Интеракције међу дугим некодирајућим РНК и микроРНК утичу на фенотип болести код дијабетеса и дијабетесне болести бубрега
Mar 12, 2022
Апстрактан:Секвенционирање РНК великих размера и подаци о профилисању у целом геному открили су идентификацију хетерогене групе некодирајућих РНК, познатих као дугачке некодирајуће РНК (лнцРНА). Ове линцРНА играју централну улогу у здрављу и процесима болести код дијабетеса и рака. Критична повезаност између аберантне експресије лнцРНА код дијабетеса и дијабетичараобољење бубрегаје пријављено. ЛнцРНА регулишу различите циљеве и могу функционисати као сунђери за регулаторне микроРНК, које утичу на фенотип болести убубрези.Важно је да лнцРНА и микроРНК могу регулисати механизме двосмерног или унакрсног преслушавања, које треба даље истражити. Ове студије нуде нову могућност да се лнцРНА могу користити као потенцијалне терапијске мете за дијабетес и дијабетичаре.болести бубрега. Овде разматрамо функције и механизме деловања лнцРНА и њихове интеракције са микроРНК, које пружају увид и обећавају као терапеутске мете, наглашавајући њихову улогу у патогенези дијабетеса и дијабетичара.обољење бубрега.
Кључне речи:дуге некодирајуће РНК; микроРНА у бубрезима; фиброза бубрега; ЕМТ; ЕндМТ; шећерна болест; дијабетесна болест бубрега; бубрежни
ЦИСТАНЦХЕ ЋЕ ПОБОЉШАТИ БОЛЕСТИ БУБРЕГА/БУБРЕГА
Дуга некодирајућа РНК (лнцРНА)Дуге некодирајуће РНК (ЛнцРНА) представљају главну класу некодирајућих РНК у геному и линеарни су транскрипти дужи од 200 нуклеотидних секвенци које деле сличне карактеристикеса мРНК [1]. Већина ЛнцРНК се транскрибује помоћу РНК полимеразе ИИ и има капу на 50 крајева и спајање и полиадениловани реп на 30 крајева. ЛнцРНА имају дефинисане промоторске регионе [1]. Међутим, у поређењу са мРНК, лнцРНА немају отворене оквире читања (ОРФ) и имају мање егзона (лнцРНА садрже око 2,8 егзона док мРНА садржи 11 егзона). ЛнцРНА се могу транскрибовати као цели или делимични природни антисенс транскрипт (НАТ) у кодирајуће гене, или лоциране између гена или унутар интрона [1]. Неке лнцРНА потичу од псеудогена [2]. ЛнцРНК се могу поделити на неколико подтипова према њиховом положају (као што су антисенс, интергенски, преклапајући, интронички, двосмерни и удубљени) и транскрипционом правцу у односу на друге гене [3,4].
Процедура и локација синтезеСтудије профилисања генске експресије и хибридизације ин ситу су показале да експресија лнцРНК може бити специфична за ткиво и ћелије и може варирати просторно, временски или као одговор на стимулусе [5]. Многе лнцРНА се налазе искључиво у језгру, међутим, неке су цитоплазматске или се налазе и у језгру и у цитоплазми. ЛнцРНА су критични регулатори експресије гена и имају функције у широком спектру ћелијских и развојних процеса [5]. ЛнцРНА функционишу и кроз инхибицију и кроз активацију гена [6]. ЛнцРНК су класификоване у четири групе на основу њихове локације у геному: (1) интергенске лнцРНК, (2) чулне или антисенс лнцРНК, (3) интронске лнцРНК и (4) обрађени транскрипти; ове лнцРНА се налазе у генским локусима који немају ОРФ [6,7]. На основу својих функција, лнцРНА су окарактерисане као сигнална, мамац, скела, водич, појачивачка РНК и кратки пептиди [8,9]. Сигнална лнцРНА делује као молекуларни сигнал који регулише процесе транскрипције [10]. Мамци лнцРНА делују тако што смањују доступност кључних молекула који су укључени у регулацију гена. Ове лнцРНА мењају ниво транскрипције тако што секвестрирају регулаторне факторе и микроРНК, чиме се минимизира њихов ниво експресије [11]. Класа скеле лнцРНА обезбеђује структурну подршку за комплексне протеине [12] и транскрипциона активација или репресија се додељује у зависности од типова регулаторних протеина и РНК који постоје [13]. Водиће лнцРНА ступају у интеракцију са комплексом рибонуклеопротеина и утичу на ниво транскрипције гена [14].
ЛНЦ у дијабетичкој бубрежној болестиДоступни докази указују на важну улогу лнцРНА у патофизиологији дијабетичара.обољење бубрега(ДКД), а преслушавање између лнцРНА и ДКД пријављено је последњих година [15–19]. Промењени нивои експресије лнцРНА играју кључну улогу у развоју протеинурије и повезане дијабетичке нефропатије (ДН) [15,20]. ЛнцРНА су укључене у прогресијуобољење бубрегакроз регулацију многих важних фактора, као што су патолошки процеси у мезангијалним ћелијама, подоцити, реактивне оксидативне врсте, епително-мезенхимални прелаз (ЕМТ), ендотел-мезенхимски прелаз (ЕндМТ) и деловање на микроРНК [21–23] .
Неколико лнцРНА учествује у регулацијибубрежна болест(Табела 1). На пример, транслокација варијанте плазмацитома (ПВТ1) учествује у развоју ДН тако што регулише акумулацију ЕЦМ. ПВТИ је прва некодирајућа РНК за коју се извештава да је повезанаобољење бубрега, што је јако изражено код човекабубрежнимезангијалне ћелије у условима високог нивоа глукозе и значајно промовише експресију протеина фибронектина, колагена типа ИВ, ТГФ- 1 и инхибитора активатора плазминогена типа И [20,24,25]. Транскрипт 1 аденокарцинома плућа повезан са метастазама (МАЛАТ1) је аберантно повећан у раној ДН [26–28]. МАЛАТ1 покреће упалу и оксидативни стрес; ови патогени путеви регулишу глукозом стимулисану индукцију проинфламаторних цитокина ИЛ-6 и ТНФ- активирањем серумског амилоидног антигена 3. Ове промене мењају стабилност ендотелних ћелија у ДН [20,29]. Гм4419 се налази у хромозому 12 и регулатор је нуклеарног фактора-капа појачивача лаког ланца активираних Б ћелија (НФ-κБ), који је кључни инфламаторни фактор за ДН [20,30]. Гм4419 ступа у интеракцију са п50 и индукује пут трансдукције сигнала НФ-κБ/НЛРП3 инфламазома у мезангијалним ћелијама, што је повезано са упалом, фиброзом и пролиферацијом у условима високог нивоа глукозе [30]. НР_033515 је значајно повећан у серуму пацијената са ДН [31]. Прекомерна експресија НР_033515 промовише пролиферацију мезангијалних ћелија и инхибира апоптозу [31]. Показало се да НР_033515 повећава нивое експресије гена гена повезаних са пролиферацијом, гена повезаних са фиброзом и ЕМТ маркера циљањем на миР-743б-5п [31].Бубрег-Показано је да специфично брисање Ербб4-ИР даје заштитне ефекте против компликација ДН [32]. Ербб4-ИР инхибира ниво експресије рено-заштитног миР-29б. Према томе, ниво фиброзе је појачан код Ербб4-ИР и дијабетичарабубрези[32]. Антисенс митохондријска некодирајућа РНК-2 (АСнцмтРНА-2) је митохондријска лнцРНА [33]. АСнцмтРНА-2 се појачано регулише старењем и старењем у ендотелним ћелијама [33]. АСнцмтРНА-2 индукује оксидативни стрес и узрокује тубуларне повреде кроз (и) убрзану пероксидацију липида и умрежавање протеина, (ии) оштећење ДНК и (иии) промовисање инфламаторних путева, као што је НФ-κБ и трансформишући фактор раста{{ 8}} (ТГФ 1) [33]. Лнц-МГЦ је регулисан транскрипционим фактором који је повезан са ЕР стресом, ЦХОП (Ц/ЕБП хомологни протеин), и ТГФ 1-зависним и независним механизмима [34]. Стрес ЕР се повећава код пацијената са прогресивном ДН [34]. Нуклеарно обогаћен обилни транскрипт-1 (НЕАТ1) је високо експримиран у условима високог нивоа глукозе и интерагује са АКТ/мТОР путевима [35,36]. Инхибиција НЕАТ1 доводи до супресије нивоа ТГФ 1, ФН и ЦОЛ4А1 у ДН [36]. НЕАТ1 промовише хипертрофију мезангијалних ћелија стимулисану високом глукозом циљајући миР- 222-3п/ЦДКН1Б осу [37]. Слично, лнцРНА ЕРББ4-ИР је укључена у развој реналне фиброзе код дијабетеса и њено утишавање код дијабетичких мишева штити од албуминурије и фиброгених процеса [32,38].
ЦИСТАНЦХЕ ЋЕ ПОБОЉШАТИ БУБРЕЖНУ/БУБРЕЗНУ ДИЈАЛИЗУ
Супротно томе, експресија ЦИП4Б1-ПС1-001, која повећава ниво протеина нуклеолина, је потиснута у условима високог нивоа глукозе [39,40]. Прекомерна експресија ЦИП4Б1-ПС1-001 потискује нивое ФН, ЦОЛ4А1 и маркера пролиферације код дијабетичких мишева [40]. Још један пример рено-заштитне лнцРНА је лнцРНА ЕНСМУСТ00000147869, која циља производњу ЕЦМ убубрезидијабетичких мишева [41]. ЕНСМУСТ00000147869 утиче на синтезу ЕЦМ и драматично смањује нивое фибронектина и колагена ИВ у мезангијалним ћелијама у условима високог нивоа глукозе [41], иако је тачна улога ове лнцРНА непозната. ТУГ1 функционише као репресор миР-377. миР-377 директно циља на 30УТР ПГЦ-1 и маркере фиброзе. Стога, ТУГ1 повећава ниво ПГЦ-1 и ублажава производњу ЕЦМ и смањује нивое експресије проинфламаторних цитокина у мезангијалним ћелијама стимулисаним високим садржајем глукозе [42]. Познато је да се транскрипт повезан са инфарктом миокарда (МИАТ), такође познат као ретинална некодирајућа РНК 2 (РНЦР2), повезује са инфарктом миокарда [35]. МИАТ регулише виталност ћелије кроз стабилизацију експресије нуклеарног фактора еритроидног 2-повезаног фактора 2 (НРФ2) убубрежнитубуле [20]. НРФ2 патолошки и функционално штитибубрезипротив оштећења од дијабетеса [43]. Занимљиво је да експресија Нрф2 може бити побољшана прекомерном експресијом МИАТ-а код третираних глукозомренал тубуларне епителне ћелијске линије [44]. Кандидат за осетљивост на рак 2 (ЦАСЦ2) има критичне функције у туморигенези [45]. Уочена је смањена експресија ЦАСЦ2 у серуму ибубрегаткива код дијабетичарабубрезии предвиђа дијабетичке компликације [46]. Низак ниво ЦАСЦ2 у плазми је повезан са већим ризиком одотказивање бубрегакод пацијената са ДН [47,48]. Друга лнцРНА, 1700020И14Рик, која се налази у хромозому 2 (Цхр2: 119594296–119600744), функционише као ендогена РНК и регулише нивое експресије микроРНК код дијабетеса [20,49]. Прекомерна експресија 1700020И14Рик потискује ниво експресије миР-34а-5п путем сигналног пута Сирт1/ХИФ-1 и убрзава фиброзу у мезангијалним ћелијама [49]. ЦИП4Б1-ПС1-001 је смањен у раној ДН [40]. Његова прекомерна експресија инхибира фиброзу мезангијалних ћелија интеракцијом са нуклеолином [40]. Гм15645 је смањен у ДН и култивисаним подоцитима стимулисаним високим садржајем глукозе [50]. Механизам Гм15645 је у супротности са Гм5524, који утиче на смрт ћелија подоцита и регулацију аутофагије у ДН [50]. ЛИНЦ01619 регулише миР-27а/ФокО1 (протеин О1) и ЕР-повреду подоцитних ћелија повезаних са стресом код дијабетеса [51]. Смањени нивои експресије ЛИНЦ01619 су повезани са протеинуријом и опадањемфункцију бубрегакод пацијената са ДН; стога је циљање ЛИНЦ01619 једна од потенцијалних терапијских опција за лечење ДН [51]. Слика 1 показује учешће лнцРНА у утицају на ЕМТ, ЕндМТ и гломеруларне повреде код дијабетичке нефропатије.
Учешће ЛнцРНА у регулацији ЕМТЕМТ обухвата низ процеса којима епителне ћелије губе епителне карактеристике и стичу својства мезенхимских ћелија [52–57]. Слика 1 приказује учешће лнцРНА у регулацији ЕМТ, ЕндМТ и мезенхимских ћелија. Епителне ћелије су обично чврсто повезане са својим суседним ћелијама. Насупрот томе, мезенхимске ћелије не формирају интерцелуларне адхезионе комплексе [58]. Мезенхимске ћелије су издуженог облика и показују поларитет од краја до краја и фокалне адхезије, што омогућава повећан капацитет миграције [58]. Главна функција фибробласта, који су прототипске мезенхимске ћелије које се налазе у неколико ткива, је одржавање структурног интегритета излучивањем екстрацелуларног матрикса (ЕЦМ). Фибробласт-специфични протеин 1 (ФСП-1), алфа-актин глатких мишића (СМА), виментин, фибронектин и колаген И су маркери који карактеришу мезенхималне производе код дијабетичарабубрези[58–60]. Запаљење доводи до регрутовања више врста ћелија које су укључене у индукцију ЕМТ процеса. Повишени нивои ТГФ 1, фактора раста који потиче од тромбоцита (ПДГФ), епидермалног фактора раста (ЕГФ) и фактора раста фибробласта-2 (ФГФ-2) доприносе ЕМТ процесима [59–61]. МАЛАТ1, НР_033515, Ербб4-ИР, ГАС5 и ЦЈ241444 су укључени у тубуларне повреде и доприносе ЕМТ процесима, док су МИАТ и ЛнцРИАН показали тубуларну заштитну активност и можда су регулисали ЕМТ процесе код дијабетичарабубрези(Слика 1).
Учешће ЛнцРНА у регулацији ЕндМТЕндотелне ћелије формирају фибробласте пролазећи кроз транзицију, која се назива ЕндМТ [57, 58,62–65]. ЕндМТ се карактерише губитком фенотипова ендотелних ћелија и добијањем мезенхималних протеина [58,62,64–67]. и учествује у фиброгеним процесима убубрезии код дијабетичарабубрези,може да промени физиологију и функцију других суседних ћелија [58,62,65,68]. Патолошки стимуланси као што су запаљење, дијабетес и старење утичу на ЕндМТ догађаје убубрези[69]. Ендотелни СИРТ3, глукокортикоидни рецептор нуклеарног рецептора (ГР) и ћелијска површина ФГФР1 су критични регулатори ТГФ сигнализације и ЕндМТ код дијабетичара.бубрези[70–73]. ТхебубрегаМишеви дијабетичари су показали и прогресивну гломеруларну склерозу и тубулоинтерстицијалну фиброзу, што је било повезано са приближно 40 процената свих ФСП-1-позитивних ћелија и 50 процената СМА позитивних стромалних ћелија је било ЦД31-позитивно [74] . Слично томе, убубрезиЦОЛ4А3 нокаут мишева, 45 процената свих СМА-позитивних фибробласта и 60 процената свих ФСП-1-позитивних фибробласта били су ЦД31-позитивни, што сугерише да су ови фибробласти ендотелног порекла и да би ЕндМТ могао да критички допринесе развој и прогресија бубрежне фиброзе [74]. Током процеса ЕндМТ, биохемијске промене доводе до смањене експресије ендотелних маркера и повећања мезенхимских маркера као што су ФСП-1, СМА, глатки мишићи 22-алфа (СМ22), Н-кадхерин, фибронектин , виментин, колаген типа И и ИИИ, нестин, кластер диференцијације, 73 (ЦД73), матрикс металопротеиназа-2 (ММП-2) и матрикс металопротеиназа-9 (ММП- 9 ) [58,75,76]. МАЛАТ1, Ербб4-ИР и АСнцмтРНА2 узрокују повреду ендотелних ћелија и могу укључити фиброзу бубрега повезану са ЕндМТ (Слика 1). ЛнцРНА Х19 је повезана сабубрегафиброзе активирањем ЕндМТ процеса код дијабетеса (Слика 1).
ЦИСТАНЦХЕ ЋЕ ПОБОЉШАТИ ИНФЕКЦИЈУ БУБРЕГА/БУБРЕГА
Интеракција ЛНЦ са микроРНК МиРНА а лнцРНА интеракција је један од механизама за регулацију експресије гена [77]. Ова вишестепена регулација је укључена у скоро све физиолошке и ћелијске процесе на транскрипционом, пост-транскрипционом и пост-транслационом нивоу [77,78]. У неким студијама је објављено да миРНА изазива распад лнцРНА [77]. Напротив, лнцРНА стварају миРНК, делују као миРНА сунђери и миРНА мамци и такмиче се са миРНК за везивање на мРНК [77]. ЛнцРНА гени могу да садрже микроРНК и ове микроРНК се могу ослободити пост-транскрипционом обрадом. На пример, лнцРНА ПВТ1 служи као домаћин миР-1207-5п и укључена је у ДН [79]. МикроРНК су често присутне у кластерима, након што су локализоване на ПВТ1 локус, и регулисане су високом глукозом и утичу на акумулацију екстрацелуларног матрикса [80]. Кластери миРНА у лнцРНА могу постати веома велики, што показује мега кластер од више од 40 миРНА које се налази у лнц-МГЦ [34]. Овај кластер се индукује у дијабетичким гломерулима путем сигнализације стреса ендоплазматског ретикулума, који такође одговара на високу глукозу и ТГФ-активацију [34].
Интеракције између микроРНА и лнцРНА су важне за проучавање кључних корака у напредовању ДН. ДН мишеви показују интеракције између лнцРНА ЦЈ241444-миР-192 која индукује ТГФ 1/Смад3 сигнализацију [81] и лнцРНА Ербб4- ИР-миР-129б активира гене колагена и ЕЦМ гени и, стога,повреда бубрега[82]. Ове лнцРНА могу деловати као миРНА сунђери [32,81]. Слично, лнцРНА ПВТ-1 учествује у акумулацији ЕЦМ преко деловања миРНК добијених од њега, миР-1207-5п и миР-1207-3п [25]. У условима високог нивоа глукозе, већа експресија ПВТ-1 и његових миРНА узрокује повећање сигнализације ТГФ 1/Смад3 и акумулацију ЕЦМ [25]. Слично, миР-379 кластери који су регулисани ЕР стресом у ДН и лнцМГЦ такође су смештени у овом истом кластеру [34]. ЛнцМГЦ регулише експресију миР-379 кластера, а појачана регулација миР-379 кластера изазива акумулацију ЕЦМ и хипертрофију бубрега [34]. Дакле, антагонизам експресије лнцМГЦ може да се користи као потенцијални терапеутик за ДН за смањење ефеката миР-379 кластера, након ЕР стреса [34]. Осим тога, лнцРНА НЕАТ1 антагонизам је такође потенцијална терапија, пошто НЕАТ1 антагонизам доводи до супресије ЕЦМ депозиције кроз смањење производње АСК1, ФН и ТГФ 1 [83]. Ова НЕАТ{25}}повезана ЕЦМ супресија је последица његове интеракције са миР-27б-3п и његовом метом, ТГФ и Зеб1 [83]. Примена антиапоптотичке лнцРНА, ТУГ-1, потискује експресију миР-377 и њеног циљног гена ППАР и на тај начин спречава акумулацију ЕЦМ код ДН мишева [42]. Стога, третман за повећање ТУГ-1 експресије може бити од користи за лечење ДН фенотипа и враћањеструктура бубрега, иако су потребне даље студије да би се разумео његов потенцијал [42]. Ови налази ће омогућити развој разумевања интеракција између лнцРНА и њихових циљних миРНК, што може бити корисно за терапијски избор циља како би се спречило таложење ЕЦМ и за управљање прогресијом ДН. Слика 2 показује интеракције ЛнцРНА и микроРНК у регулацији дијабетичке нефропатије
ЛНЦ-ови у прописима о преслушавању антифибротичних микроРНАТГФ потискује антифибротичне миРНА као што су миР-29 кластери и миР-лет-7 кластери [84]. Потискивање таквог ТГФ 1-регулисаног унакрсног преслушавања миРНА је пријављено код пацијената са дијабетесом типа И који су имали веће стопе прогресије ЕСРД [85]. Подаци из наше лабораторије откривају да су кластери породице миР-29 и фамилије миР-лет-7 показали заштитни ефекат против транзиције ендотела у мезенхим (ЕндМТ) и показују двосмерну регулацију у физиолошким условима [ 86–89]. Ова двосмерна регулација је неопходна за хомеостазу ендотелних ћелија и штити од ЕндМТ код дијабетичара.бубрези[76]. Циљање ЕндМТ-а је једна од потенцијалних терапијских опција за лечење дијабетичарабубрегафиброза [56,58]. миР-29 кластери показују негативну, двосмерну регулацију са ТГФ рецепторима [76]. миРНА директно или индиректно регулишу експресију гена једне друге. Овај феномен преслушавања је повезан са одржавањем антифибротичке активности убубрегаа његов поремећај доводи до убрзане бубрежне фиброзе [76]. Интервенције које спречавају ометање овог преслушавања су корисне у заштити одболести бубрега[56,86]. Инхибиција ДПП-4 показује супресију ендМТ-а вођеног ТГФ сигнализацијом код дијабетичарабубрезиподизањем миР-29 кластера [67,88]. миР-29 кластери циљају профибротични молекул ДПП-4, а његова инхибиција подиже ниво миР-29; стога су инхибитори ДПП-4 потенцијални водећи у лечењу дијабетичке нефропатије [88].
МиР-лет-7 инхибира ТГФ рецептор 1 [90], а ТГФ-смад3 сигнализација је демонстрирана као инхибиторни пут за експресију миР-29 гена [84,88,91,92]; стога, као што се очекивало, миР-лет-7 индукује експресију миР-29 у ендотелним ћелијама. Алтернативни механизам експресије миР-29-линкед-миР-лет-7 објашњен је осом интерферон-гама (ИФН)-ФГФР1. миР-29 циља ИФН- [93] и штавише, ИФН- инхибира ФГФР1. ФГФР1 игра кључну улогу у експресији миР-лет-7 породичних кластера [90]. Смањење регулације миР-29 кластера изазива пораст нивоа ИФН-а, што касније обесхрабрује ФГФР1 и ФГФР1-повезану експресију миР-лет-7 кластера. Ова супресија експресије миР-лет-7 изазива активацију експресије ТГФ Р1 протеина. Покретање ТГФ-/смад3 сигнализације, заузврат, инхибира експресију кластера породице миР-29 [88]. АцСДКП је кључни пептид који се делимично синтетише у дисталним тубуларним регионима ензимским дејством полиолигопептидазе на тимозин 4 и разграђује се ензимом који конвертује ангиотензин. Дакле, показало се да инхибитори ензима који конвертује ангиотензин подижу ниво АцСДКП у плазми мишева и дијабетичара [86,89]. Неколико студија је анализирано за бубрежне заштитне способности АцСДКП и АЦЕ инхибитори могу да врше антифибротичке активности делимичним подизањем нивоа АцСДКП [70,89,94]. Што је најважније, АцСДКП је кључни ендогени пептид који се обнављабубрегаструктуру и потискује реналну фиброзу супротстављајући се ЕндМТ-4-повезаном са ДПП-ом кроз подизање регулације преслушавања мимикроРНА између миР-29 и миР-лет-7 [86]. Штавише, инхибиција АЦЕ подиже ниво АцСДКП и изазива појачану регулацију антифибротичних микроРНК и обнавља антифибротичку међусобну комуникацију у култивисаним ендотелним ћелијама, док блокатори ангиотензинских рецептора имају минималне ефекте [76,86,89]. Ови догађаји контролишу регулацију преслушавања између миР-29с и миР-лет-7с у фибротичним бубрезима дијабетичких мишева [86]. АцСДКП држибубрегахомеостаза делимично подизањем двосмерне регулације између миР-29с и миР-лет-7с [76,86].
Експресија Лнц-Х19 је појачана у ендотелним ћелијама индукованим ТГФ 2- и у фифибиотичкимбубрезидијабетичких мишева [22]. Потискивање Х19 значајно смањује ЕндМТ ибубрегафиброза [22]. Повећана експресија Х19 у дијабетичким бубрезима је повезана са смањеним нивоима миР-29а [22]. Удружење Х19 и миР-29 доприноси регулаторној мрежи укљученој у ЕндМТ [22]. Слични Х19 регулаторни механизми су раније пријављени, као што је пут Х19/миР675, који инхибира раст ћелија и експресију Игф1р [95]; Х19/Лет-7-посредована инхибиција ХМГА{{14}посредоване транзиције епитела у мезенхим [96] и осе Х19/миР-675 инхибира метастазе рака простате преко ТГФ 1 [97]. Ксие ет ал. (2016) су такође открили да интеракција Х19 са миР17 доприноси регулаторној мрежи укљученој у бубрежну фиброзу [98]. Х19 делује као конкурентна ендогена РНК. Регулаторна мрежа интегрише транскрипциону и пост-транскрипциону регулаторну мрежу ЕндМТ-а и реналне фиброзе [22]. Занимљиво је да је инхибиција Х19 само променила нивое миР-29а, не миР-29б или миР-29-ц, и потиснула ТГФ-/Смад сигнализацију како би регулисала ЕндМТ и фиброзу бубрега код дијабетеса [22].
Лечење ДКД засновано на ЛнцРНА-миРНА, будући правци и перспективеМноге некодирајуће РНК (миРНА, лнцРНА и цирцРНА) регулишу експресију критичних гена укључених у ДН фенотипове. Ове некодирајуће РНК (нц РНА) су стабилне у биолошким течностима и могу понудити потенцијалне биомаркере у разним болестима. Некодирајуће РНК су укључене у процесе болести хипертрофије, синтезе ЕЦМ, апоптозе и реналне фиброзе. Штавише, нека истраживања су напредовала у синтези третмана заснованих на нцРНК, а неколико од ових нцРНК је већ у фази клиничког испитивања. Стога би ови терапеутици засновани на нцРНА били алтернативни приступ за лечење ДН [99]
Терапеутика заснована на миРНА може се користити као алтернативна терапија за лечење неколико болести укључујући дијабетичку нефропатију. Примена вештачки синтетизованих олигонуклеотида за мимике (миРНА мимике) или оборене микроРНК (антагомиР) је еволуирала [99,100]. У овој серији развијен је инхибитор закључане нуклеинске киселине (ЛНА) за сузбијање специфичне експресије или деловања миРНА [99,100]. Драматично, ЛНА-миР-192 третман побољшава ДН фенотип и стога се може користити као потенцијална ДН терапија [101]. Други рад је показао да поткожна ињекција анти-миР-21 потискује ниво фиброзе код хроничнихобољење бубрегамишеви [102]. миР-29 фамилија значајно побољшава структуру бубрега и фиброзу је ДН мишева [103], тако да би терапија заснована на миР-29- потенцијално могла да се користи као алтернативна опција за лечење ДН. Лечење засновано на миРНА добија на замаху током последње деценије. Међутим, проблем лежи у методама испоруке. миРНА регулишу неколико мета истовремено; стога могу утицати на друге путеве. Због тога се истраживања у терапијама заснованим на миРНА сада фокусирају на методе испоруке и ефикасност и сигурност како би се циљала специфична рута и локализација ткива [104–106].
Штавише, величина терапеутског молекула треба да буде довољно мала да пређе ендотел до органа или места од интереса и не би требало да буде филтрирана од странебубрега[107]. Занимљиво је да је овај проблем филтрације предност за третман заснован на миРНА, пошто епителне ћелије реапсорбују терапеутске агенсе из ултрафилтрата, смањујући тако губитак [107,108]. Стога се верује да се третмани засновани на миРНА могу безбедно користити за ДН субјекте, иако су и даље потребни напредни рад или велика клиничка испитивања. Неколико третмана заснованих на миРНА је напредовало до клиничких испитивања, иако ниједан за лечење ДН. Миравирсен (инхибитор миР-122 заснован на ЛНА) је већ ушао у клиничка испитивања фазе ИИ за лечење ХЦВ инфекције код пацијената [109]. Многи терапеутици засновани на миРНА су тренутно у развоју за неколико других болести; стога је употреба третмана заснованог на миРНА за ДН нова нада. Друга могућа опција лечења је лечење ДН посредовано лнцРНА. Компаративно је повољан за циљање експресије лнцРНА у поређењу са миРНА, због његове функционалне улоге у контроли транскрипције, ткивно специфичној експресији и променама специфичним за болест. ЛнцРНА су углавном присутне у језгру; широко се предлаже да синтетички антисенс олигонуклеотиди (АСО) утишају експресију лнцРНА у језгру тако што започињу деградацију зависну од РНазе Х [110,111]. Дизајн АСО-а је веома важан јер треба да се веже за ЛнцРНА-специфично место и циља на једну лнцРНА. Штавише, прави изазов је лечити АСО ин виво. Слично третманима заснованим на миРНА, проблеми леже у ефикасности и ефикасности испоруке.
ЦИСТАНЦХЕ ЋЕ ПОБОЉШАТИ БОЛ БУБРЕГА/БУБРЕГА
Други проблем везан за терапију засновану на лнцРНК је хетерогена природа и неконзервирана интронска секвенца лнцРНК [1,112]. Потребне су даље студије да би се идентификовали мали молекули који индукују експресију реналних заштитних некодирајућих РНК. Постоји потреба да се траже једињења која индукују експресију антифибротичних некодирајућих РНК у дијабетичким бубрезима, као што су флавоноиди, халкони, полихидрохинолини, деривати пропиофенона, деоксиандрографолиди, 2-метокси-естрадиол и тиазолидин{{5} један дериват; ова синтетичка или биљна једињења су показала заштитне ефекте на мишјим моделима дијабетес мелитуса [113–125], и могла би се даље тестирати и користити у лечењу ДН. нцРНА играју кључну улогу у патогенези ДМ типа ИИ и дијабетичких компликација; упркос њиховим ограничењима, експресију микроРНК специфичне за ткиво треба даље проучавати [56,126,127]. Физиолошка дисфункција, метаболичке промене, стрес и упала примећују се пре каснијих појава као што је протеинурија, која је главни допринос развоју ДКД [20]. Протеинурија одређује кардио-реналне исходе пацијената са ДКД [128–130]. Већа протеинурија доводи до оштећења тубула и повезана је са запаљењем бубрега и интерстицијском фиброзом код дијабетеса [129–131]. Минутоло ет ал. проучавала кључну улогу протеинурије код пацијената који имају хронични дијабетичаробољење бубрега(ДМ-ЦКД) и разговарали о новим информацијама о кардио-реналној прогнози код пацијената са ДМ-ЦКД [128]. У одсуству протеинурије, пацијенти са ДМ-ЦКД нису имали повећан кардио-ренални ризик у поређењу са пацијентима са ЦКД без дијабетеса [128]. Међутим, код пацијената са ЦКД са протеинуријом, ризик од завршног стадијума бубрежне болести је углавном био последица нивоа протеинурије независно од дијабетеса [20,132]. Физиолошке и ћелијске улоге измењених скупова микроРНК и лнцРНК су релевантне за проучавање протеинурије и повезане ДН. Поред тога, лнцРНА, као што су ГАС5 и ГМ6135, које се појачавају током упале бубрега, могу бити адресиране помоћу Лнц-инхибитора [133,134]. Слично томе, истраживања о кружним РНК и њиховој улози у здрављу и болести дијабетичких бубрега такође добијају на замаху. цирцРНА_15698, цирцЛРП6, цирцАЦТР2, цирцХИПК3 и цирц_0000491 су повезани са запаљењем бубрега и фиброзом, док је цирцРНА_010383 рено-протективна [135–140]. Стога, боље разумевање улоге ових регулаторних кружних РНК у физиологији различитихбубрегатипови ћелија су потребни. Табела 1 представља листу лнцРНА и кружних РНК и њихових циљева уобољење бубрега.Улога лнцРНА треба да се анализира у претклиничком окружењу пре него што се искористи њихов терапеутски потенцијал у лечењу дијабетичке нефропатије. Стога су потребна опсежна истраживања која показују улогу интеракције миРНА и ЛнцРНА да би се потврдила могућност коришћења ових третмана заснованих на миРНА/лнцРНА у протеинурији и повезаним ДН.
Закључци Интеракције миРНА и лнцРНА утичу на прогресију ДКД циљајући гене повезане са фиброгенезом, ЕР стресом, упалом, оксидативним стресом и метаболичком дисфункцијом [8,49,110]. Идентификација путева који регулишу карактеристике раног стадијума (физиолошка дисфункција, метаболичке промене, ЕР-стрес и инфламација) и касних (протеинурија) је од кључног значаја у проучавању патогенезе ДН. Интеракције миРНА и ЛнцРНА отварају широку област за основна истраживања и за развој нових терапијских опција против дијабетичких компликација укључујући ДКД.
