли*, Јуан Ианг*, Лин Ванг, Зхивеи Ву, Деиу Јианг, Ксиаовеи Денг, Каи Цху, Вен Зхенг, Леи Ванг, Ваниинг Лу, Бихуа Хан, Иулианг Зхао† , Фенгцаи Зху†, Хонгјие Иу†, Веидонг Иин†
*Подједнако допринели †Јоинт супервисорс Синовац Биотецх, Пекинг, Кина (Г Зенг Пх.Д., Ле Ванг МСц, В Иин МБА); Школа јавног здравља, Универзитет Фудан, Кључна лабораторија за безбедност јавног здравља, Министарство образовања, Шангај, Кина (К Ву МПХ, Ј Ианг Пх.Д., Кс Денг МСц, В Зхенг БСц, В Лу БСц, Проф Х Иу Пх .Д.); Провинцијски центар за контролу и превенцију болести Јиангсу, Нањинг, Кина (Х Пан МСц, К Цху МСц, Проф Ф Зху МД); Провинцијски центар за контролу и превенцију болести Хебеи, Шиђаџуанг, Хебеј, Кина (М Ли МСц, З Ву МСц, Б Хан МСц, Проф И Зхао МСц); Синовац Лифе Сциенцес, Пекинг, Кина (Ли Ванг МСц, Д Јианг МСц); Шангајски институт за инфективне болести и биосигурност, Универзитет Фудан, Шангај, Кина (Ј Ианг, проф. Х Иу); Одељење за инфективне болести, болница Хуашан, Универзитет Фудан, Шангај, Кина (проф. Х Иу) Преписка са: Иулианг Зхао, Хебеи центар за контролу и превенцију болести, Схијиазхуанг 050021, Фенгцаи Зху, Провинцијални центар Јиангсу за контролу и превенцију болести На00020 , Хонгјие Иу, Школа јавног здравља, Универзитет Фудан, Кључна лабораторија за безбедност јавног здравља, Министарство образовања, Шангај 200032, Кина или Веидонг Иин, Синовац Биотецх, Пекинг 100085,
Увод
Више од 20 вакцина је одобрено за употребу као одговор на пандемију ЦОВИД-19,1 са преко 6,33 милијарде доза примењених на глобалном нивоу од 3. октобра 2021.2 Након примарне вакцинације вакцинама укључујући БНТ162б23–5 (Пфизер–БиоНТецх'с мРНА вакцина), мРНА-12734,6 (Модернина мРНА вакцина) и ЦхАдОк1 нЦоВ-197,8 (АстраЗенеца-ина аденовирусна векторска вакцина која се не реплицира), титри неутрализујућих антитела и ефикасност вакцине против симптома су примећени и да се временом смањи, посебно у односу на делта (Б.1.617.2) варијанту САРС-ЦоВ-2, која је постала доминантни сој широм света.9 Допунска доза дата 6–8 месеци након друге дозе БНТ162б2,10 мРНА-1273,11 и НВКС-ЦоВ237312 (Новавак-ова вакцина против протеинске подјединице) су у великој мери повећале концентрацију неутрализујућих антитела, и тиме повећале капацитет неутрализације у односу на делта варијанту.
Допунска вакцинација са БНТ162б2 започета је у Израелу као одговор на пораст случајева ЦОВИД-19 узрокованих делта варијантом;13 привремени резултати показују да доза доза значајно смањује стопу потврђене инфекције и тешке болести.14 ЦоронаВац (Синовац Лифе Сциенцес, Пекинг, Кина), инактивирана вакцина против ЦОВИД-19, одобрена је за условну употребу у Кини,15 и укључена је на списак употребе СЗО за хитне случајеве.16 Ова вакцина је примењена у 26 земаља, укључујући Кину, 1 и повећава глобалну понуду путем ЦОВАКС-а.17 У Кини је до 3. октобра 2021. године примењено 2·21 милијарду доза ЦОВИД-19 вакцина,18 од којих су велика већина инактивиране вакцине. Докази из стварних студија ЦоронаВац-а у распореду са две дозе у Чилеу,19 Бразилу20 и Кини21,22 показују да вакцина ефикасно спречава лабораторијски потврђен ЦОВИД-19, са већом ефикасношћу против тежих исхода, укључујући поставке са циркулацијом варијанти забринутости. Међутим, постојаност имунитета изазваног вакцином ЦоронаВац је непозната, а имуногеност и безбедност доза допунске дозе нису утврђене.
Да бисмо попунили ову празнину у знању, имали смо за циљ да проценимо отпорност имунитета након примарне имунизације ЦоронаВац-ом, као и имуногеност и безбедност треће хомологне дозе, у две групе становништва: одрасли од 18 до 59 година и одрасли од 60 година или више.
цистанцхе тубулоса:цистанцхе целих корена
Методе
Дизајн студије и учесници
Наша студија је изграђена на два једноцентрична, двоструко слепа, рандомизована, плацебом контролисана, фаза 2 клиничка испитивања ЦоронаВац-а. Једно испитивање је покренуо у округу Суининг, провинција Ђангсу, Кина, од стране провинцијског центра за контролу и превенцију болести Јиангсу (ЦДЦ) 3. маја 2020. године, међу здравим одраслим особама старости од 18 до 59 година, а друго је покренуто у Ренкиуу, провинција Хебеи. , Кина, од стране ЦДЦ провинције Хебеи, 12. јуна 2020., међу здравим одраслим особама старијим од 60 година. Дизајни испитивања фазе 2 су раније објављени.23,24 Укратко, кључни критеријуми искључења за упис у испитивање укључивали су сумњиве или лабораторијски потврђене САРС-ЦоВ-2 инфекције и познату алергију на било коју компоненту вакцине. Потпуна листа критеријума за искључење налази се у протоколу (Прилог 2, стр. 74–76; Додатак 3, стр. 38–39).
За испитивање код одраслих узраста од 18 до 59 година, учесници који испуњавају услове су првобитно били регрутовани и насумично распоређени (1:1) у групе вакцинације са распоредом по две дозе, било у размаку од 14 дана (кохорта 1) или 28 дана (кохорта 2). Унутар сваке кохорте, учесници су насумично распоређени (2:2:1) у групу од 3 уг, групу од 6 уг или плацебо групу. За испитивање код одраслих старијих од 60 година и старијих, квалификованим учесницима је додељено (2:2:2:1) узастопно да приме две дозе у размаку од 28 дана било 1,5 уг, 3 уг или 6 уг вакцине или плацеба (кохорта 3). Кодови рандомизације за сваку кохорту распореда вакцинације су генерисани појединачно и насумично додељени коришћењем блок рандомизације развијене са САС верзијом 9.4. Одраслим узрастима од 18 до 59 година додељена је величина блока од пет, а одраслима старијим од 60 година додељена је величина блока од 14. Скривене насумичне доделе група и заслепљујући кодови чувани су у потписаним и запечаћеним ковертама.
Истраживачи, учесници и лабораторијско особље били су маскирани за групни задатак. Шифра рандомизације додељена је сваком учеснику редом по редоследу уписа од стране истраживача, који су били укључени у остатак испитивања. 1·5 уг, 3 уг или 6 уг дозе ЦоронаВац (Веро ћелија, инактивирани ЦН02 сој САРС-ЦоВ-2 са 1,5, 3 или 6 уг по {{13 }}·5 мЛ адјуванса алуминијум хидроксида) или плацебо (0,5 мЛ адјуванса алуминијум хидроксида) у напуњеним шприцевима давано је интрамускуларном ињекцијом у делтоидни мишић. Да би се проценила имуногеност примарне вакцинације, узорци крви су узети пре вакцинације и 28. дана након друге дозе. Привремени резултати ових података су објављени.23,24 За испитивање код одраслих узраста од 18 до 59 година, протокол је измењен 25. децембра 2020. како би се проценила имуногеност додатне дозе (Додатак 2, стр 3).
корист екстракта цистанцхе: побољшати имунитет
Према редоследу блокова, половина учесника је секвенцијално распоређена да прими додатну дозу вакцине или плацеба 28 дана након друге дозе (са периодом 30-дневног периода; у даљем тексту кохорта 1а{{3 }}д-2м и кохорта 2а-28д-2м, при чему 14д и 28д представљају интервал у данима између прве две дозе, а 2м означава стварни средњи интервал у месецима између друга и трећа доза), а друга половина је додељена да прими додатну дозу 6 месеци након друге дозе (са 60-дневним периодом; у даљем тексту кохорта 1б-14д-8 м и кохорта 2б-28д- 8м, при чему 8м означава стварни средњи интервал у месецима између друге и треће дозе). За испитивање код одраслих старијих од 60 година, додатна доза је дата 6 месеци након друге дозе (са 90-дневним периодом; кохорта 3-28д-8м) по оригинални протокол (прилог 3 стр. 41–42). Кључни критеријуми искључења за треће дозе приказани су у додатку 4 (п 3).
Писмени информисани пристанак је добијен од учесника и пре уписа и пре примене треће дозе вакцине неприкладних учесника. Протокол клиничког испитивања и форме информисаног пристанка за студију код одраслих узраста од 18 до 59 година одобрио је Етички комитет Јиангсуа (ЈСЈК2020-А021–02), а оне за студију на одраслима од 60 година и више су одобрио је Етички комитет ЦДЦ-а Хебеја (ИРБ2020–006). Основни кораци и време за сваку посету наведену у протоколу приказани су у додатку 4 (стр. 4). Учесници у свакој кохорти примили су хомологне треће дозе, вакцину или плацебо.
Учесници су требали бити повучени из испитивања ако су имали неприхватљив нежељени догађај према процени истраживача и дефинисаном Смерницама Националне администрације за медицинске производе за стандарде класификације нежељених догађаја за клиничка испитивања превентивних вакцина (2019), неприхватљиво здравствено стање као по процени истраживача, или абнормалне клиничке манифестације према процени истраживача, или на захтев учесника или из било ког другог разлога за који истраживач процени да је то неопходно. Испитивање би било суспендовано под следећим условима према процени истраживача: појава једне или више локалних или системских нежељених реакција степена 4 у вези са вакцинацијом или више од 15 процената учесника који имају нежељене реакције степена 3 или изнад, укључујући локалне реакције, системске реакције и промене виталних знакова.
Током пробних периода, ова студија није вршила активни надзор природне инфекције САРС-ЦоВ-2. САРС-ЦоВ-2 који се јавља код учесника студије морао је да се пријави истраживачу. Према политици кинеске владе за превенцију и контролу ЦОВИД-19 нулте толеранције на локални пренос, све инфекције су благовремено идентификоване и пријављене од стране локалних здравствених одељења ради праћења контаката, изолованог лечења и карантина блиских контаката и тестирања за САРС-ЦоВ-2 РНК.
За учеснике који су примили трећу дозу 28 дана након друге дозе (кохорта 1а-14д-2м и кохорта 2а-28д-2м), узорци крви су прикупљени на 28. дан и 6. месец након треће дозе да би се проценила имуногеност и имунолошка перзистентност треће дозе. За учеснике који су примили трећу дозу 6 месеци након друге дозе (кохорта 1б-14д-8м, кохорта 2б-28д-8м и кохорта {{16} }д-8м), узорци крви су сакупљени 6. месеца након друге дозе да би се проценила имунска перзистентност друге дозе, а 28. дана након треће дозе да би се проценила имуногеност треће дозе (са изузетак кохорте 1б-14д-8м, у којој су узорци сакупљени 14. дана након треће дозе; слика 1; додатак 4 п 4). Информације о безбедности након треће дозе добијене су истим методама као за прве две дозе, као што је претходно описано.23
Учесници су морали да забележе нежељене догађаје на месту убризгавања (нпр. бол, црвенило и оток) или системске нежељене догађаје (нпр. алергијске реакције, кашаљ и грозница) у дневнике 7 дана након њихове треће дозе. Током дана 8-28, нежељене нежељене реакције су прикупљене спонтаним извештавањем учесника у свим кохортама. Планирали смо да прикупимо озбиљне нежељене догађаје до 6 месеци након треће дозе за учеснике у кохорти 1 и 2, и до годину дана након треће дозе за учеснике у кохорти 3. Крајњи дан овог извештаја био је 6 месеци након друге дозе. доза за учеснике у кохорти 1б-14д-8м, кохорти 2б-28д-8м и кохорти 3-28д-8м, и 6 месеци након треће дозе за учеснике у кохорти 1а-14д-2м и кохорти 2а-28д-2м. Пријављени нежељени догађаји су оцењени у складу са смерницама Кинеске националне администрације за медицинске производе.23 Озбиљни нежељени догађаји су шифровани Медицинским речником за регулаторне активности (МедДРА) класом органских система.
Истраживачи су утврдили постојање узрочне повезаности између нежељених догађаја и вакцинације. Методе имунолошке процене и сродни поступци описани су у додатку 4 (стр 5). Неутралишућа антитела против инфективног САРС-ЦоВ-2 (сој вируса САРС-ЦоВ-2/хуман/ЦХН/ЦН1/2020, ГенБанк приступни број МТ407649.1) су квантификована коришћењем теста микроцито-патогеног ефекта.23 Предузето је неколико мера за контролу квалитета теста микроцито-патогеног ефекта, укључујући повратну титрацију вируса за сваку серију тестова како би се утврдило да ли је количина вируса у опсегу од 32–320 инфективне дозе културе ткива (ТЦИД50) на 50 μЛ.25 За сваки тест су укључене две врсте позитивне контроле антитела, негативна контрола антитела, контрола токсичности серума и контрола ћелија. Узорци крви су узети на почетку и 28 дана након што је друга доза претходно тестирана, а титри неутрализујућих антитела су били упоредиви између групе од 18 до 59 година и оних од 60 година или више.23,24 Узорци крви узети 6 месеци након друга доза или 14 дана, 28 дана или 6 месеци након треће дозе је тестирана у нашим анализама.
Међутим, титри неутрализујућих антитела серума добијени 28. дана након треће дозе од учесника у старијој старосној групи били су приближно два пута већи (352·8 [95 процената ЦИ 266·4–441·1] у кохорти {{9} }д-8м) од титара учесника у млађој старосној групи (143·1 [95 процената ЦИ 110·8–184·7] у кохорти 2б-28д-8м) који су били имунизовани истим распоредом вакцинације. Да бисмо потврдили стабилност и поузданост резултата теста неутрализујућих антитела, поново смо тестирали погодан насумични узорак узорака од 100 одраслих у млађој старосној групи и 100 одраслих у старијој старосној групи. У групи млађих одраслих особа, титри неутрализујућих антитела су били конзистентни између првог и поновног теста. Сходно томе, резултати првог теста коришћени су у нашој анализи за ову популацију. У групи старијих особа, титри неутрализујућих антитела су били значајно нижи у ретестовима него у првим тестовима.
корист од цистанцхеа: побољшање имунитета
Узимајући у обзир прихватљиве резултате узорака серума код млађих и старијих одраслих особа у ретестовима, као и конзистентност наших процедура са протоколом након евалуације, користили смо резултате ретестирања 100 одраслих особа у старијој старосној групи, за које сматрамо да су више поуздан, у нашим анализама. Због сталног замрзавања и одмрзавања, као и недовољне количине серума, нисмо били у могућности да поново тестирамо узорке од других одраслих особа у старијој старосној групи. Детаљан опис поступака поновног тестирања и резултата за старије одрасле особе дат је у додатку 4 (стр. 9–11).
Исходи
Примарни имунолошки исходи двофазних 2 испитивања су раније пријављени; 23,24 овде извештавамо о резултатима унапред специфицираних секундарних и експлоративних имунолошких исхода. Секундарни имунолошки исходи укључивали су геометријске средње титре (ГМТ), повећања геометријске средине (ГМИ) и серопозитивност неутрализирајућих антитела на инфективни САРС-ЦоВ-2 28 дана након треће дозе (за кохорту 1а-14д{{ 8}}м и кохорта 2а-28д-2м). Истраживачки имунолошки исходи укључивали су ГМТ и серопозитивност 6 месеци након друге дозе (за кохорту 1б-14д-8м, кохорту 2б-28д-8м и кохорту {{ 19}д-8м) и на 14 дана (за кохорту 1б-14д- 8м) или 28 дана (за кохорту 2б-28д-8 м и кохорта 3-28д-8м) после треће дозе. Додатни исход ГМТ и серопозитивности 6 месеци након треће дозе за кохорту 1а-14д-2м и кохорту 2а-28д-2м била је пост хоц анализа. Да бисмо проценили имуногеност треће дозе, укључили смо учеснике који су примили додељене треће дозе и имали доступне резултате антитела 28. дана након треће дозе (14. дан након треће дозе за кохорту 1б-14д{{42) }}м); дефинисан као скуп анализа трећих доза по протоколу. Да бисмо проценили отпорност имунитета примарне серије са две дозе, укључили смо учеснике који су завршили 6-месечно праћење након две дозе за кохорту 1б-14д-8м, кохорту 2б{{51 }}д-8м, и кохорта 3-28д-8м; да бисмо проценили отпорност имунитета примарне серије са три дозе, укључили смо учеснике који су завршили 6-месечно праћење након три дозе за кохорту 1а-14д-2м и кохорту 2а{{62} }д-2м; дефинисан као скуп анализе имунолошке перзистентности. Дефинисали смо серопозитивност као титар од 8 или већи за неутрализацију антитела на инфективни САРС-ЦоВ-2. Примарне безбедносне крајње тачке укључивале су све нежељене реакције у року од 28 дана након дозе треће у свим кохортама. Секундарне безбедносне крајње тачке биле су озбиљни нежељени догађаји који су се јављали од прве дозе до 6 месеци након треће дозе у свим кохортама вакцинације. Комплетна листа исхода је дата у додатку 4 (стр. 6–7). С обзиром да је доза од 3 уг лиценцирана формулација, а због ограничења простора, углавном представљамо резултате за групу од 3 уг у главном тексту и пружамо детаљне резултате за друге интервентне групе у табелама и додатку 4.
Статистичка анализа
Величина узорка је одређена у складу са захтевима Националне администрације за медицинске производе, кинеског регулаторног тела за вакцине. Процењивали смо имунолошке крајње тачке у популацији по протоколу, која је укључивала све учеснике који су завршили своје додељене треће дозе и имали резултате антитела на располагању у складу са протоколом. Поред тога, проценили смо имунску перзистентност примарне имунизације у сету за анализу отпорности на имунитет, који је укључивао учеснике који су завршили 6-месечно праћење након две дозе за кохорту 1б-14д-8м , кохорта 2б-28д-8м, и кохорта 3-28д-8м и који су завршили 6-месечно праћење након три дозе за кохорту 1а{{ 14}}д-2м и кохорта 2а-28д-2м. Озбиљни нежељени догађаји су процењени у безбедносној популацији, која је укључивала све учеснике који су примили најмање једну дозу испитиване вакцине од почетка распореда вакцинације. Процене безбедности за трећу дозу су урађене у скупу података о безбедности популације свих учесника који су примили трећу дозу.
Демографија учесника који су примили трећу дозу сумирана је за кохорте вакцинације, а Пирсонов χ² тест или Фишеров тачан тест је коришћен за анализу категоричких исхода. Израчунали смо 95 процената ЦИ за све категоричне исходе користећи Цлоппер-Пеарсонов метод. Израчунали смо ГМТ и одговарајући ЦИ од 95 процената на основу стандардне нормалне дистрибуције лог-трансформисаних титара антитела. За трећу дозу дату 28 дана након друге дозе (кохорта 1а-14д-2м и кохорта 2а-28д-2м), ГМИ су израчунати коришћењем титра антитела пре вакцинације и 28 дана након треће дозе (узимајући превакцинацију као почетну вредност). За допунску дозу дату 6 месеци након друге дозе (кохорта 1б-14д-8м, кохорта 2б-28д-8м и кохорта 3-28д -8м), ГМИ су израчунати коришћењем титра антитела пре (тј. 6 месеци након друге дозе) и 28 дана или 14 дана након треће (допунске) дозе (узимајући пре-бустер као почетну вредност).
АНОВА модели са лог-трансформацијом (по ГМТ и ГМИ као што је горе) коришћени су за откривање разлика међу групама. Пост-хоц генерализовани линеарни мешовити модели (ГЛММ) су урађени да би се упоредиле концентрације антитела изазване трећом дозом међу учесницима у четири групе у кохорти 1 и 2, узимајући у обзир старост, пол, групу доза, распоред вакцинације, интеракције дозе и распореда , време узорковања и насумично пресретање за сваког учесника.
Поређења су урађена између група групним т-тестовима са лог-трансформацијом и Бонферонијевом корекцијом урађеном као пост-доц тест ако је варијанса била значајна. Тестирање хипотезе је било двострано и сматрали смо да су п вредности мање од 0·05 значајне. За све анализе користили смо Р софтвер верзије 3.6.0. Клиничко испитивање надгледа независни комитет за праћење података који се састоји од независног статистичара, клиничара и епидемиолога. Детаљније информације о члановима налазе се у додатку 4 (стр 8). Испитивања су регистрована код ЦлиницалТриалс.гов, НЦТ04352608 и НЦТ04383574.
Улога извора финансирања
Финансир студије није имао никакву улогу у дизајну студије, прикупљању података, анализи података, интерпретацији података или писању извештаја.
побољшати имунитетцистанцхе производи
Резултати
Дана 3. маја 2020., 600 учесника старости 18–59 година било је уписано у испитивање фазе 2, од којих је 540 (90 процената) било квалификовано и додељено за примање трећих доза (Додатак 4, стр. 13–14). Од ових 540 учесника, 139 (26 процената) учесника је распоређено у кохорту 1а-14д-2м, а 130 (24 процента) учесника је распоређено у кохорту 2а-28д{{21} }м; кохорта 1а-14д-2м је примила трећу дозу у просеку од 2 месеца (ИКР 56–56 дана), а кохорта 2а-28д-2м је примила трећу дозу у просеку од 2 месеца (ИКР 51–51 дан) након друге дозе. 135 (97 процената) од 139 учесника из кохорте 1а-14д-2м и 124 (95 процената) од 130 учесника из кохорте 2а-28д-2м је завршило узимање узорака крви за процену отпорности имунитета током 6 месеци након треће дозе. Одвојено, 147 (25 процената) од 600 учесника додељених кохорти 1б-14д-8м и 138 (23 процената) додељених кохорти 2б-28д- 8м су били праћено 6 месеци након друге дозе, и 141 учесник у кохорти 1б-14д-8м (26 процената од 540 учесника који испуњавају услове за трећу дозу) и 130 учесника у кохорти 2б{{67 }}д-8м (24 процента од 540 учесника који испуњавају услове за трећу дозу) је примило трећу дозу у 8. месецу након друге дозе ради имуногене евалуације (слика 1).
Дана 12. јуна 2020. године, 350 учесника старости 60 година и више било је укључено у испитивање фазе 2, а 303 (87 процената) је додељено да прими треће дозе у 8. месецу након друге дозе (додатак 4, стр. 15). 98 (32 процента) од 303 учесника укључено је у анализу имуногености како је описано у Методама (два учесника су искључена због кршења протокола). Демографске карактеристике ових 98 учесника биле су сличне осталим учесницима у истој старосној групи (Прилог 4, стр. 9–11). У анализе безбедности укључени су сви учесници старије старосне групе. Ни у једној кохорти нису пријављене природне инфекције.
Било је 141 мањих одступања протокола у кохорти 1б-14д-8м, укључујући 141 учесника који су добијали треће дозе 9–11 дана ван унапред одређеног временског периода, што није довело до искључења учесника из анализа (прилог 3 стр 12). Просечна старост учесника била је између 40,4 године (СД 10,3) и 45,7 година (9,7) у кохортама 1 и 2 (одрасли старости од 18 до 59 година) и између 66,3 године (СД 4 ·4) и 67·1 година (4·7) у кохорти 3 (одрасли од 60 година и старији; табела 1). На почетку, ниједан од учесника у било којој кохорти није имао детектабилна неутрализујућа антитела (слике 2, 3). Трећа доза ЦоронаВац-а је дата 2. месеца након што је друга доза умерено повећала нивое неутрализујућих антитела изазване прве две дозе. У групи од 3 уг, ГМТ у кохорти 1а-14д-2м 28. дана након дозе 2 био је 21·8 (95 процената ЦИ 17·3–27·6) и 28. дана након доза 3 је била 45·8 (35·7–58·9), а у кохорти 2а-28д-2м ГМТ 28. дана након дозе 2 била је 38·1 (95 процената ЦИ 28·4 –51·1), а 28. дана након дозе 3 износио је 49·7 (39·9–61·9; слика 2; табела 2).
ГМИ неутрализујућих антитела од почетне вредности до 28 дана након треће дозе био је 22·9 (95 процената ЦИ 17·8–29·4) за кохорту 1а-14д{{10}}м и 24·8 (19·9–31·0) за кохорту 2а-28д-2м (табела 2). Стопе серопозитивности у свим групама вакцинација у кохортама 1а-14д-2м и 2а-28д-2м биле су изнад 95 процената 28 дана након три дозе (табела 2). Резултати анализе имунолошке перзистенције из кохорте 1а-14д-2м и кохорте 2а-28д-2м показују да је 6 месеци након треће дозе ГМТ био приближно 10, а серопозитивност је остала изнад 50 процената (Додатак 4, стр. 16–17). ГМТ у кохорти 1а-14д-2м 28. дана (п=0·0053) и 6. месеца (п=0·039) након треће дозе је био значајно већи у групи од 6 уг него у групи са 3 уг, док није било значајне разлике између две дозе у било којој временској тачки у кохорти 2а-28д-2м (додатак 4, стр. 16–17).
Без обзира на интервал између прве две дозе, титри неутрализујућих антитела су опали на испод серопозитивне границе за 6 месеци након друге дозе (ГМТ 3·9 [95 процената ЦИ 3·1–5·0] у кохорти 1б -14д-8м и 6·8 [5·2–8·8] у кохорти 2б-28д-8м; слика 2). У сету анализе имунолошке перзистентности, у 6. месецу након друге дозе, десет (17 процената) од 59 учесника у кохорти 1б-14д-8м и 19 (35 процената) од 54 учесника у кохорти 2б -28д-8м су били серопозитивни (додатак 4, стр. 18–19).
У пост-хоц анализама, након давања допунске дозе 8 месеци након друге дозе, ГМТ се повећао на 137,9 (95 процената ЦИ 99,9–190,4) у кохорти 1б-14д{{11} }м 14 дана касније, и до 143·1 (110·8–184·7) у кохорти 2б-28д-8м 28 дана касније (слика 2). Концентрације неутрализујућих антитела 14 дана након дозе 3 биле су приближно пет пута веће од концентрација неутрализујућих антитела 28. дана након друге дозе у кохорти 1б-14д-8м (од ГМТ од 27,4 до 137 ·9 у групи од 3 уг и од ГМТ од 30,4 до 175,1 у групи од 6 уг), иу кохорти 2б-28д-8м, неутралишући титре антитела 28 дана након трећа доза је била приближно три пута већа од титра неутрализујућих антитела 28 дана након друге дозе (од ГМТ од 45,9 до 143,1 у групи од 3 уг; табела 2, слика 2). Серопозитивност 14. дана након треће дозе у кохорти 1б-14д-8м и 28. дана након треће дозе у кохорти 2б-28д-8м била је 100 процената за обе дозе (табела 2). ГМИ од пре до после допунске дозе био је 35·1 (95 процената ЦИ 24·3–50·7) у кохорти 1б-14д-8м и 21·2 (15·3–29· 2) у кохорти 2б-28д-8м (табела 2).
У ГЛММ моделима, титри неутрализације су се смањивали са порастом старости (додатак 4, стр. 21). Имуни одговори изазвани дозама од 6 уг били су бољи од оних изазваних дозама од 3 уг, а трећа доза је значајно подигла нивое антитела у поређењу са 28 дана након дозе 2. Распоред вакцинације коришћен у кохорти 2б-28д{{8 }}м је произвео најбољу имуногеност (додатак 4, стр. 21). У анализи имунолошке перзистенције кохорте 3-28д-8м, у групи од 3 уг, титри неутрализујућих антитела су опали на испод серопозитивне границе 6 месеци након друге дозе (са 40,8 [95 проценат ЦИ 33·8–49·3] 28. дана након дозе 2 до 3,4 [2·9–4·1]), а 17 (18 процената) од 98 учесника је било серопозитивно (додатак 4, стр. 20).
Допунска доза дата 8 месеци након друге дозе повећала је ГМТ на 158,5 (95 процената ЦИ 96,9–259,2) 28 дана након допунске дозе (слика 3, табела 2). ГМИ од пре до после бустер дозе био је 39,7 (95 процената ЦИ 23,6–66,6; табела 2). ГМТ 28. дана након треће дозе били су највиши у групи од 6 уг (стр<0·0001) and="" similar="" between="" the="" 3="" μg="" group="" and="" the="" 1·5="" μg="" group="" (p="0·18;" table="" 2).="" severities="" of="" solicited="" local="" and="" systemic="" adverse="" reactions="" reported="" within="" 28="" days="" after="" the="" third="" dose="" were="" grade="" 1–2="" in="" all="" vaccination="" cohorts="" in="" both="">
Најчешће пријављивана реакција била је бол на месту ињекције (табела 3; додатак 4, стр. 22–28). Узимајући за пример групу од 3 уг, инциденца нежељених реакција у року од 28 дана након треће дозе у примарним режимима са три дозе била је пет (9 процената) од 55 учесника у кохорти 1а-14д-2 м и три (6 процената) од 54 учесника у кохорти 2а-28д-2м; не већа од инциденције нежељених реакција у року од 28 дана након сваке претходне дозе (табела 3; додатак 4, стр. 22–23, 25–26). Укупна инциденца било које нежељене реакције у року од 28 дана након допунске дозе (3 уг) била је десет (18 процената) од 55 учесника у кохорти 1б-14д-8м, осам (15 процената) од 52 у кохорти 2б-28д-8м и пет (6 процената) од 90 у кохорти 3-28д-8м (табела 3; додатак 4, стр 24, 27–28 ).
Озбиљни нежељени догађаји су пријављени код једног (2 процента) од 60 учесника у групи од 3 уг и два (3 процента) од 60 учесника у групи од 6 уг у кохорти 1а-14д-2м, у два (3 процента) од 60 учесника у групи од 3 уг и два (3 процента) од 60 у групи од 6 уг у кохорти 1б-14д-8м, и ни у једном учеснику у групи од 30 уг група и један (2 процента) од 60 у групи од 6 уг у свакој од кохорти 2а-28д-2м и 2б-28д-8м (додатак 4, стр. 29 –30). Ниједан учесник у плацебо групи није пријавио озбиљан нежељени догађај. Од почетка имунизације до 28 дана након дозе 3 у кохорти 3-28д-8м, десет (10 процената) од 100 учесника у групи од 1,5 уг, пет (5 процената) од 101 у група од 3 уг, седам (7 процената) од 99 у групи са 6 уг и два (4 процента) од 49 у плацебо групи су имали озбиљне нежељене догађаје који нису били фатални (Додатак 4, стр. 30–31). Истраживачи су сматрали да ниједан озбиљан нежељени догађај у било ком испитивању није повезан са вакцинацијом, а нису испоштована никаква унапред одређена правила за заустављање испитивања.
додатак цистанцхе побољшава имунитет
Дискусија
Наша студија је показала да је почетни одговор неутрализујућих антитела од две дозе ЦоронаВац опао на близу или испод доње границе серопозитивности након 6 месеци. Трећа доза ЦоронаВац-а (3 уг) дата 8 месеци након друге дозе довела је до снажног јачања имунитета, при чему се неутралишући ГМТ повећао на приближно 140 међу одраслима старости од 18–59 година и 159 међу одраслима од 60 година и старијим од 14–28 година. дана након допунске дозе.
Ова повећања одговарају отприлике троструком до петоструком повећању титра неутрализујућих антитела у поређењу са титрима 28 дана након друге дозе. Серопозитивност 28 дана након треће дозе у 8 месеци била је 98–100 процената без обзира на старосну групу. Насупрот томе, трећа доза се даје 2 месеца након што је друга доза изазвала много ниже титре неутрализујућих антитела. Реактогеност треће дозе није се разликовала од реактогености претходне две дозе, без обзира на старосну групу. Током времена примећено је смањење неутрализујућих антитела изазваних вакцином против САРС-ЦоВ-2 предака код других ЦОВИД-19 вакцина, али у много мањој величини.
На пример, након вакцинације Модернином мРНА-1273 вакцином, неутрализујућа антитела су опала, али су остала уочљива међу свим учесницима 90. и 180. дана након друге дозе.6,26 САРС-ЦоВ-2 повећава меморију специфичну за протеине Б ћелије се могу открити код већине пацијената са ЦОВИД-19 и код људи који су наивни на САРС-ЦоВ-2 након што су примили две дозе ЦОВИД{11}} вакцина.27,28 Ова студија је прва да покаже да се одговор антитела посредован трећом дозом ЦоронаВац-а датом 2 месеца након друге дозе само умерено повратио и деградирао на близу серопозитивног прага након 6 месеци.
Ово запажање је вероватно зато што је интервал између две дозе био кратак, а меморијске Б ћелије биле незреле. Међутим, чини се да трећа доза ЦоронаВац-а дата 8 месеци након друге дозе ефикасно повећава снагу, ширину и вероватно трајање анамнестичких одговора против САРС-ЦоВ-2.29 У поређењу са формулацијом ЦоронаВац од 3 уг, која је одобрена за употребу, формулација од 1,5 уг је произвела сличне титре неутрализујућих антитела до 28. дана након треће дозе за одрасле старије од 60 година. Да ли формулација од 1,5 уг може послужити као додатна доза, потребно је даље проучавати због мале величине узорка у анализи ове дозе (28 учесника).
За друге вакцине је забележен значајан пораст концентрације антитела изазван хомологним дозама. Титри неутрализације против САРС-ЦоВ-2 предака повећали су се приближно четири пута након хомологне бустер дозе у поређењу са титрима након примарне серије са БНТ162б2,10 мРНА-1273,11 и НВКС-ЦоВ2373,12 са сличним дугим интервалима (6–8 месеци) између дозе и примарне вакцинације.
Деветоструко повећање антитела које се везује за протеин је примећено након 6-месечне хомологне бустер дозе Ад26.ЦОВ2-С.30 Хетерологни приме-боост режими изгледа да изазивају више нивое имуног одговора него хомологне бустер дозе. Вакцинација мРНА вакцинама и вакцинама са вектором аденовируса31,32 или инактивираним вакцинама и вакцинама са вектором аденовируса33 показала је снажне краткорочне имуне одговоре и подношљиву реактогеност.
Ванлапакорн и колеге34 су открили да су примаоци вакцине ЦоронаВац и АЗД1222 имали већу активност неутрализујућих антитела против оригиналног вируса дивљег типа и бета (Б.1.351) варијанте забринутости него примаоци две дозе ЦоронаВац или АЗД1222, што сугерише да би имунизација могла бити хетерологна имунизација. сматрати алтернативом хомологном појачавању за програме имунизације. Дугорочна ефикасност појачавања остаје непроцењена због новости у дозирању вакцине ЦОВИД{7}}.
САРС-ЦоВ-2 наставља да се развија и производи варијанте, међу којима је делта варијанта постала доминантна.9 Иако нисмо извршили тестирање неутрализације ин витро против нових варијанти које изазивају забринутост, верује се да су високи титри неутрализујућих антитела против соја предака да је важно за заштиту од нових циркулишућих варијанти САРС-ЦоВ-2 које потенцијално могу да доведу до имунолошког бекства.35 Неколико студија је известило о титрима неутрализације ин витро против варијанти за ЦоронаВац, али резултати су се веома разликовали. Вацхаратхит и колеге, користећи тест микронеутрализације живих вируса, идентификовали су 22-путоструко и 32-путоструко смањење неутрализујућих антитела против бета и делта варијанти, респективно, у поређењу са САРС-ЦоВ предака{11}} .36 Ванг и колеге су пријавили троструко смањење титра неутрализујућих антитела против бета варијанте, користећи тест неутрализације псеудовируса.37 Друга студија је известила о 5·7-пута, 4·3-пута и 3 пута ·7-путоструко смањење титра неутрализујућих антитела против бета, гама (П.1) и делта варијанти, респективно.29
Треба напоменути да је тешко директно упоредити ове процене због разлика у дизајну студије и лабораторијским методама.38 Утврђивање способности неутрализације ЦоронаВац-а на нове варијанте и процена нивоа заштите у ризичним групама као што су особе са ослабљеним имунитетом или старије особе су важна истраживања. настојања. Смањена ефикасност мРНА вакцина против САРС-ЦоВ-2 инфекције са циркулишућим варијантама примећена је у студијама у стварном свету у САД, али је ефикасност против хоспитализације одржана.39,40
Две дозе ЦоронаВац-а показале су добру ефикасност у окружењу са коциркулацијом алфа и гама варијанти у Чилеу: вакцина је била 66 процената ефикасна против ЦОВИД-19 и скоро 90 процената ефикасна против тешких исхода.19 Тест негативан случај- контролна студија спроведена у Бразилу показала је да је прилагођена ефикасност вакцине против пријема у болницу била изнад 55 процената код старијих одраслих особа током екстензивне трансмисије гама варијанте.20 Током локалних епидемија изазваних делта варијантом у Кини, две студије са малим узорцима показала је да су инактивиране вакцине биле 70,2 процента ефикасне против болести умерене или горе тежине41 и да би могле да смање ризик од напредовања у тешку болест за 88 процената.22 Заштита од варијанти и постојаност у заштити са ЦоронаВац-ом треба да се стално процењује у стварном свету. студијама. Резултати привремене заштите из програма за појачавање у Израелу показали су да дозе за појачавање ефективно смањују продорне инфекције, укључујући продор делта варијанте.14
Узимајући у обзир трајну заштиту примарне имунизације вакцинама ЦОВИД-19 од тешких исхода42 и правичност у примени вакцина, СЗО тренутно даје приоритет завршетку примарне имунизације у односу на стратегије за допунске дозе како би заштитила више људи од ЦОВИД-19 због глобалне несташице снабдевање ЦОВИД-19 вакцинама,43 иако су амерички Центри за контролу и превенцију болести издали препоруке за појачавање за одређене популације.44 Током испитивања, учесници су били маскирани да би били додељени групи за проучавање, а учесници у плацебо групама су могли да се одмах вакцинишу након завршетка испитивања фазе 2 за одрасле од 18 до 59 година и завршетка праћења током 28 дана након допунске дозе за одрасле од 60 година и више. Пошто су строге нефармацеутске интервенције одржане до данас широм континенталне Кине, ризик од инфекције је био веома низак за учеснике у плацебо групи.
Одржавање плацебо група до краја испитивања одобрили су Етички комитет Јиангсуа (ЈСЈК2020-А021–02) и Етички комитет ЦДЦ Хебеија (ИРБ2020–006). Наша студија има неколико ограничења. Прво, успостављање имунске меморије специфичне за САРС-ЦоВ-2 шиљасте протеине, поред индуковања трајних антитела, може бити важно за успешну вакцину против ЦОВИД-19. На пример, Т-ћелијски имунитет изазван инактивираним вакцинама може допринети заштити.45,46 Међутим, одговори Т-ћелија и тестови неутрализације ин витро против нових варијанти нису процењени у нашој студији и треба их даље истражити.
Друго, ми извештавамо о резултатима привремених анализа, а дуготрајно праћење је у току да би се идентификовало задовољавајуће трајање имунитета изазваног бустер дозом и да би се проценила дугорочна безбедност. Треће, популација са највећим ризиком од имуносенсценције (тј. одрасли од 80 година и више) није процењена у овој студији. Биће потребне веће, мултицентричне студије да би се проценили примарни исходи међу подпопулацијама за које је наша студија имала релативно мале пропорције. Четврто, иако су неутрализирајућа антитела повезана са заштитом, стварна заштита од инфекције са тренутним и новонасталим варијантама мораће да се прати опсервационим студијама из стварног света. Важно је даље истраживање да се идентификују корелати заштите и да се утврди да ли различите вакцине имају различите корелације. У закључку, наша студија је открила да распоред са две дозе ЦоронаВац-а ствара добру имунолошку меморију.
Иако су се титри неутрализујућих антитела смањили на близу или испод доње границе серопозитивности 6 месеци након друге дозе, трећа доза дата 8 месеци након друге дозе била је веома ефикасна у опозиву САРС-ЦоВ-2-специфичног имунолошког одговора, што је довело до значајног скока нивоа антитела. Наша студија показује да хомологна доза доза може обезбедити дуготрајнији имунитет и виши ниво заштите од распореда са две дозе, али је потребно додатно истраживање да би се пратила способност неутрализације и ефикасност против варијанти.
Сарадници
ГЗ, КВ, ХП, МЛ, ЈИ, ИЗ, ФЗ, ХИ и ВИ дизајнирали су студију и допринели прикупљању података, анализи података, интерпретацији података и писању рукописа. ГЗ, КВ, ХП и МЛ су потврдили податке. ЗВ, КЦ, ЛеВ и БХ прикупили су податке и ревидирали рукопис. ДЈ и ЛиВ су урадили лабораторијске тестове и ревидирали рукопис. КСД, ВЗ и ВЛ анализирали су податке и ревидирали рукопис. Сви аутори су имали пун приступ свим подацима (укључујући статистичке извештаје и табеле) у студији и преузели су одговорност за интегритет података и тачност анализе података. Сви аутори су имали коначну одговорност за одлуку о предаји рукописа за објављивање.
Изјава о интересима
ХИ је добио средства за истраживање од Санофи Пастеур, ГлакоСмитхКлине, Иицханг ХЕЦ Цхангјианг Пхармацеутицал Цомпани и Схангхаи Роцхе Пхармацеутицал Цомпани; ниједно од ових средстава за истраживање није повезано са развојем вакцина против ЦОВИД{0}}. ГЗ, ЛеВ и ВИ су запослени у Синовац Биотецх-у, а ЛиВ и ДЈ су запослени у Синовац Лифе Сциенцес. Сви остали аутори изјављују да немају супротстављене интересе.
Признања
Студија је подржана грантовима из Националног кључног програма за истраживање и развој (2020ИФЦ0849600), Пекиншког програма науке и технологије (З201100005420023) и Кључног програма Националне фондације за природне науке Кине (82130093). Захваљујемо др. Ланцеу Родевалду из Кинеског центра за контролу и превенцију болести на његовим коментарима и уређивању на енглеском језику
