Међусобна игра имуних и резидентних ћелија бубрега у формирању терцијарних лимфоидних структура код лупус нефритиса

за више информација:ali.ma@wecistanche.com

Симин Јамали и др

АПСТРАКТАН

Бубрегукљученост доводи до значајног морбидитета и морталитета код пацијената са системским еритематозним лупусом (СЛЕ). Патогенеза лупус нефритиса (ЛН) укључује различите механизме подстакнуте елементима аутоимуног одговора који мењају биологијубубрегарезидентне ћелије. Процеси у гломерулима и интерстицијуму могу се одвијати независно, иако је преслушавање између њих двоје неизбежно. Подоцити, мезангијалне ћелије, тубуларне епителне ћелије,бубрегарезидентни макрофаги и стромалне ћелије са уносом цитокина и аутоантитела присутних у циркулацији мењају експресију ензима, производе цитокине и хемокине који доводе до њихове повреде и оштећењабубрега. Неколико од ових молекула може бити циљано независно како би се спречила и преокренула бубрежна инсуфицијенција. Терцијарне лимфоидне структуре са правим герминативним центрима присутне су у бубрезима пацијената са лупус нефритисом и све више се препознају да се повезују са сиромашнијим.бубрежниисходи. Стромалне ћелије, тубуларне епителне ћелије, високи ендотелни судови и ћелије лимфне венуле производе хемокине који омогућавају формирање структура које се састоје од зоне богате Т ћелијама са зрелим дендритичним ћелијама поред фоликула Б ћелије са карактеристикама герминалног центра. окружен плазма ћелијама. Након прегледа интеракције имуних ћелија са ћелијама које живе у бубрезима, разматрамо ћелијске и молекуларне догађаје који доводе до формирања терцијарних лимфоидних структура у интерстицијумубубрезимишева и пацијената са лупус нефритисом. Паралелно, представљени су молекули и процеси који се могу терапеутски циљати.

Цлицк то Цистанцхе ДХТ за болест бубрега

Увод

Системски еритематозни лупус (СЛЕ) је аутоимуна болест са импресивном клиничком хетерогеношћу која се манифестује манифестацијама из више органа. Идентификовано је мноштво патогених путева који потичу од генетских, епигенетских, хормоналних, еколошких и имунорегулаторних фактора и сви се конвергирају у изазивању запаљења ткива и оштећења органа [1,2]. Пријављено је да је сваки аспект урођеног и адаптивног имунолошког одговора укључен код пацијената са СЛЕ и доприноси експресији болести у различитим подгрупама пацијената. Присуство мноштва аутоантитела је типично за болест, док производња оних усмерених против нуклеарних антигена, малих нуклеарних рибонуклеопротеина, дволанчане ДНК (дсДНК) и нуклеозома представља обележје болести [1,3]. Аутоантитела из растворљивих имунских комплекса (ИЦ) са аутоантигенима (као што су нуклеозоми) који се у изобиљу ослобађају у циркулацији пацијената са СЛЕ, могу се депоновати на базалним мембранама различитих органа укључујућибубрега, и иницирају упалу. Аутоантитела се могу директно везати забубрезиантигене и формирају ин ситу ИЦ, што је типично за катјонска анти-дсДНК антитела која се везују за базалну мембрану гломерула [4–6]. Паралелно, прекомерна производња цитокина укључујући интерферон типа И (ИФН), интерлеукин (ИЛ)-17 и ИЛ-23 додатно подстиче абнормалности имуних ћелија или делује директно набубрегарезидентне ћелије да изазову штету [7]. На крају, али не и најмање важно, аутореактивне Т ћелије се инфилтрирајубубрегагде могу формирати терцијарну лимфоидну структуру (ТЛС) и изазвати оштећење органа.

Депозиција аутоантитела или ИЦ унутарбубрега, заједно са дејством цитокина и инфилтрацијом имуних ћелија доприносе развоју запаљења бубрега код пацијената са СЛЕ која се манифестује као лупус нефритис (ЛН) са значајним морбидитетом и морталитетом [8,9]. Након ажурирања о интеракцији резидентних и имунолошких ћелија бубрега, детаљно ћемо разговарати о формирању ТЛС-а убубрежниинтерстицијум и његов утицај на функцију бубрега.

Резидентне ћелије бубрега

2.1. Подоцити

Подоцити су специјализоване ћелије на висцералној страни Боуманове капсуле које окружују гломеруларне капиларе. Они су део машинерије за гломеруларну филтрацију и критични су за одржавањебубрежнифункција [10]. Они експримирају јединствене протеине укључујући синаптоподин, нефрин [11], подоцин [12] и Вилмсов туморски протеин [13], који су сви неопходни за одржавање њихове структуре и функције [14]. Генетски или стечени дефекти у експресији кључних молекула подоцита увек доводе до њиховог одвајања и развојабубрежнинеуспех [15]. Повреда подоцита је приметна код људи са ЛН и објашњава развој протеинурије и оштећења гломерула [16,17].

Познато је да подоцити производе и експримирају компоненте пута комплемента који заједно са депозицијом и активацијом комплемента из циркулације доприносе повреди подоцита. Инхибиција пута комплемента је разматрана у клиничким испитивањима за лечење људи са ЛН [18]. Даље, подоцити експримирају све Толл-лике рецепторе (ТЛР) и Нод-лике рецептор протеин-3 (НЛРП3) и каспазу 1 [19]. Хомоцистеин активира инфламазоме НЛРП3 у подоцитима мишева склоних лупусу и пацијената са ЛН [20] и његова супресија смањује протеинурију, хистолошкибубрежнилезије, и брисање процеса стопала подоцита [16] што сугерише да се НЛРП3 може терапеутски циљати.

Подоцити мишева склоних лупусу и људи са ЛН изражавају повећане нивое главних молекула хистокомпатибилности заједно са костимулаторним молекулима ЦД80 и ЦД86 који се сматрају маркерима ћелијске повреде, али истовремено могу активирати пролазне лимфоците и допринети њиховој акумулацији у тхебубрежнипаренхима. Насупрот томе, повреде у Бовмановој капсули, код гломерулонефритиса у облику полумесеца, могу дозволити ЦД8 плус Т ћелијама да дођу до гломеруларног чуперка и подоцита и да изазову њихово уништење [21].

Подоцити експримирају неонатални Фц рецептор (ФцРн) који омогућава пренос ИгГ из капиларе у уринарни простор. ИгГ пацијената са ЛН улази у подоците помоћу ФцРн и изазива повећање регулације калцијум/калмодулин-зависне протеин киназе ИВ (ЦаМК4) која фосфорилише 14–3-3, протеин скеле синаптоподина, који се након ослобађања разграђује. Синаптоподин је важан у одржавању структуре подоцита [22]. Паралелно, ЦаМК4 активира НФкБ који потискује експресију нефрина, важног протеина подељене дијафрагме, промовишући функцију транскрипционог репресора ПУЖ [23]. ИгГ код пацијената са активним ЛН изазива регулацију ЦаМК4 под галактозилацијом [23]. Глобална делеција Цамк4 код мишева склоних лупусу МРЛлпр ефикасно потискује ЛН [24]. Што је још важније, испорука ЦаМК4 инхибитора усмерена на подоците потискује све елементе ЛН и спречава таложење ИЦ [22], што сугерише да одржавање структуре и функције подоцита супресијом активности ЦаМК4 ИЦ није депоновано. Ова линија информација говори о важности локалних фактора у развоју оштећења органа и вредности ћелијске/орган-специфичне испоруке лекова за ограничавање оштећења органа у аутоимуности.

Цистанцхе је добар забубрега

2.2. Месангијалне ћелије

Месангијалне ћелије и мезангијални матрикс чинебубрежниваскуларног пола корпускула и важни су у уклањању агрегираних протеина и малих ИЦ из базалне мембране [19]. Они су укључени у патогенезу ЛН јер су пролиферација мезангијалних ћелија и мезангијални матрикс увек присутни у ЛНбубрези[25]. Месангијалне ћелије експримирају Толл-лике рецепторе (ТЛР) [25,26], а када су стимулисане ТЛР3 лигандом (дсРНА) производе тип И ИФН [25] – цитокин за који се тврди да је важан у патогенези СЛЕ [25 ,27].

Антитела на дсДНК се везују за мезангијалне ћелије и активирају инфламаторне и фибротичне путеве, посебно оне који укључују сигналне путеве протеин киназе активиране митогеном (МАПК) и протеин киназе Ц (ПКЦ), што доводи до производње проинфламаторних цитокина [27,28]. Месангијалне ћелије луче интерлеукин (ИЛ)-6, који сам по себи може да подстакне развој гломерулонефритиса [29]. ЦаМК4 је неопходан за пролиферацију мезангијалних ћелија и производњу цитокина. Конкретно, мезангијалне ћелије МРЛлпр мишева склоних лупусу којима недостаје генетски ЦаМК4, не пролиферирају као одговор на факторе раста који потичу од тромбоцита и не производе ИЛ-6 [30].

2.3. Бубрежне тубуларне епителне ћелије

Реналтубуларне епителне ћелије су укључене у патофизиологију ЛН. Они луче патогене цитокине, укључујући тип И ИФН [31] и фактор активације Б ћелија (БАФФ) [32], од којих оба имају значајну улогу у развоју СЛЕ (слика 1). У наставку,бубрежнитубуларне епителне ћелије пацијената са ЛН експримирају костимулаторни молекул Б7-Х4, што сугерише да могу да активирају Т ћелије. Додавање анти-дсДНК антитела на бубрежне тубуларне епителне ћелије у култури доводи до узастопне регулације фактора некрозе тумора (ТНФ), ИЛ-1 и ИЛ-6 [33], што сугерише да ћелије доприносе на инфламаторне процесе у тубулоинтерстицијуму у ЛН [34].Бубрегтубуларне епителне ћелије експримирају апоптотичке ендонуклеазе [35] које очигледно када се активирају кроз још непознате механизме, могу изазвати ћелијску смрт [36]. Недавно је показано да тубуларне епителне ћелије могу да произведу ЦКСЦЛ12 као одговор на ИЛ-23 да би промовисале интерстицијално и његово генетско брисање само у овим ћелијама које су ограничавале гломерулонефритис код мишева склоних лупусу [7].

БАФФ, је добро успостављен фактор раста и диференцијације Б ћелија који помаже аутореактивним Б ћелијама да преживе и избегну периферну толеранцију [37,38]. БАФФ блокада антителом (Бенлиста) је одобрена за лечење СЛЕ [39] и ЛН [40]. БАФФ се такође експресује у тубуларним епителним ћелијама људи са пролиферативним ЛН и нивои експресије су у корелацији са индексом активности дефинисаним хистопатологијом [32]. БАФФ може да подстакне даљу диференцијацију Б ћелија које су присутне у интерстицијском просторубубрезиод пацијената са ЛН [41]. Даље, за БАФФ се тврдило да промовише формирање ТЛС-а убубрегаповећањем броја Т ћелија смештених унутар гломерула и повећањем упале код мишева [42] што може објаснити терапеутски ефекат Бенлисте код пацијената са ЛН [40]. Бенлиста циља на сазревање Б ћелија и сигнализацију тако што инхибира преживљавање Б ћелија и смањује диференцијацију на плазма ћелије које производе Иг код пацијената са ЛН [43].

2.4. Мезенхималне матичне ћелије

Мезенхималне матичне ћелије (МСЦ) су мултипотентне прогениторне имуномодулаторне ћелије присутне у свим ткивима [44]. Чини се да имају улогу у супресији дендрита и Т-ћелија [45]. Претходне студије су показале да када су концентрације проинфламаторних цитокина ниске, МСЦ могу имати имуностимулаторни потенцијал [45,46]. МСЦ се могу детектовати унутар зида карлице, а ТЛС убубрезимишева склоних лупусу [47]. Стимулација МСЦ-а инфламаторним цитокинима доводи до експресије ТНФ-, ИЛ-1, ЦЦЛ19 и ИЦАМ [47]. Иако нејасно, чини се да МСЦ имају улогу сличну оној у ћелијама организатора лимфоидног ткива (ЛТо) и да резидентни ткивно специфични МСЦ функционишу као ћелије индуктора лимфоидног ткива (ЛТи). Они могу да репрограмирају и започну рану инфламаторну каскаду интеракцијом са Т ћелијама [47]. Диференцијација МСЦ и акумулација имуних ћелија изазивају експанзију лимфних судова и стога формирање ТЛС-а [48].

Цистанцхе је добар забубрега

2.5. Макрофаги

Стални макрофаги убубреганормално се виде у интерстицијуму који окружује гломеруле [49]. Периферни моноцити након уласка убубрегаткиво и диференцијација на макрофаге делују као главни актери запаљења, повреда и фиброзе код акутних и хроничних поремећаја бубрега [50]. ЦД16 плус или ЦД14 плус макрофаги се регрутују за повређенебубрезиу присуству цитокина и хемокина [50]. Забележено је неколико подтипова макрофага (М1, М2а-ц) [51] присутних у ткивима ЛН непознатог порекла и функције [49,50,52]. Уопштено говорећи, чини се да ако су резидентни макрофаги изложени ендосомалним ТЛР лигандима и молекулима молекуларног узорка који су повезани са оштећењем (ДАМП) [53], они прелазе из фазе резолуције у фазу запаљења. Током фазе инфламације, макрофаги мењају свој фенотип на М1 и експримирају Ли6Ц/Гр1 и тајне проинфламаторне цитокине [54,55]. Насупрот томе, током фазе поправке или резолуције, они се поларизују у М2 фенотип [56,57]. Стога се чини да макрофаги имају двоструку функционалност и показују високу пластичност током болести бубрега.

3. Терцијарне лимфоидне структуре

Термин „терцијарни лимфоид“ увели су Пицкер и Бутцхер [58] да би објаснили екстра-лимфоидна места у нелимфоидним ткивима. ТЛС се помиње на много начина, укључујући терцијарне лимфоидне органе, терцијарна лимфоидна ткива и ектопичне лимфоидне структуре. Акумулација лимфоцита у периферним нелимфоидним ткивима и степен њиховог организовања варира у зависности од врсте и трајања антигенских инфламаторних стимулуса [59]. Као резултат тога, лимфоидни агрегати се крећу од лабавих колекција, које се састоје од неколико Т или Б ћелија, до организованих ткива које показују обележја ТЛС-а [60–63].

ТЛС се састоји од зоне богате Т-ћелијама са зрелим ДЦ-овима поред фоликула Б ћелија са карактеристикама герминалног центра окруженог плазма ћелијама. Минимални атрибути потребни за формирање функционалног ТЛС-а нису познати, али ТЛС је дефинисан као лимфоидни агрегат са организованим стромалним компонентама које се састоје од фоликуларних дендритичних ћелија (ФДЦ) и фибробластичних ретикуларних ћелија (ФРЦ), и карактеристично, са високим ендотелним венулама (ХЕВ) и лимфних судова (ЛВ) [64,65]. Дефиниција заснована на овим критеријумима ће искључити агрегате Б или Т ћелија као одговор на инфламацију у којој недостају диференцирани стромални одељци (Оквир 1).

ТЛС се развија у разнимбубрезипатологије, укључујући ИгА нефропатију [66], рани стадијум ИгГ4- тубулоинтерстицијалног нефритиса [67], акутнибубрегаповреда [68,69], рак [70], пијелонефритис [71], трансплантација и ЛН [41,72,73]. Код мишева склоних лупусу, ТЛС се налази близу зида карлице, поред великих артерија и вена [74]. Код аутоимуних болести као што су реуматоидни артритис, Сјогренов синдром, мултипла склероза, дијабетес, Хашимотов тироидитис, примарни склерозирајући холангитис и примарна билијарна цироза и мијастенија гравис, ТЛС може омогућити ин ситу генерације аутореактивних Т и Б ћелија и производњу аутоантитела. продужити патогени процес [63,70,75,76].

3.1. Преслушавање имуних ћелија бубрега са терцијарним лимфоидним структурама

Т ћелије одржавају имунолошку хомеостазу у физиолошким условима и подстичу толеранцију на сопствене антигене. Код аутоимунихбубрегапоремећаји квар толеранције Т-ћелија на аутоантигене може довести до стварања аутоантитела, упале, инфилтрације имуних ћелија и развоја различитих типова нефритиса [77,78].

Т ћелије се могу инфилтрирати убубрегаткива или зато што су активирани на периферији и експримирају молекуле адхезије или могу бити наивни и активирати се након што уђу убубрегапаренхима подоцитима или тубуларним епителним ћелијама као што је горе дискутовано. Активиране ћелије експримирају адхезионе молекуле као што је ЦД44 који се, када је повезан са фосфорилисаним ЕСРИН/редесигн/моесином [79], везује за свој лиганд хијалуронску киселину, чија је синтеза повећана у бубрезима мишева склоних лупусу [80]. Пошто је есрин/редизајн/моезин фосфорилисан Рхо-киназом, инхибиција његове активности ограничава улазак Т ћелија убубрега[81]. Слично, инхибиција синтезе хијалуронске киселине смањује улазак Т ћелија у бубреге мишева склоних лупусу [80] Занимљиво је да је број ЦД3 плус ЦД44 плус ћелија у периферној крви људи са СЛЕ у корелацији са активношћу болести бубрега [82] .

Већина ћелија у ТЛС су ЦД3 плус Т ћелије [74] и укључују ЦД8 плус Т ћелије које експримирају цитотоксичне грануле и ЦД4 плус Т ћелије које показују фенотип ТХ1 ћелија и ЦД4 плус Трег ћелије [83–86 ]. Претпоставља се да зреле дендритичне ћелије (ДЦ) представљају антиген ЦД4 плус Т ћелијама у Т-ћелијској зони ТЛС-а [87], али су ДЦ-ЛАМП плус ДЦ такође откривени у герминалним центрима, што сугерише да имају улогу у презентација антигена Б ћелијама [88]. Б ћелије се организују у герминативне центре са плазма ћелијама. Подручја Б-ћелија садрже ЦД21 плус ФДЦ, док подручја Т ћелија садрже МИДЦ-8 плус ДЦ [74].

Двоструко негативне (ДН) Т ћелије су дефинисане присуством Т-ћелијског рецептора (ТЦР) плус и одсуством ЦД4 и ЦД8 молекула. Они се шире у периферној крви пацијената са СЛЕ, пружају помоћ Б ћелијама да производе аутоантитела [89] и производе ИЛ-17 [90]. Чини се да потичу од ЦД8 плус Т ћелија [91,92] као одговор на стимулацију аутоантигеном и присуство ИЛ-23 [93]. Механички, ЦД8 локус је искључен епигенетским модификацијама које намеће репресор цАМП модулатор елемента одговора (ЦРЕМ) [94]. Још занимљивије, ДН Т ћелије су присутне убубрезипацијената са ЛН и они производе ИЛ-17 [90] што указује на њихов директан доприносбубрегаупала.

ТХ17 подскуп Т ћелија је дефинисан експресијом лозе која одређује транскрипциони фактор РОР т. Они промовишу аутоимуни одговор код људи и мишева тако што производе фактор стимулације колоније гранулоцита-макрофага (ГМ-ЦСФ), ИФН и ИЛ-17, −21 и −22 [95,96]. ТХ17 ћелије експримирају Ц–Ц мотив рецептора хемокина типа 6 (ЦЦР6) и регрутују се убубрегапомоћу Ц–Ц мотива хемокина 20 (ЦЦЛ20), који производе мезангијалне ћелије након стимулације ИЛ-17 (такође произведен од неутрофила или δТ ћелија) [97] и ТЕЦ изложених ИЛ-23 [ 7]. ТХ17 ћелије присутне убубрегатајни ИЛ-17 и подстичу упалу генерисањем ТЛС-а [98], промовишући активацију Б-ћелија и губитак толеранције [99,100].

Фоликуларне Т-помоћне ћелије (ТФХ) су ЦД4 плус Т ћелије које експримирају фактор транскрипције БЦЛ6 и ЦКСЦ мотив хемокинског рецептора типа 5 (ЦКСЦР5). Ове ћелије мигрирају у герминативне центре као одговор на ЦКСЦ мотив хемокин 13 (ЦКСЦЛ13). Они такође експримирају три површинска рецептора, укључујући индуцибилни костимулатор Т-ћелија, ЦД40Л, ПД-1, и производе ИЛ-21 да унапреде активацију Б-ћелија и диференцијацију Б ћелија у меморијске Б ћелије и плазмабласте [ 101–103].

Нивои циркулишућих ТФХ ћелија су повећани код људи са аутоимуним болестима укључујући СЛЕ, а студије на мишевима склоним лупусу су потврдиле њихову патогену улогу [102]. Код пацијената са СЛЕ, учесталост подскупа ових ћелија – екстрафоликуларне ТХ ћелије – корелира са нивоима анти-дсДНК антитела и количином Б ћелија плазмабласта. Екстра фоликуларне ТХ ћелије дефинишу подскуп ЦЦР6 плус, који експримира ЦКСЦР5, али не и БЦЛ6 и може да лучи ИЛ-17 и да олакша производњу имуноглобулина Б ћелијама [103,104].

Трег ћелије су ТЦР плус Фокп3 плус ЦД4 плус Т ћелије које се развијају у тимусу или на периферији. Они показују супресивну активност и контролишу већину имунолошких одговора кроз различите механизме [105]. Једна од њихових најпознатијих улога убубрегаје лучење антиинфламаторног цитокина ИЛ-10 [106]. Неки од молекуларних догађаја који доводе до дисфункције Трег ћелија су разјашњени. Укључени молекули укључују протеинску фосфатазу 2А (ПП2А), мету комплекса рапамицина 1 код сисара (мТОРЦ1), фосфатидилинозитол 3,4,5-трифосфат 3- фосфатазу, протеин фосфатазу двоструке специфичности (ПТЕН) и ПТЕН /калмодулин-зависна протеин киназа ИВ (ЦаМК4). Њихово циљање може спасити или потиснути функцију Трег ћелија и модулиратибубрегазапаљење [107].

Анализа клонотипова Т ћелија из различитих ткива ЛН мишева, као и из периферне крви одн.бубрезипацијената са СЛЕ, открио је експанзију ограничене подскупине ТЦР репертоара, што указује на одговор на дефинисани број аутоантигена [93]. Овај репертоар остаје стабилан месецима или годинама [108,109]. Код пацијената са СЛЕ, клонови у периферној крви се разликују од оних у бубрегу [110], што сугерише да се наивне Т ћелије активирају независно на периферији ибубрега.

Локална производња антитела је критична за формирање ТЛС-а. Занимљиво је дабубрегаПрофил ТЛС гена повезан са имунолошким системом код мишева склоних лупусу сличан је оном у лимфним чворовима током активних фаза ЛН [74]. ТЛС обезбеђује факторе преживљавања Т- и Б-ћелија ИЛ-7 и БАФФ који регрутују лимфоците и фаворизују интеракцију између Т и Б ћелија у затвореном окружењу [111]. Локална активација Б-ћелија је демонстрирана у ТЛС-у експресијом цитидин деаминазе изазване активацијом (АИЦДА), ензима одговорног за рекомбинацију промене класе и соматску хипермутацију [112] и активну пролиферацију. Уочена је и локална диференцијација аутореактивних плазма ћелија [113].

У моделу мишјег СЛЕ изазваног пристаном, Б ћелије се размножавају и мењају класу унутар ТЛС-а, а плазма ћелије и плазмабласти које производе См/РНА антитела и плазмабласти производе локално аутоантитела [114,115]. Штавише,бубрезиод ЛН пацијената садрже структуре сличне герминативном центру које садрже ФДЦ. Ови центри могу имати улогу у активним локалним ткивно-специфичним имунолошким одговорима [41]. Идентификовање догађаја који иницирају формирање ТЛС-а требало би да унапреди наше разумевањебубрегаоштећења код пацијената са ЛН. БАФФ и нивои аутоантитела у серуму корелирају са формирањем ТЛС-а убубрези[42]. Смањење нивоа БАФФ смањило је број Т-ћелија у гломерулима и спречило ЛН и формирање или одржавање ТЛС-а [42].

Штавише, присуство ФДЦ-а, или везивање ИгГ-ИЦ-а за Фц РИИБ, може да обезбеди извор интактног антигена [41,116,117] за експанзију и активацију Б ћелија, и производњу лимфотоксина 1 2, што може даље промовишу развој ТЛС-а [118,119]. Алтернативно, ЦД11б плус мијелоидне ћелије луче висок ниво БАФФ и побољшавају хемотактичку способност Б ћелија модулацијом сигнализације изазване хемокинима [120], што доводи до агрегације ћелија и раздвајања ТЛС-а. Пошто повећани нивои БАФФ појачавају локалну активацију Т-ћелија [121], они могу промовисати активност ТФХ и продужити ин ситу одговоре герминалног центра набубрегаТЛС. Даље, код пацијената са ЛН, само интеракције између ћелија ТФХ и Б ћелија изазивају високе нивое Бцл-6 и ИЛ-21 у интерстицијуму [122]. Ово може представљати ефекат БАФФ-а који промовише експресију ИЦОСЛ-а на активираним Б ћелијама [123] и индукује формирање ТФХ ћелија [124,125]. Тако,бубрежниТЛС се може формирати у ЛН због инфилтрације хематопоетских ћелија убубрега, али су потребни високи нивои БАФФ-а да би се формирао или одржао правилно подељен ТЛС. Ово сугерише да висок ниво или продужена производња БАФФ-а може бити кључни догађај у формирању подељеног ТЛС-а.

Цистанцхе је добар забубрега

3.2. Молекуларни знаци за формирање терцијарних лимфоидних структура

ЦКСЦЛ13 који производе фибробластичне стромалне ћелије је кључни хемокин за Б и ћелије индуктора лимфоидног ткива (ЛТи). Мишеви којима недостаје ЦКСЦЛ13 не формирају лимфне чворове осим фацијалних, цервикалних и мезентеричних [126]. Индукција формирања ТЛС-а [127] код мишева може се постићи прекомерном експресијом ЦКСЦЛ13 коју покреће промотор инсулина пацова (РИП), који је активан у панкреасу ибубрега. Ово доводи до формирања ТЛС-а који се карактерише сегрегираним зонама Б- и Т-ћелија, присуством конвенционалних ДЦ-а и густом мрежом стромалних ћелија и крвних судова типа високих ендотелних венула (ХЕВ) [128]. ЦКСЦЛ12 (или фактор 1 изведен из стромалних ћелија (СДФ1)) је експримиран у стромалним ћелијама коштане сржи и критичан је у хематопоези коштане сржи и развоју Б-ћелија [129]. ЦКСЦЛ12 се експримује преко ХЕВ у секундарним лимфоидним органима (СЛО) и делује као есенцијални хемокин за регрутовање Б-ћелија, док Т ћелије углавном не реагују [130] (Табела 1).

Тубуларне епителне ћелије мишева склоних лупусу могу да експримирају ИЛ-23 рецепторе и производе хемокин ЦЦЛ20 који може привући лимфоците убубрегаинтерстицијум (слика 1) [7]. Даље, ИЛ-23 који делује на тубуларне епителне ћелије може да потисне производњу аргиназе 1 која катаболише аргинин и стога доводи до повећаних концентрација аргинина које су неопходне за локални раст лимфоцита [7]. Кроз први механизам, тубуларне епителне ћелије су способне да производе проинфламаторне хемокине да привуку лимфоците који се могу активирати локално. Преко другог механизма, тубуларне епителне ћелије могу показати имуносупресивне капацитете који се могу избећи у присуству ИЛ-23 и евентуално других стимуланса.

ЦЦЛ19 и ЦЦЛ21 експримирају ХЕВ и неке стромалне ћелије. Они су лиганди за ЦЦР7 присутни на Т ћелијама, ДЦ и ЛТи ћелијама. Плт мишеви којима недостаје ЦЦЛ19 ген и ЦЦЛ21 експримиран лимфоидним ткивом у лимфним судовима открили су критичну улогу за ЦЦР7 и ЦЦЛ19/ЦЦЛ21 у Т-ћелијском хомингу. У моделу прекомерне експресије РИП, ЦЦЛ21 се показао ефикаснијим од ЦЦЛ19 у индуковању формирања ТЛС-а [131,132]. Међутим, чак и са прекомерном експресијом ЦЦЛ21, нема јасног формирања фоликула Б-ћелија [131]. ЦЦЛ28 има улогу у регрутовању и враћању Б и Т ћелија и промовише адаптивне имуне одговоре [133–135]. Сигнали из интеракције између ЦЦЛ28 и ЦЦР3/ЦЦР10 покрећу ове процесе и привлаче различите имуне ћелије из локалног суседства [135,136]. Недавно је примећено регрутовање Трег ћелија од стране ЦЦЛ28, што показује да има улогу у модулацији имуног система, одржавању толеранције на само-антигене и спречавању развоја аутоимуних болести [137,138] (Табела 1).

Предложено је да чланови суперфамилије ТНФ (ТНФСФ), односно ТНФ, лимфотоксин (ЛТ) и , и њихови сигнални рецептори ТНФРИ/ИИ и ЛТ Р, промовишу формирање ТЛС. Такође, ектопична експресија ТНФ-а или ЛТ-а, али не и ЛТ-а, под контролом РИП-а довела је до формирања ТЛС-а [139,140]. Најзначајнији ефекат је примећен када су ЛТ и ЛТ били коекспримирани, што је резултирало инвазивном акумулацијом леукоцита у острвцима панкреаса и значајно већим ТЛС од оних формираних код ЛТ трансгених мишева [139]. ТНФР-И је основни регулатор органогенезе лимфоидног ткива и формирања герминалног центра, пре него ТНФР-ИИ [141], и посредује ТЛС панкреаса изазван ЛТ [142]. Активација ТНФР-И и ЛТ Р је такође имплицирана у ТЛС аорте, у којој аберација ЛТ Р сигнализације доводи до супресије експресије ЦЦЛ21 и ЦКСЦЛ13, са последицом смањеног формирања ХЕВ и поремећеног развоја ТЛС-а [143,144] (Сл. 2).

Док се ефекат ЛТ-а, самог или са ЛТ-ом, чини јасним, улога ТНФ-а је спорна. Код неких инфламаторних болести, укључујући оне које укључују ТЛС, ТНФ има антиинфламаторну активност [144]; инсулитис код НОД мишева и лупус код новозеландских мишева се побољшавају након ињекције ТНФ-а [144,145].

Трансгенска прекомерна експресија ИЛ-6 и ИЛ-6Р доводи до периваскуларне акумулације Б ћелија и зрелих Б ћелија плазме [146]. ИЛ-1 произведен од МСЦ-а је прекомерно експримиран код мишева склоних лупусу и може допринети формирању ТЛС-а [47]. Стимулација Т ћелија са ИЛ-4 или ИЛ-7 индукованом експресијом ЛТ; ИЛ-7 је био најмоћнији за ЦД4 плус Т ћелије [131]. Породица ИЛ-17 гена је витална у одбрани од патогена и умешана је у различите сценарије хроничне упале. Као и чланови ТНФРСФ, сигнали ИЛ-17 рецептора преко НФ-κБ и ИЛ-17 Т ћелија су индуковани ИЛ-6, ТГФ и ИЛ-23, али су инхибирани ИЛ-27. ИЛ-17 је, дакле, суштински посредник за око [147] изазвано липополисахаридом. ИЛ-7Р експримирају ЛТи ћелије и заједно са ЦКСЦР5) ИЛ-7 промовише њихово формирање у СЛО [126].

БАФФ може да подстакне повреду ткива утичући на квалитет и квантитет цитокина вођених Т-ћелијама као што су ИЛ-17, ИЛ-4 и ИФН. Повећани нивои БАФФ убубрезиможе изазвати оштећење гломерула инвазијом Т ћелија унутар гломерула, или изазивањем формирања ТХ17 ћелија. Није јасно да ли је положај Т ћелија паралелан или козависан процес који промовише гломерулонефритис и тубулоинтерстицијски нефритис. Показало се да блокирање костимулације Т-ћелија [148] или неутралисање ИФН и ИЛ-4 [149,150] доводи до побољшања или одлагања убубрежнипатологија. Упоредиво, инфилтрација и агрегација Т-ћелија су пронађени убубрегабиопсије пацијената са СЛЕ [151]. Инфилтрација имуних ћелија у тубулоинтерстицијска подручја код СЛЕ је повезана са ЛН [41], што сугерише да је положај Т ћелија унутар бубрега од виталног значаја за болест.

3.3. Судови у терцијарним лимфоидним структурама

ТЛС је сличан лимфним чворовима у погледу структуре, васкулатуре, ћелијског састава и профила хемокина. Имунске ћелије укључују Т и Б-ћелијске зоне и ћелије које представљају антиген, укључујући ФДЦ и зреле ДЦ. Судови у ТЛС се углавном деле на лимфне и крвне судове (слика 3).

РеналЛимфни судови (ЛВ) се сматрају делом интерстицијума јер немају базалну мембрану и имају слепе крајеве и немају периците [152]. Лимфне капиларе експримирају ПРОКС-1, ЛИВЕ-1, ЦЦЛ21, подопланин, ВЕГФР-2 и ВЕГФР-3 [153]. Лимфни судови ТЛС-а експримирају лимфне маркере као што су ЛИВЕ-1, ПРОКС-1, подопланин (и код мишева и код људи) и Д2–40 (код људи) [154], како је објављено у различитим студијама хроничногбубрегаодбацивање [155,156], срчани алографти [157], трансгени модели мишева [158] и мишји модел примарне Сјогренове ¨ болести повезане са узрастом [159]. Ипак, има још много тога да се разјасни.

Није познато да ли ТЛС судови врше исте функције као они у лимфним чворовима. Чини се да доприносе дренажи течности, али то није у потпуности истражено. Такође није познато да ли ЛВ носе антиген и ћелије унутар ТЛС-а и ћелије даље од ТЛС-а, попут аферентних и еферентних судова у лимфним чворовима. То што ТЛС ЛВ често садрже ћелије [159,160], сугерише да они имају улогу транспортера кроз експресију ЦЦЛ21, који ступа у интеракцију са ћелијама које експримирају ЦЦР{3}}. Међутим, ЛВ у неким ТЛС акумулирају ћелије, што сугерише да не олакшавају ћелијску дренажу и да имају оштећену еферентну функцију.

Резидентне ћелије лимфних чворова експримирају сфингозин{0}} фосфат (С1П) и његова интеракција са рецептором С1П1 на лимфоцитима је важна за њихово избацивање из лимфних чворова. ФТИ720 (финголимод) је агонист С1П1 који изазива његову интернализацију и акумулацију лимфоцита у лимфним чворовима [161], чиме функционише као имуносупресив. Када се НОД мишеви са ТЛС панкреаса лече са ФТИ720, они не развијају деструкцију острваца и дијабетес [162]. ФТИ720 инхибира прогресију болести само у време када мишеви показују ТЛС [163]. Њихов ТЛС панкреаса је био повезан са високим резултатом инсулитиса након третмана ФТИ720, што указује да су ћелије заробљене у њима. Уништавање острваца и дијабетес су се десили у року од неколико дана након престанка лечења ФТИ720 [162,164]. Стога се чини да С1П градијент утиче на промет лимфоцита у ТЛС ЛВ. Финголимод може натерати ТЛС да се раствори код пацијената и мишева са лупусом.

ЛВ транспортују растворљиве антигене или антигене повезане са ћелијама у лимфне чворове. Протеин повезан са везикулом плазмалеме (ПЛВАП) се експримује лимфним ендотелним ћелијама крвних судова у лимфним синусима у лимфним чворовима. ПЛВАП-позитивне лимфне ендотелне ћелије доприносе просејавању лимфоцита и антигена високе молекулске тежине који улазе у лимфне чворове [165]. Пошто ТЛС садржи систем проводника [166], разумно је поставити питање да ли ЛВ у ТЛС и лимфним чворовима функционишу слично. Транспорт антигена може бити мање критичан него у СЛО јер је антиген стварна компонента ТЛС-а. Међутим, пошто су ћелије које представљају антиген обично присутне у ТЛС-у, ово је дискутабилно.

Као што је горе наведено, ЛВ у лимфним чворовима представљају само-антигене [167–169] или директно кроз експресију молекула главног комплекса хистокомпатибилности (МХЦ) или антигена на „класичним“ ћелијама које представљају антиген. Презентација сопственог антигена од стране ЛВ [167] може олакшати индукцију толеранције или активације Т-ћелија у лимфним чворовима или ТЛС. Нису спроведене студије које су испитивале способност ТЛС ЛВ да презентују антиген и индукују било који од ових исхода.

ХЕВ су специјализовани крвни судови са адресним периферним чворовима (ПНАд) са јасном структуром. Чини се да ХЕВ имају улогу у транспорту лимфоцита који се преносе крвљу у ТЛС. Овај феномен је врста специјализоване инфилтрације која углавном меморијске Т ћелије са ниском експресијом Л-селектина (вероватно због експресије ПНАд) могу ући убубрега[139]. Експериментална студија на мишевима са недостатком било ЛТ или ЛТ ЛН открила је да је развој ХЕВ-а који експримирају ПНАд заостао, што доводи до смањења величине и целуларности лимфоидних инфилтрата [139]. Дакле, ЛТ Р сигнализација може бити потребна за организовану лимфоидну агрегацију и формирање ХЕВ.

4. Закључци и отворена питања

Иако имуни одговори генерисани у СЛО могу створити заштиту од патогена, аутоимуни одговори у ТЛС-у могу бити деструктивни. Заметни центри у ТЛС-у имају сличне карактеристике као и герминативни центри у СЛО и пружају основу за клонску експанзију имуних ћелија и соматску хипермутацију [41]. Иако се присуство имуних комплекса сматра важним у формирању ТЛС-а, новији докази сугеришу да под утицајем цитокина тубуларне епителне ћелије могу да производе цитокине који могу да привлаче Т ћелије [7].

Показало се да су Б ћелије присутне у ТЛС-у претрпеле соматску хипермутацију [41] и стога је извесна локална производња аутоантитела и могуће формирање ин ситу ИЦ. Тх17 ћелије су присутне убубрезиљуди и мишева са лупусом што указује на директан допринос ових ћелија у инфламаторном одговору ибубрегаоштећења [101,170–172]. Чињеница да је репертоар ТЦР одбубрегаинфилтрирање ћелија код мишева и људи са лупусом је ограничено [93] указује на то да се антигени специфични за бубреге, који су још увек на слободи, препознају. Тх17 ћелије су виталне у формирању ТЛС-а у ширењу упале у централном нервном систему и неонаталним плућима [173–175]. Слична улога се може предвидети и за ћелије у успостављању и одржавању запаљења у ЛН.

Присуство Трег ћелија убубрегаТЛС и њихова могућа функција су непознати. Могуће је да су искључени кроз непознате механизме или ако су присутни лишени своје очекиване функције. Познато је да Трег ћелије у присуству инфламаторног окружења губе своју регулаторну функцију [78].

Иако се тврди да интензитет интерстицијалног запаљења представља злокобан знакбубрежнијош увек није познато како ТЛС доприносибубрегаоштећења. Т ћелије могу уништитибубрегарезидентне ћелије као што је приказано за подоците [21], кроз директну цитотоксичност или компромитовањем функције ћелија бубрега деловањем цитокина као што је показано за ИЛ-23 [7] и БАФФ [123].

Потпуно непознато је поље доприноса ТЛС-а развојубубрегафиброза која је иреверзибилна и дефинише крај функције. Цитокини које производе инфилтрирајуће ћелије заједно са доприносом других фактора које производе ћелије резидентне у бубрезима могу подстаћи производњу колагена фибробластима.

Предстојеће технологије, укључујући једноћелијско РНК секвенцирање [176] и просторну транскриптомију, омогућиће карактеризацију интеракција између ћелија које садрже ТЛС ибубрегарезидентне ћелије. Они такође могу дозволити карактеризацију подгрупа међу пацијентима са ЛН, пошто је извесно да је ЛН клинички и патогенетски хетерогена. Напори да се преокрене патологија бубрега испоруком лекова убубрегарезидентне ћелије (подоцити [22], тубуларне епителне ћелије [7]) треба да омогуће ефикасније обнављање функције бубрежних ћелија док су нежељени ефекти који су резултат системске примене избегнути.

Признања

Подржан од стране Регионалне здравствене управе Северне Норвешке, грант за истраживање ХНФ 1427-18.

Од: 'Међуигра имуног ибубрегарезидентне ћелије у формирању терцијарних лимфоидних структура код лупус нефритиса' одСимин Јамали и др

---1568-9972/© 2021. Аутори. Објавио Елсевиер БВ Ово је чланак отвореног приступа под лиценцом ЦЦ БИ.