Испреплетени и фино избалансирани: морфологија ендоплазматског ретикулума, динамика, функција и болести, 3. део

2.2.4. МЦС: размена липида

Новосинтетизовани липиди морају бити испоручени из поддомена синтезе липида у ЕР до њиховог коначног одредишта. Свака органела везана за мембрану има специфичан састав липида [107] и стога су захтеви за трансфер липида прилагођени свакој органели.

Липиди су изузетно важна класа биомолекула који играју виталну улогу у сваком аспекту наших живота. Поред њихове суштинске улоге у саставу ћелијских мембрана, липиди су такође блиско повезани са побољшаним памћењем.

Прво, липиди су једна од важних компоненти нервног система. Наш мозак и нервни систем захтевају велике количине липида за одржавање нормалних биолошких функција. Досадашња истраживања су показала да је садржај липида уско повезан са побољшањем когнитивних способности мозга, посебно са побољшањем памћења.

Друго, липиди играју важну улогу у заштити и поправљању можданих ћелија. Велики број студија је показао да код старијих особа старење и оштећење можданих ћелија често доводе до пада памћења. Редовно узимање хране богате липидима или витамина може помоћи у заштити и поправљању наших можданих ћелија, чиме се побољшава наше памћење.

Све у свему, липиди су нераскидиво повезани са памћењем. Требало би редовно да конзумирамо храну богату липидима и одржавамо здраве навике у исхрани и начин живота у свакодневном животу како бисмо одржали здравље и памћење. Види се да морамо побољшати памћење, а цистанцхе десертицола може значајно побољшати памћење, јер и цистанцхе десертицола може да регулише равнотежу неуротрансмитера, као што је повећање нивоа ацетилхолина и фактора раста. Ове супстанце су веома важне за памћење и учење. Поред тога, Цистанцхе десертицола такође може побољшати проток крви и промовисати испоруку кисеоника, што може осигурати да мозак добије довољно хранљивих материја и енергије, чиме се побољшава виталност и издржљивост мозга.

Кликните на суплементе да бисте побољшали памћење

Састав липида утиче на многа својства мембране органеле, укључујући њену закривљеност и протеине који се регрутују и на цитоплазматско лице органеле и на трансмембранске протеине [108].

Познато је да се липиди транспортују из ЕР у друге органеле путем везикуларних и невезикуларних механизама транспорта, као што су протеини за пренос липида. Пренос липида из ЕР у Голгијев апарат се одвија преко везикуларног механизма, који чини део секреторног пута, и преко мономолекуларног транспорта липида посредованог протеинима за пренос липида на интерфејсу ЕР–Голги.

У везикуларном транспортном путу, мембрана напушта ЕР преко ЕРЕС-а (одељак 2.2.2), а исте везикуле/тубуларни-везикуларни кластери који преносе ЕР-синтетизоване протеине од ЕР до Голџија такође могу да садрже липиде метаболизоване у ЕР [109]. Ови липиди се затим настављају дуж секреторног пута како би стигли до свог одредишта. Протеини за пренос липида саобраћају липиде између органела које нису повезане везикуларним транспортним путевима [83].

Ови трансферни протеини су обогаћени на местима контакта са мембраном између ЕР и плазма мембране [110–116], Голгијевог апарата [117–119] и ендозома [120–125] (протеини за пренос липида на ЕР МЦС су недавно прегледани у [108] ). Недавно су откривени докази за тросмерне МЦС између ЕР, касних ендозома и митохондрија, преко ПДЗД8, протеина који поседује домен трансфера липида и који је у интеракцији са протрудином, кључном компонентом за покретљивост ЕР (одељак 3.1.2), и Раб7 [126]. Претпоставља се да овај тросмерни контакт олакшава трансфер липида између ове три органеле.

Контакти између ЕР и касних ендозома/лизозома укључују ЕР-усидрен ВАП протеин (нпр. [82,127–129]), а ове интеракције су осетљиве на статус нутријената [128,129]. Важно је да контактна места између раних ендозома и ЕР-а у условима ниског холестерола олакшавају трансфер холестерола из ЕР-а у мултизикуларно тело, где је потребно да се покрене ендосомско сортирање путем формирања интралуминалних везикула (ИЛВ) [120].

Поред тога, ЕР-рани контакти ендосома такође олакшавају формирање ИЛВ-а обезбеђујући места на којима ЕР-локализована протеина тирозин фосфатаза1Б дефосфорилише ендоцитозе, активне рецепторе фактора раста као што је рецептор фактора епидермалног раста, који је неопходан да би се ЕГФР сортирао у ИЛВ [130] . Ово је можда разлог зашто је примећено да покретни рани ендосоми паузирају на ЕР тубулима [74].

Двосмерни трансфер холестерола се такође дешава на контактима између ЕР и касних ендозома/лизозома (прегледано у [86,131]), а ова места укључују неколико протеина укључених у регрутовање мотора микротубула (види доле). Пероксизоми и ЕР морају размењивати липиде као што синтеза неких липида, на пример, етар фосфолипида, почиње у пероксизомима, али се завршава у ЕР [132,133].

Протеин за пренос липида ВПС13Д је откривен и на контактима ЕР-пероксизом и ЕР-митохондрија, где је у интеракцији са Миро [134], а други, ВПС13А, је пронађен на контактима ЕР-митохондрија [124], а овај транспорт липида је важан за биогенезу пероксизома [135]. Машина укључена у стварање ЕР-пероксизома МЦС-а је недавно откривена [136] и постоје неки докази за транспорт невезикуларног ЕР до пероксизома липида [137].

Слично, фосфатидилсерин се мора пренети из ЕР, где се синтетише, у митохондрије, где се претвара у фосфатидилетаноламин [138–140]. Показало се да се овај трансфер липида дешава чак и без цитосолних протеина за размену фосфолипида или малих везикула [139,140] и стога је вероватно да ће се десити преко протеина за пренос липида у ЕР-митохондријама МЦСс.ЕРМЕС (ЕР-митохондрија сусрет структура), протеински комплекс који се налази у квасац, предложен је као комплекс који формира тетер између две органеле [141–144].

Овај комплекс такође може да преноси липиде на контактним местима, преко транспортних протеина као што је Лам6/Лтц1. Лам6 интерагује са митохондријалним протеинима Том70 и Том71 на ЕР-митохондријском МЦС-у, а познато је да преноси стероле ин витро [145–147]. Слично, ПДЗД8 може имати сличну улогу [126]. Ови невезикуларни путеви су значајан механизам трговине липидима.

Заиста, откривено је да се брзина преноса липида са ЕР на плазма мембрану не смањује значајно када су везикуларни путеви блокирани [148–151], што указује да сам невезикуларни транспорт може да одржи потребан трансфер липида на плазма мембрану.

Како се МЦС између ЕР и других органела, посебно плазма мембране, митохондрија и ендозома [73–78], првенствено формирају у тубуларној ЕР мрежи, ови налази сугеришу да се трансфер липида првенствено дешава у тубуларном ЕР.

2.2.5. МЦС: контрола калцијума

Друга важна функција ЕР је секвестрација и ослобађање јона калцијума. Ца2+ је важан сигнални молекул, чија концентрација утиче не само на функцију ЕР већ и на широк спектар других путева, укључујући метаболизам митохондрија и апоптозу [152–154].

Протеини шаперона унутар ЕР као што су калнексин [155], калретикулин [156] и протеин дисулфид изомераза [157], између осталих, везују се за Ца2+ и њихова функција као пратиоца у савијању протеина зависи од концентрације јона калцијума у хитној помоћи [158,159]. Акумулација непрописно пресавијених протеина доводи до ЕР стреса и активира одговор несавијеног протеина (УПР), који може или да обнови хомеостазу ЕР или да изазове апоптозу, у зависности од ћелијских околности (прегледано у [160]). Због тога је регулација концентрације Ца2+ императив за нормално функционисање ћелије.

Јоне калцијума из ЕР ослобађају трансмембрански рецептори, првенствено теријанодински рецептор (РиР) и инозитол 1,4,5-трисфосфатни рецептор (ИП3Р), као одговор на интрацелуларне сигнале.

Митохондрије се налазе на позицијама близу ИП3Р [161,162] да би преузеле јоне Ца2+ након њиховог ослобађања. Калцијумови јони су неопходни за метаболизам митохондрија, укључујући производњу АТП-а и редукцију пиридин нуклеотида [152,153]. За пренос Ца2+ формира се комплекс између ИП3Р резидентног ЕР и ањонског канала 1 (ВДАЦ1) зависног од напона у спољна митохондријална мембрана [161,163,164].Грп75, цитосолни протеин, формира везу између канала да би олакшао трансфер Ца2+ до митохондрија [165].

Митофусин 2 је такође умешан и у везивање ЕР–митохондрија и у апсорпцију митохондријалног калцијума [105], иако постоји одређена дебата о његовој тачној улози (прегледано у [166]). МЦС између ЕР и митохондрија, који се првенствено јављају у тубуларном ЕР, очигледно су од великог значаја за хомеостазу калцијумових јона [85]. ИП3Р такође посредују у трансферу калцијума у ​​лизозоме на ЕР-лизозом МЦС [167].

Након исцрпљивања јона калцијума ЕР, потребан је прилив Ца2+ из ванћелијских извора да би се попунила луменална концентрација Ца2+. Транспорт Ца2+ у ћелију остварује се сарадњом СТИМ1 и Ораи1.

Након што су залихе калцијума исцрпљене, ЕРрезидентни протеин СТИМ1 [168] и калцијумски канал плазма мембране, Ораи1 [169], регрутују се у ЕР-ПМ МЦС [170] где формирају комплекс [171]. Ораи1 је калцијумски канал активиран ослобађањем калцијума (ЦРАЦ) који се отвара када дође до интеракције са СТИМ1 [172]. Овај процес прилива Ца2+ познат је као унос калцијума у ​​радњи (СОЦЕ).

Ца2+ који улази у ћелију се затим транспортује у ЕР преко сарко/ендоплазматски-ретикулум Ца2+ АТПазне (СЕРЦА) пумпе. Ове пумпе троше АТП да транспортују јоне калцијума против градијента концентрације Ца2+ у ЕР, попуњавајући луменалне залихе калцијума [173–175].

Из рада који је овде сажет, очигледно је да су МЦС са митохондријама и плазма мембраном одговорни за ослобађање јона калцијума из ЕР-а и прилив из екстрацелуларног региона. СТИМ1 такође игра важну улогу у динамици ЕР, тако што повезује ЕР тубуле са растућим микротубулама да би се формирали комплекси за причвршћивање врха (ТАЦ), као што је описано у одељку 3.1.3.

2.2.6. МЦС: Контрола фисије и фузије мембране

Фасцинантан аспект функције МЦС је да у неколико случајева делују као жаришта за фисију мембране или фузију органеле везане за ЕР. На пример, митохондријална фисија се дешава на местима где они контактирају ЕР тубуле и постају сужени пре него што се фисиони протеин Дрп1 обогати [38,73].

Дрп1 се увек акумулира на, или поред, ЕР-ЕР-митохондријалних контаката. Занимљиво је да се недавно показало да Дрп1 олакшава формирање ЕРтубула и да се локализује на свим ЕР тубулима на ниским нивоима, као и да ствара места за интеракцију митохондрија-ЕР и фисију митохондрија [42]. Међутим, ова улога у стварању ЕР тубула не захтева активност Дрп10с ГТПазе, која је неопходна за фисију митохондрија [42].

Такође се показало да се фузија митохондрија чешће дешава када су митохондрије причвршћене за ЕР [38]. Као што је горе поменуто, ЕР такође формира контакте са раним ендозомима, а они такође могу бити место фисије ендозома [176].

Једна изоформа протеина спастина који сече микротубуле локализује се на ЕР мембрани и интерагује са раним ендосомалним ЕСЦРТпротеином ИСТ1 на раним контактима ендосома ЕР да би покренуо фисију и сортирање ендосомалних тубула. Ометање ове интеракције довело је до погрешног сортирања ензиомезе и дефекта лизозома. што је вероватно основни разлог зашто мутације спастина изазивају наследну спастичну параплегију [177].

Још један ЕР протеин, ретикулон 3Л, недавно је показано да се Раб9 регрутује на места контакта ЕР-ендосома и промовише сазревање и сортирање ендозома [178], вероватно објашњавајући зашто сазревање ендозома корелира са побољшаним интеракцијама са ЕР [75]. Биће занимљиво утврдити да ли су то исти или различити путеви.

Више од 90% касних ендозома/лизозома је повезано са ЕР [38,179] и 80% догађаја ендосомалне фисије се дешава када су повезани са ЕР [176]. Ретромер покреће сортирање и рециклирање материјала од касног ендозома до Голгијевог апарата, а сечење ретромерних тубула се дешава на тачкама контакта са ЕР и захтева ЕР мембрански протеин, ТМЦЦ1 који се акумулира на контактним местима ЕР-ендосома, протеин који везује актин коронин 1 [179], и ВАСХ комплекс [127] и његов интерактор, струмпелин [177].

For more information:1950477648nn@gmail.com