Увид у патогенезу неуродегенеративних болести: фокус на митохондријалну дисфункцију и оксидативни стрес, део 5

7.2. Циљање на оксидативни стрес и митохондријалну дисфункцију код Паркинсонове болести

Тренутно прописани третмани за ПД су леводопа са инхибиторима декарбоксилазе 1-аминокиселина, агонисти допамина (прамипексол, ропинирол, ротиготин), МАО-Б инхибитори (селегилин, разагилин), инхибитори катехол-О-метилтрансферазе (ентакапон) и антихолинергични лекови [415], док рефракторни случајеви могу бити подвргнути хируршким процедурама дубоке стимулације мозга.

Катехол је моћан неуротрансмитер који промовише пренос нервног сигнала, који игра виталну улогу у људским когнитивним функцијама као што су памћење, учење и размишљање. Многе студије су показале да су катехол и памћење блиско повезани.

Према истраживањима, катехол се углавном појављује у можданој кори, хипокампусу и цингуларном гирусу у људском мозгу, који су кључна подручја људске спознаје. Стога ће недостатак и недостатак катехола довести до пада когнитивних и меморијских способности људи.

Поред тога, катехол такође може да подстакне стварање и складиштење дугорочне меморије, што нам може помоћи да боље памтимо садржај учења, искуства и осећања, продубљујући на тај начин наше разумевање света, побољшавајући нашу способност размишљања и креативност, и промовишући успех у наше каријере и животе.

Поред тога, неке студије последњих година откриле су да катехол не само да има значајан утицај на функцију памћења код људи, већ може да помогне људима да спрече и лече неке неуродегенеративне болести, као што су Алцхајмерова болест и Паркинсонова болест. Због тога би требало да једемо више хране богате катехолима, као што су чај, какао, суво грожђе итд., и да одржавамо добре животне навике и навике у исхрани како бисмо заштитили свој мозак и унапредили когнитивне и меморијске способности.

Укратко, катехоли и памћење су нераскидиво повезани. Требало би да задржимо оптимистичан став и активно истражујемо начине да побољшамо самоспознају и памћење, који не само да нам могу помоћи да се боље суочимо са животним изазовима, већ и да заштитимо наше ментално и физичко здравље. Види се да треба побољшати своје памћење. Цистанцхе може значајно побољшати памћење јер има антиоксидативне, антиинфламаторне и анти-агинг ефекте, што може помоћи у смањењу оксидације и инфламаторних реакција у мозгу, чиме се штити здравље нервног система. Поред тога, Цистанцхе такође може да подстакне раст и поправку нервних ћелија, чиме се побољшава повезаност и функција неуронских мрежа. Ови ефекти могу помоћи у побољшању памћења, способности учења и брзине размишљања, а такође могу спречити појаву когнитивне дисфункције и неуродегенеративних болести.

Кликните на Знај да бисте побољшали краткорочно памћење

Иако је од помоћи у ублажавању симптома, ниједан од ових приступа не омета неуродегенеративни процес, а изнета су забринутост у вези са убрзаном неуродегенерацијом изазваном метаболизмом леводопе и накнадним повећањем оксидативног стреса [416].

Недавни развоји у лечењу ПД фокусирају се на [417] имунотерапије за ограничавање ширења -синуклеина, неуротрофне факторе, као што је ГДНФ (неуротрофни фактор изведен из глијалних ћелија), регенеративне терапије које користе ћелијске и генетске приступе за замену функције изгубљеног допаминергичких неурона, који поново успостављају равнотежу између неуротрансмитера циљањем не-допаминергичке неуротрансмисије, ометају неуроинфламаторни одговор или побољшавају стереотактичке хируршке третмане.

Што се тиче подршке/побољшања митохондријалне функције и циљања оксидативног стреса, клиничка испитивања спроведена до сада и њихови закључци су описани у наставку. Креатин делује као антиоксидант и побољшава функцију митохондрија [418].

Иако пилот студија објављена 2006. није могла да открије никакво побољшање у УПДРС резултатима пацијената са ПД након 2–4 г креатина дневно током 2 године [419], следећа фаза 2 мултицентрична, двоструко слепа, пилот студија миноциклина и креатина спроведено је код 195 пацијената са рано нелеченим ПД да би се тестирала ефикасност у успоравању прогресије болести (Национални институт за неуролошке поремећаје и мождани удар, испитивање неуропротекције од Паркинсонове болести, НЦТ00063193) и показао је обећавајуће резултате [420], након чега је уследила већа фаза 3 двоструко-блио-уп. , плацебо-контролисана студија (НЕТ-ПД ЛС-1, НЦТ00449865), која је укључила 1741 учесника који су примали 10 креатина дневно током 5 година, што није показало побољшање клиничког исхода [421].

Витамин Е је такође процењен у неколико студија, са различитим резултатима. Након што је студија заснована на популацији показала негативну повезаност између уноса витамина Е и инцидената ПД [422], сличне накнадне студије нису успеле да потврде смањени ризик од ПД повезан са антиоксидансима у исхрани [423].

Пилот отворена студија процењивала је ефикасност токоферола у успоравању прогресије болести и тврдила да витамин Е може да одложи потребу за терапијом леводопом за 2,5 године [424], што је у супротности са налазима накнадне мултицентричне, рандомизоване, плацебо контролисане студије (ДАТАТОП) је спроведено на 800 пацијената како би се проценио ефекат селегилина и/или токоферола у односу на плацебо на појаву инвалидитета што је подстакло потребу за терапијом леводопом [425] и која је утврдила корисне ефекте за селегилин, али не и за токоферол.

Тренутно, фаза 2 пилот, рандомизовано, двоструко слепо, плацебо контролисано испитивање (НЦТ04491383) регрутује 100 учесника у Сингапуру да процени ефикасност токотриенола у одлагању моторичке инвалидности код ПД [394].

Пошто је откривено да је активност комплекса И смањена у ПД, коензим К10, антиоксидант и акцептор електрона за комплексе И и ИИ, чини се разумним приступом. Насумично, двоструко слепо, плацебо контролисано испитивање које је укључило 80 пацијената са ПД у раном стадијуму показало је да 300–1200 мг коензима К10 дневно може значајно смањити инвалидитет на начин зависан од дозе [426].

Међутим, велико мултицентрично, рандомизовано, двоструко слепо, плацебом контролисано клиничко испитивање фазе 3 које је укључивало 600 учесника (КЕ3, НЦТ00740714) није показало клиничку корист за 1200 или 2400 мг коензима К10 дневно [427]. Да би се превазишла смањена БББ пермеабилност коензима К10, испоручен је у нано-дисперзном раствору у дозама од 300 мг (еквивалентно 1200 мг коензима К10) дневно за 132 учесника у фази 3 клиничког испитивања (НЦТ00180037), које је такође показало нулту вредност. резултати [428].

Аналог синтетичког коензима К10 усмерен на амитохондрије, МитоК, има позитивна наелектрисања и липофилна својства, омогућавајући му да лако пређе БББ и акумулира се у митохондријама.

Међутим, такође није успео да промени ток болести у клиничком испитивању фазе 2 које је укључило 128 учесника (НЦТ00329056) [429]. Глутатион је ендогени молекул антиоксиданса који је тестиран у неколико клиничких испитивања.

Док се показало да интравенска примена 1200 мг/дан редукованог глутатиона значајно побољшава инвалидност [430], накнадно испитивање са 700 мг глутатиона дневно дато и ИВ није успело да потврди ове резултате [431].

После безбедносног испитивања фазе 1 (НЦТ01398748), интраназално примењен глутатион је тестиран у студији фазе 2б на 45 учесника током 12 недеља на ефикасност у прогресији болести ((ин) ГСХ, НЦТ02424708), али је показао нулте резултате [432].

Студије са другим антиоксидансима у исхрани су у претклиничкој фази, али, с обзиром на лошу пенетрацију БББ ових једињења [433], мало је вероватно да ће се она успешно превести у клиничким условима.

Мелатонин, будући да је амфифилан, може да прође кроз БББ и покаже антиоксидативну активност у централном нервном систему. Након обећавајућих резултата на животињским моделима, ефекат 3 мгмелатонина дневно током 4 недеље на моторичке перформансе и квалитет сна процењен је у малој студији која је укључивала 18 пацијената са ПД.

Поремећаји спавања су уобичајене тегобе код ПД и могу најавити агресивнији ток и бржи напредак ка когнитивном опадању [434]. Испитивање је показало да мелатонин побољшава субјективни квалитет сна, али да није имао утицаја на моторичке перформансе [435].

С обзиром на високе нивое гвожђа у ниграл неуронима и учешће гвожђа у производњи РОС-а, ефикасност хелатора гвожђа је прво процењена у пилот студији на 22 учесника (ДеферипронПД, НЦТ01539837) и показала је незнатно моторичко побољшање [436], а затим испитивање фазе 2/3 које је укључило 37 пацијената у активној руци и 40 у плацебораму (ФАИР ПАРК-И, НЦТ00943748) и које је показало смањење гвожђа у супстанцијанигри као и побољшање мотора [437].

Тренутно је активно проширено клиничко испитивање које укључује 372 учесника (ФАИР ПАРК-ИИ, НЦТ02655315), али не регрутује [394].

Други агенси, као што су агонисти ППАР коактиватора-1 (ПГЦ-1), појачивачи Нрф2, природна антиоксидативна једињења су само у претклиничким фазама [415] осим пиоглитазона, агониста ППАР коактиватора-1, који, примењен у дозама од 15–45 мг/дан код 210 пацијената са ПД (НЦТ01280123) није могао да покаже значајне моторичке користи [438].

7.3. Циљање на оксидативни стрес и митохондрије у АЛС

Годинама је једина одобрена терапија за АЛС био рилузол, антагонист глутамата који омета ексцитотоксичну неуронску смрт [439]. На основу резултата неколико студија које су процениле ефекат едаравона (3-метил-1-фенил{{ 3}}пиразолин-5-оне, или МЦИ-186), ФДА је одобрила овај молекул 2017. за употребу у АЛС-у [440].

Едаравон делује као хватач слободних радикала хидроксилних и пероксил радикала, водоник-пероксида и пероксинитрита [441], и активира Нрф2/ХО-1 сигнални пут, штитећи ћелије од апоптозе [440], нудећи тако скромну клиничку корист .Мелатонин, ендогени молекул укључен у регулацију циклуса спавања и буђења, такође показује антиоксидативна својства [442].

Код пацијената са АЛС успорио је прогресију моторичког оштећења [443]. Међутим, тренутно није у току ниједно клиничко испитивање мелатонина код АЛС-а [394]. Алфа-липоична киселина је чистач хидроксилних радикала и индукује ЕРК/ПИ3К/Актпатхваи, чиме регулише експресију антиоксидативних гена.

Његова безбедност и ефикасност у АЛС-у се тренутно истражују и упоређују са рилузолом у испитивању Екплоре Неуропротецтиве Еффецт оф Липоиц Ацид ин Амиотропхиц Латерал Сцлеросис (НЦТ04518540), које је спровео Медицински факултет Универзитета Зхејианг [394].

Допаминергички лекови, као што је прамипексол, смањују оксидативни стрес [444] и ексцитотоксичност глутамата [445]. Безбедност и ефикасност декпрамипексола је процењена у неколико клиничких студија фазе 1, 2 и 3.

До сада објављени резултати фазе 3 рандомизиране, двоструко слепе, плацебом контролисане, мултицентричне студије која је укључила 942 учесника (ЕМПОВЕР, НЦТ 01281189) открили су добар безбедносни профил, али безначајну ефикасност терапијске руке у поређењу са плацебом [446] упркос обећавајућим резултатима фазе 2 рандомизоване, двоструко слепе студије безбедности и подношљивости (НЦТ00647296) [447].

Још се чекају резултати фазе проширења, НЦТ01622088 [394]. Други лек који се тренутно користи у лечењу ПД, разагилин, инхибитор моноамин оксидазе Б, такође показује антиоксидативне и анти-апоптотичке активности, што га чини потенцијалном терапијском опцијом код АЛС.

Његова безбедност и ефикасност су процењени у два испитивања фазе 2, отвореној која је укључивала 36 учесника (НЦТ01232738), која нису показала побољшан клинички ток, али су сугерисала смањену апоптозу [448] и другу фазу 2, двоструко слепо, плацебо контролисано испитивање. (НЦТ017866030) процењујући ефикасност, која је показала нулте резултате након 12 месеци лечења [449].

Антиоксиданси у исхрани и антиоксидативни додаци исхрани такође су тестирани у неколико испитивања. Испитивање фазе 2 са високим дозама коензима К10 у АЛС (НЦТ00243932) закључило је да нема довољно доказа који би оправдали испитивање фазе 3 [450], док је НЦТ02588807, испитивање фазе 1 са додацима исхрани за лечење пацијената са АЛС суспендовано [394].

Међутим, две даље студије, планиране, али још увек нису ангажоване, процениће безбедност и ефикасност коензима К10 са витамином Е, Н-ацетил цистеином и Л-цистеином (МИЦАБО-АЛС, НЦТ04244630) и липосома полифенола ресвератрола и куркумина (Н68). ) код пацијената са АЛС.

8. Закључна разматрања

Из поновљених неуспеха лекова који циљају на митохондријалну дисфункцију и оксидативни стрес код неуродегенеративних болести, чини се да је започињање ових интервенција до тренутка клиничке дијагнозе вероватно прекасно.

Због отпорности мозга на увреде, описане патогенетске каскаде и петље су већ пуне, а значајан губитак неурона је већ настао када клинички симптоми омогућавају дијагнозу. Генетско тестирање код породичних неуродегенеративних болести могло би да омогући започињање ових терапија у претклиничкој фази.

Пошто садашњи системи здравствене заштите не могу себи да приуште опсежне и инвазивне процене становништва у целини, промовисање здравог начина живота, са обиљем уноса антиоксиданса у исхрани и избегавањем егзогених оксиданата могло би да одложи настанак неуродегенеративних болести.

Надамо се да ће истраживања која су у току обезбедити ефикасније, мултимодалне молекуле који ће ометати патогенезу ових болести, које због старења становништва представљају глобалну претњу.

Финансирање: Ово истраживање није добило спољно финансирање.

Признања: Аутор жели да се захвали Јосеу Л. Куилесу на уређивању ове занимљиве тематске збирке, као и двојици анонимних рецензената што су ценили ову рецензију.

Сукоб интереса: Аутор изјављује да нема сукоба интереса.

Референце

1. Алберс, ДС; Флинт Беал, М. Митоцхондриал Дисфунцтион анд Окидативе Стресс ин Агинг анд Неуродегенеративе Дисеасе. У Адванцесин Дементи Ресеарцх; Јеллингер, К., Сцхмидт, Р., Виндисцх, М., Едс.; Спрингер: Беч, Аустрија, 2000.

2. Зиа, А.; Поурбагхер-Схахри, АМ; Фаркхондех, Т.; Самаргхандиан, С. Молекуларни и ћелијски путеви који доприносе старењу мозга. Бехав. Браин Фунцт. 2021, 17, 6. [ЦроссРеф]

3. Хуффман, КЈ Неокортекс у развоју, старење: Како генетика и епигенетика утичу на рани развојни образац и промене везане за узраст. Фронт. Генет. 2012, 3, 212. [ЦроссРеф] [ПубМед]

4. Ванагат, Ј.; Аллисон, ДБ; Веиндруцх, Р. Унос калорија и старење: Механизми код глодара и студија код нељудских примата. Токицол. Сци. 1999, 52, 35–40. [ЦроссРеф]

5. Бłасзцзик, ЈВ Пад енергетског метаболизма у старењу мозга – патогенеза неуродегенеративних поремећаја. Метаболити 2020,10,450. [ЦроссРеф]

6. Цамандола, С.; Маттсон, МП Метаболизам мозга у здрављу, старењу и неуродегенерацији. ЕМБО Ј. 2017, 36, 1474–1492. [ЦроссРеф]

7. Кмиец, З. Централна регулација уноса хране у старењу. Ј. Пхисиол. Пхармацол. 2006, 57, 7–16. [ПубМед]

8. Зханг, КСИ; Иу, Л.; Зхуанг, ККС; Зху, ЈН; Ванг, ЈЈ Централне функције орексинергичког система. Неуросци. Бик. 2013, 29, 355–365.[ЦроссРеф]

9. Ватерсон, МЈ; Хорватх, ТЛ Неуронска регулација енергетске хомеостазе: изван хипоталамуса и храњења. Целл Метаб.2015, 22, 962–970. [ЦроссРеф] [ПубМед]

10. Роллс, А. Хипоталамусна контрола сна у старењу. Неуромол. Мед. 2012, 14, 139–153. [ЦроссРеф]

11. Цахине, ЛМ; Амара, АВ; Виденовић, А. Систематски преглед литературе о поремећају спавања и будности код Паркинсонове болести од 2005. до 2015. Слееп Мед. Рев. 2016, 35, 33–50. [ЦроссРеф] [ПубМед]

12. Брзецка, А.; Лесзек, Ј.; Асхраф, ГМ; Ејма, М.; Авила-Родригуез, МФ; Иарла, НС; Тарасов, ВВ; Цхубарев, ВН; Самсонова, АН; Баррето, ГЕ; ет ал. Поремећаји спавања повезани са Алцхајмеровом болешћу: перспектива. Фронт. Неуросци. 2018, 12, 330. [ЦроссРеф]

For more information:1950477648nn@gmail.com