Побољшање терапијске вакцинације против хепатитиса Б—увиди из претклиничких модела имунолошке терапије против перзистентне инфекције вирусом хепатитиса Б, 1. део

Апстрактан:

Хронични хепатитис Б погађа више од 250 милиона људи широм света, што их доводи у опасност од развоја цирозе јетре и рака јетре. Док су антивирусни имуни одговори кључни за елиминацију инфекција вирусом хепатитиса Б (ХБВ), недовољан антивирусни имунитет који карактерише неуспех у елиминацији хепатоцита инфицираних ХБВ је повезан са хроничним хепатитисом Б. Профилактичка вакцинација против хепатитиса Б је успешно успоставила заштитни имунитет против инфекције хепатитисом Б. вирус и био је кључан у контроли хепатитиса Б.

1. Имуносупресија: вирус хепатитиса Б ће напасти ћелије домаћина и сакрити се унутар ћелија, изазивајући озбиљан имуни одговор у телу, што доводи до аутоимуних одговора у ткиву јетре, оштећења функција имуних ћелија и цитотоксичних Т лимфоцита (ЦТЛ) Инактивација или смањење функције тела чини имунолошку функцију тела у стању супресије, неспособном да се одупре инфекцији.

2. Карактеристике вируса: Вирус хепатитиса Б је променљив и избегава се, стално мења своје антигене епитопе, може избећи напад имунолошког система тела, опстати у телу домаћина и утицати на здравље имунолошког система тела домаћина.

3. Неухрањеност: Пацијентима са хроничним хепатитисом Б често недостају хранљиве материје у телу због губитка апетита, малапсорпције, итд., што доводи до смањења имунитета и повећаног ризика од инфекције.

4. Остали фактори: Јетра је један од најважнијих имунолошких органа у људском телу. Сама прогресија хроничног хепатитиса Б такође ће утицати на јетру, што заузврат утиче на имуни систем тела.

Због тога је смањен ниво имунитета важан проблем са којим се суочавају пацијенти са хроничним хепатитисом Б. Препоручује се да пацијенти обрате пажњу на закон живота, придржавају се умереног вежбања и вежбања, одржавају добре навике у исхрани, избегавају стимулацију алкохола и дувана и антивирусне третмана. Са ове тачке гледишта, морамо побољшати имунитет. Цистанцхе може значајно побољшати имунитет. Цистанцхе садржи разне биолошки активне компоненте, као што су полисахариди, две печурке и Хуангли, који могу да стимулишу различите имунолошке системе. ћелије сличне ћелији, повећавајући њихову имунолошку активност.

Кликните на предности цистанцхе тубулоса

Међутим, шеме профилактичке вакцинације нису биле успешне у подизању заштитног имунитета како би се елиминисале ХБВ инфекције код пацијената са хроничним хепатитисом Б. Овде говоримо о актуелним сазнањима о развоју и ефикасности терапијских стратегија вакцинације против хроничног хепатитиса Б са посебним нагласком на патогенетски разумевање дисфункционалног антивирусног имунитета.

Истражујемо развој додатних мера стимулације имунитета у ткивима, посебно активацију имуногених популација мијелоидних ћелија, и њихову употребу у комбинацији са стратегијама терапијске вакцинације за побољшање ефикасности терапијске вакцинације против хроничног хепатитиса Б.

Кључне речи:

вирус хепатитиса Б (ХБВ); вакцинација; терапијска вакцинација.

1. Изазов хроничног вирусног хепатитиса

Инфекција вирусом хепатитиса Б (ХБВ) погађа скоро једну трећину светске популације, а у већини случајева се уклања антивирусним имунитетом домаћина [1,2]. Међутим, више од 250 милиона особа болује од хроничног хепатитиса Б [1], што их доводи у опасност од развоја цирозе јетре и рака јетре. Дисфункционални антивирусни имунитет се сматра узроком упорне вирусне инфекције са ефекторским имуним ћелијама специфичним за вирус који немају капацитет да елиминишу хепатоците инфициране ХБВ, што карактерише неуспех да се постигне сероконверзија у анти-ХБс и успостављање широког и јаког ХБВ-а. -специфични Т ћелијски одговор [2,3].

Ипак, оштећење јетре током акутног и хроничног хепатитиса Б је узроковано имунолошким одговором домаћина на ХБВ [2,4]. Ово сугерише да постоји деликатан баланс између механизама који промовишу упорну инфекцију хепатоцита ХБВ-ом и ХБВ-специфичног имунолошког одговора домаћина.

У том правцу, спонтано уклањање перзистентне ХБВ инфекције примећено је код неких пацијената са хроничним хепатитисом Б [5], што подржава идеју да перзистентна ХБВ инфекција и хронични хепатитис Б могу бити терапеутски циљани јачањем ХБВ-специфичног имунитета.

Тренутно се, међутим, за лечење пацијената са хроничним хепатитисом Б користе ефикасне директне антивирусне терапије које користе нуклеозидне инхибиторе, који инхибирају репликацију ХБВ, али не успевају да индукују заштитни ХБВ-специфичан имунитет. Главни разлог зашто директне антивирусне терапије не успевају да постигну лек за хронични хепатитис Б је успостављање перзистентне форме у хепатоцитима инфицираним ХБВ, такозване ковалентно затворене кружне ДНК (цццДНА) која служи као екстрахромозомски шаблон за вирусне репликација [6,7]. Упркос успешној контроли репликације ХБВ директним антивирусним лековима, прекид лечења је праћен реактивацијом цццДНК и иницијацијом репликације вируса, што поново доводи до хроничног вирусног хепатитиса.

Насупрот томе, хронични хепатитис Ц се успешно лечи антивирусним агенсима директног дејства [8], али ова осетљивост на антивирусну терапију заснива се на стриктном захтеву вируса хепатитиса Ц, као РНК вируса, да се континуирано реплицира [9]. Ово није случај за ХБВ, који може да опстане преко своје цццДНК без репликације.
Међутим, ХБВ цццДНК је осетљива на антивирусну активност цитокина, као што су интерферони и лимфотоксин [10], али ови медијатори не успевају да елиминишу сву ХБВ цццДНК из инфицираних хепатоцита из разлога који тек треба да се открију [6,11,12] . Тренутне опције директног антивирусног лечења недавно су разматране у стручним прегледима [13–15].

Једини начин да се постигне контрола упорне ХБВ инфекције и излече пацијенти од хроничног хепатитиса Б је да се елиминишу хепатоцити инфицирани ХБВ или барем искорени ХБВ цццДНА базен из јетре. Дакле, постоји хитна медицинска потреба за развојем нових имунолошких терапија за јачање ефекторских одговора специфичних за ХБВ за излечење пацијената са хроничним хепатитисом Б од вируса.

Успешна терапијска вакцинација против ХБВ-а би такође обезбедила лек за инфекцију са патогенијим вирусом хепатитиса делта, који захтева коинфекцију ХБВ-а да би се реплицирао, и против којег постоји неколико терапијских опција [16]. Штавише, терапеутске вакцинације могу спречити појаву искрених последица континуираног имунолошки посредованог оштећења јетре током хроничног вирусног хепатитиса који може довести до цирозе јетре и рака јетре.

2. Имунопатогенеза ХБВ инфекције и хроничног вирусног хепатитиса

Разумевање имунопатогенезе хроничног хепатитиса Б кључно је за рационалан развој нових терапија заснованих на имунолошком систему. ХБВ је стриктно хепатотропни вирус који селективно циља на хепатоците и селективно се реплицира унутар хепатоцита (2). Овај стриктнихепатотропизам ХБВ-а је највероватније један од разлога зашто подизање заштитног имунитета представља посебне изазове за имунолошки одговор домаћина.

Успешан имунитет против ХБВ инфекције карактерише индукција снажног ЦД4 и ЦД8 Т ћелија ре. одговор, специфичан за многе различите вирусне епитопе, и присуство ефекторских ЦД8 Т ћелија, као и индукција имунитета Б ћелија против ХБВ-а који се карактерише неутрализацијом антитела против површинских антигена ХБВ (17-19). Насупрот томе, развој перзистентне ХБВ инфекције је повезан са дисфункционалним имуним одговором на ХБВ (2,20) Неколико фактора је повезано са индукцијом упорне ХБВ инфекције (видети слику 1).

Прво, ХБВ инфекција не успева да изазове јак урођени имунитет и упалу, што је неопходно за сазревање ћелија које представљају антиген да би се индуковао заштитни имунитет и да би се популације имуних ефекторских ћелија специфичних за вирус селективно локализовали на месту инфекције.

Недостатак препознавања образаца и недостатак индукције унутрашњег имунитета ћелија ХБВ-ом је препозната као главна препрека у подизању антивирусног имунитета [21–24] јер је запаљење потребно за функционално сазревање ћелија које представљају антиген да би се изградио заштитни имунитет [25] . Активација путева за препознавање образаца и индукција инфламаторног окружења ће стога вероватно играти важну улогу у стварању снажног антивирусног имунитета у јетри.

Друго, ограничење репликације ХБВ и експресије гена на хепатоците захтева ћелије које користе ендоцитозу за аквизицију антигена и представљају ХБВ антигене на МХЦ молекулима Т ћелијама специфичним за вирус. Док је узимање антигена путем ендоцитозе посредоване рецепторима добро успостављено за индукцију МХЦ-ИИ ограниченог имунитета ЦД4 Т ћелија, представљање ендоцитозованих антигена на МХЦ-И молекулима ЦД8 Т ћелијама захтева посебну компетенцију ћелије која представља антиген за процес који се зове унакрсна презентација [26].

Дакле, само одређене професионалне ћелије које представљају антиген, као што су функционално зрели моноцити, могу да изврше ову унакрсну презентацију антигена ослобођених из хепатоцита инфицираних вирусом [27]. Штавише, потребна је сложена интеракција између различитих популација имуних ћелија у различитим микроанатомским нишама унутар лимфоидног ткива да би се генерисале антиген специфичне ЦД8 Т ћелије кроз унакрсно презентовање дендритичких ћелија [28]. Све у свему, верује се да ово доводи до неуспеха да се правилно унапреди ХБВ-специфични имунитет, што онда резултира дисфункционалним ХБВ-специфичним имунолошким одговором.

Треће, микроокружење јетре познато је по својој толерогеној функцији и доприноси смањењу ефекторских Т-ћелија одговора у јетри [29]. Толерогене ћелије које презентују антиген резидентне у јетри, као што су дендритичне ћелије јетре и синусоидне ендотелне ћелије јетре (ЛСЕЦ), чине ЦД4 и ЦД8 Т ћелије дисфункционалним, на тај начин смањујући имунитет антивирусних Т ћелија локално у јетри [30–33].

Презентација антигена од стране самих хепатоцита доводи до клоналне елиминације Т ћелија специфичних за антиген и на тај начин може допринети трошењу одговора Т ћелија [34,35]. Звездасте ћелије јетре учествују у функцији вета спречавајући локалну активацију специфичних Т ћелија кроз професионалне ћелије које представљају антиген у јетри, а макрофаги јетре могу додатно допринети развоју дисфункције Т ћелија [36,37].

Четврто, популације регулаторних имуних ћелија у јетри, као што су регулаторне Т ћелије, али и супресорске ћелије изведене из мијелоидних ћелија (МДСЦ) су присутне у микроокружењу јетре и доприносе локалној инхибицији имунитета Т ћелија [38–41]. Пето, микро миље јетре је посебно богат регулаторним медијаторима, као што су ИЛ-10 или ТГФ-, који потичу из локалних популација имуних ћелија у јетри, као што су Купферове ћелије, дендритске ћелије или звездасте ћелије јетре, и могу доприносе локалном изобличењу имуних ефекторских функција специфичних за вирус [42–44].

Пето, чини се да је континуирано излагање антигенима кључни покретач дисфункције Т-ћелија. За експерименталне вирусне инфекције, као што је инфекција вирусом лимфоцитног хориоменингитиса, механизми који посредују у овој дисфункцији Т ћелија специфичних за вирус су описани као стање исцрпљености које је одређено транскрипционим фактором који промовише исцрпљеност ТОКС [45–48].

Код хроничног хепатитиса Б, Т ћелије специфичне за вирус су такође нефункционалне, али механизми који одређују њихову дисфункцију тек треба да се открију. Недавно је откривено да Т ћелије специфичне за ХБВ код хроничног хепатитиса пате од метаболичких поремећаја који могу утицати на њихове ефекторске функције [49,50]. Дакле, ћелијска интринзична регулација ефекторске функције Т ћелија специфичних за вирус такође може допринети недостатку имунолошке контроле ХБВ инфекције.

Дакле, велики број имунолошких инхибицијских механизама делује локално у јетри да контролишу функције ефекторских ћелија имуног система и мораће да се узме у обзир приликом развоја нових имунолошких терапија које имају за циљ повећање имунолошких ефекторских функција у јетри. Штавише, чини се да убијање циљних ћелија у јетри такође подлеже регулацији од стране самих циљних ћелија.

Експресија антигена на ниским нивоима на молекулима МХЦ-И од стране хепатоцита и недостатак МХЦ-ИИ на хепатоцитима, осим ако постоји значајна упала, штити их од убијања ефекторских ћелија [51], и тако може успоставити даљи ниво дисфункције Т ћелија у јетра. Коначно, континуирано излагање антигенима експримираним у јетри током дужег периода повезано је са развојем имунолошке толеранције, што укључује стварање популација регулаторних имуних ћелија [52]. Узети заједно, бројни механизми ометају стварање, као и извршење ефекторских Т ћелија специфичних за вирус.

Поред промена у имунитету Т ћелија, постоји и допринос самог ХБВ-а постојању инфекције. Као што је већ поменуто, успостављање облика екстрахромозомске перзистенције, ковалентне, затворене кружне ХБВ ДНК, повезано је са вирусном перзистенцијом. ХБВ цццДНК је изузетно стабилна и може послужити као шаблон за експресију вирусног гена и иницирати опоравак вируса чак и дуго времена након што је активна ХБВ репликација престала [6].

Остаје отворено питање да ли заустављање експресије ХБВ гена након излагања цитокину може помоћи инфицираним хепатоцитима да побегну од убијања ефекторских Т ћелија специфичних за вирус [53]. Презентација антигена на МХЦ И молекулима је типично повезана са текућом експресијом гена и обрадом дефектних рибозомалних производа за презентацију на МЦХ-И молекулима [54,55], тако да су последице застоја експресије ХБВ гена за накнадно препознавање од стране ефектора специфичног за вирус Т. ћелије остају нејасне.

Штавише, под имуним притиском развијају се ХБсАг-есцапе мутације, које могу допринети неуспеху имунолошке контроле против ХБВ инфекције чак и након вакцинације [56]. Пошто смањење броја Б ћелија анти-ЦД20 терапијом доводи до реактивације ХБВ инфекције [57], чини се да је континуирана контрола вируса од стране Б ћелија специфичних за вирус важан део имунолошке контроле ХБВ инфекције. Међутим, недавне студије су идентификовале широко неутралишућа антитела која могу да превазиђу ове мутанте који побегну и обезбеде заштиту [58].

С друге стране, постоји велики број вирусних антигена који се експримирају у хепатоцитима након активне вирусне репликације. Недавне студије показују да експресија ових вирусних антигена у јетри, а не секреција вирусних антигена и презентација на ћелијама које не представљају антиген, индукују антиген-специфичну имунолошку толеранцију [59,60].

For more information:1950477648nn@gmail.com