Старење можданих ћелија изазвано јонизујућим зрачењем и потенцијални основни молекуларни механизми, 3. део

Начин на који аутофагија одржава производњу протеина укључује промовисање погрешног савијања и деградације агрегираних протеина. Контрола квалитета митохондрија укључује уклањање оштећених митохондрија путем аутофагије.

Значај аутофагије у одржавању здравља тела је широко препознат у академским круговима. Поред улоге у одржавању здравља, он такође игра важну улогу у одржавању памћења.

Механизам аутофагије је важан процес за уклањање метаболичких производа у ћелијама. Одржава тело здравим тако што разлаже мртве делове ћелија и ослобађа корисне нове хранљиве материје. Студије су показале да аутофагија такође промовише преживљавање неурона и елиминацију протеинских плакова који су резултат токсичне агрегације. Ови плакови делују као да блокирају комуникационе канале између неурона, што доводи до проблема као што је губитак памћења.

Како старимо, функција машинерије аутофагије такође опада. Овај пад не само да утиче на имунитет и метаболизам тела, већ и негативно утиче на функцију и здравље неурона. Ови проблеми ће довести до когнитивног пада и појаве неуродегенеративних болести код старијих особа. Стога, ако се аутофагија може побољшати, она може одложити старење људских органа и мозга, промовисати здравље ћелија и побољшати памћење и когнитивне способности.

Да бисмо побољшали функцију аутофагије, можемо усвојити неке једноставне промене у начину живота, као што су промена навика у исхрани, повећање вежбања и одржавање адекватног сна. Поред тога, доказано је да неки лекови промовишу активност механизма аутофагије, као што је употреба великих доза витамина Д за промовисање аутофагије и побољшање функције мозга.

Укратко, механизам аутофагије игра важну улогу у одржавању физичког здравља и памћења. Методе које побољшавају аутофагију могу помоћи људима да одложе старење тела и смање ризик од неуродегенеративних болести. Промовишући активност механизма аутофагије кроз благотворан начин живота и фармаколошке третмане, можемо боље одржати физичко здравље и памћење и живети бољим животом. Види се да морамо побољшати памћење, а цистанцхе десертицола може значајно побољшати памћење, јер и цистанцхе десертицола може да регулише равнотежу неуротрансмитера, као што је повећање нивоа ацетилхолина и фактора раста. Ове супстанце су веома важне за памћење и учење. Поред тога, Цистанцхе десертицола такође може побољшати проток крви и промовисати испоруку кисеоника, што може осигурати да мозак добије довољно хранљивих материја и енергије, чиме се побољшава виталност и издржљивост мозга.

Кликните на суплементе да бисте побољшали памћење

Аутофагијски карго рецептори препознају митохондрије модификоване убиквитином, олакшавајући њихову секвестрацију унутар аутофагозома и разградњу посредовано лизозомима. Молекуларни образац повезан са оштећењем митохондрија је такође један од разлога за покретање производње инфламаторних цитокина.

Метода аутофагије за регулисање старења је промовисање дезинтеграције и деградације нуклеарне ламине. Слободне аминокиселине ослобођене из лизозома током старења подржавају анаболичке активности, укључујући производњу инфламаторних цитокинеста који чине САСП (слика 2).

3.1. Оксидативни стрес

Ендогена производња РОС-а је нуспроизвод редовног ћелијског метаболизма, али егзогена производња РОС-а такође може да се јави услед зрачења и хемијских једињења [107]. РОС се може произвести из неколико извора након зрачења [108]. Класична радиобиологија показује да је у поређењу са већином других оксидативних стресова, количина РОС произведена радиолизом воде мања и време одржавања краће. Излагање јонизујућем зрачењу ће генерисати РОС у опсегу од 2 нм ДНК и формирати комплексне ДСБ, чиме ће изазвати високу цитотоксичност.

Никотинамид адениндинуклеотид фосфат оксидазе (НОКС) или друге оксидазе могу имати индиректну везу са ДДР путем.

Ове оксидазе су главни извор ћелијских РОС изазваних оксидативним стресом. [109–111]. Радијација такође може да изазове стварање РОС из ових извора тако што оштећује митохондрије и стимулише НОКС или друге оксидазе [110,111], што доводи до ослобађања АТП-а, активације јонских канала [112] и пуринергичке сигнализације [113]. Један пример молекуларног обрасца повезаног са оштећењем (ДАМП) који је примећен након зрачења је експресија протеина кутије 1 групе високе покретљивости (ХМГБ1), нуклеарног протеина који се везује за хроматин који делује преко сигналног рецептора 4 (ТЛР4) који промовише даљи РОС. производња [114].

Висока активност РОС може директно уништити макромолекуле као што су липиди, нуклеинске киселине и протеини. Оштећење ДНК, обично у облику прекида ланаца и унакрсних веза, доводи до геномских мутација. Штавише, РОС изазива висок оксидативни стрес у погођеним ћелијама. У ћелијама, оксидативно оштећење зависи од концентрације РОС и равнотеже између релативних нивоа РОС и антиоксиданата.

Када се равнотежа оксиданс-антиоксиданс изгуби, долази до оксидативног стреса, који мења и уништава неколико интрацелуларних макромолекула, као што је претходно поменуто [115]. Теорију слободних радикала о старењу изнео је Харман 1956. године, а касније је показао да је митохондријално дисање примарно ендогени извор оксидативног стреса [116]. Старење је праћено повећањем нивоа РОС и смањењем активности и експресије антиоксидативних ензима, укључујући супероксид дисмутазу, каталазу и глутатион пероксидазу [117,118].

Поред тога, оштећење изазвано зрачењем показује неколико карактеристика које су често типичне за хабање ћелија, као што су соматске мутације, које могу изазвати развој болести повезаних са старењем [119]. РОС и реактивне врсте азота (РНС) нападају макромолекуле и узрокују оксидативни стрес, а овај процес је укључен у неколико болести. Такође је откривено да чак и ниски нивои РОС и РНСцан доводе до старења мозга [120]. Сматра се да инхерентна осетљивост ћелија на зрачење зависи од резултујуће производње РОС.

Зрачење ћелија које старе које већ садрже велике количине активног кисеоника ће несумњиво преплавити антиоксидативни систем одговоран за уклањање вишка количина метаболита кисеоника [121]. Антиоксидативна заштита од терапеутских и олакшаних доза ИР у људској крви опада са годинама [122]. Ове студије илуструју улогу система регулације оксидативног стреса у одређивању осетљивости на зрачење старих ћелија.

3.2. Митохондријална дисфункција

Митохондрије су присутне у неуронским дендритима и аксонима неурона и производе аденозин трифосфат (АТП) неопходан за електрохемијску неуротрансмисију и одржавање и поправку ћелија [123].

Како ћелије и организми старе, ефикасност ланца транспорта електрона (ЕТЦ) има тенденцију да опада, повећавајући цурење електрона и смањујући производњу АТП-а [124]. Већина можданих ћелија показује постепену акумулацију дисфункционалних митохондрија, као што је примећено у упоредним студијама неурона и астроцита код мишева различитих старосних група [125,126]. Са повећањем старости, митохондријална дисфункција доводи до повећане производње РОС, што заузврат изазива даљу деградацију митохондрија и укупно оштећење ћелија [127].

Главна улога активног кисеоника је да активира компензаторни одговор у стабилном стању. Ако се нивои РОС повећају преко одређеног прага, долази до неравнотеже у хомеостази РОС, што на крају погоршава оштећења везана за узраст [128]. Митохондријална дисфункција такође може изазвати старење путем путева независних од РОС. Дефекти митохондрија могу утицати на сигнале апоптозе повећањем подложности митохондрија одговорима на стрес [129] и покренути инфламаторни одговор промовисањем активације инфламазома посредоване РОС и/или пермеабилности [124].

Поред тога, дисфункционалне митохондрије могу имати директан утицај на ћелијску сигнализацију и међуорганско преслушавање путем негативних ефеката на интерфејс спољашње митохондријалне мембране-ендоплазматски ретикулум [130].

Митохондрије изоловане из животињског можданог ткива показују многе промене везане за узраст, укључујући повећано оксидативно оштећење митохондријалне ДНК [131], повећање или фрагментацију митохондрија [132], повећан број митохондрија са деполаризујућим мембранама [133] и оштећену функцију ЕТЦ [134]. Мутације и делеције митохондријалне ДНК (мтДНК) код старијих особа такође могу довести до старења [135].

Због оксидативног микроокружења у митохондријима, мтДНК нема заштитних хистона. Ефикасност механизама поправке мтДНК је такође нижа од механизама поправке нуклеарне ДНК. Стога се сматра да је мтДНК главна мета соматских мутација повезаних са старењем [136].

Током развоја мозга, абнормално ломљење митохондрија може довести до митохондријалне дисфункције и прекомерне производње РОС, што на крају резултира старењем можданих ћелија, когнитивним оштећењем и абнормалним понашањем [137]. Излагање ИР може индуковати митохондријалну дисфункцију, што индиректно изазива старење. Временски ток промена. који се јављају након излагања пет Ги -зрачења је како следи.

Прво, ћелијски нивои РОС се значајно повећавају током првих неколико минута, али се смањују у року од 30 минута. Након тога, митохондријална дисфункција је откривена 12 х после зрачења, што је показано смањењем активности никотинамид аденин динуклеотид (НАДХ) дехидрогеназе, примарног регулатора ослобађања РОС из ЕТЦ [138].Лимоли ет ал. испитали потенцијал митохондријалне мембране у нестабилним ћелијама ГМ10115 након излагања радијацији.

 Они су приметили да је број дисфункционалних митохондрија повећан, а потенцијал митохондријалне мембране смањен [139]. ИРионизује молекуле воде (Х2О), што углавном доводи до производње •ОХ, РОС-а са највећом способношћу изазивања оштећења [140]. •ОХ може да оксидира биолошке молекуле, као што су протеини и липиди [121,141].

Унутрашња митохондријална мембрана садржи фосфолипиде, као што су фосфатидилхолин, фосфатидилетаноламин и кардиолипин, који су потребни за оптимизацију и помоћ функцијама различитих ензима митохондријалног ЕТЦ [142,143].

Свака промена у липидном профилу мембране, као што је смањење садржаја липида и пероксидација, може довести до или појачати производњу О2- путем цурења електрона из ЕТЦ ензима. Стога, •ОХ произведен услед зрачења индукује митохондријалну оксидацију преко фосфолипидне пероксидације, чиме се промовише производња О2−.

3.3. Теломере Аттритион

Теломере су специјални нуклеарни протеински комплекси који штите крајеве линеарних хромозома у еукариотским ћелијама. Теломери су везани карактеристичним полипротеинским комплексом који се назива схелтерин [144] који спречава улазак поправке ДНК у теломере које би иначе биле „поправљене” због присуства очигледних прекида ДНК, што доводи до ниског капацитета за поправку оштећења ДНК у овом региону.

Према томе, оштећење теломера често индукује ћелијско старење и/или апоптозу [145,146]. Губитак функције компоненти склоништа изазива брзо слабљење регенерације ткива и убрзава старење, чак и када су теломери нормалне дужине [147]. ИР може индуковати ћелијску пролиферацију, апоптозу и старење, што је све повезано са теломерима, преко оксидативно оштећење и поремећај ДНК.

Студија о периферној крви добијена од 83 чернобилска чистача показала је да је у поређењу са онима код здравих давалаца крви, релативна дужина теломера у чернобилским чистачима била знатно краћа. Ова студија је сугерисала да је зрачење у малим дозама довело до скраћивања теломера, а промене су се одржале чак 20 година након зрачења [148].

Старење микроглија такође може бити повезано са скраћивањем теломера. Смањење дужине теломера у микроглији може довести до способности ових ћелија да на одговарајући начин реагују на оштећење ЦНС-а или инфекцију, што доводи до апоптозе [149].

Важно је напоменути да у мозгу пацијената са Алцхајмеровом болешћу, потхрањеност микроглије показује најјачу повезаност са дегенерацијом тау-позитивних неурона, односно тау патологија је повезана са микроглијалном неухрањеношћу.

Дакле, уместо упале мозга, недостатак микроглијалне подршке представља суштински узрок неуродегенерације. Старост микроглије може бити повезана са скраћивањем теломера. Теломери су крајеви еукариотских хромозома и скраћују старење, што доводи до осећаја „репликације“ у микроглији са способношћу самообнављања [150].

Унрин ет ал. показало је да је терапија зрачењем довела до озбиљног скраћивања дужине теломера код свих пацијената [151].

Зханг ет ал. испитали су ефекте дисфункције теломера кроз инхибицију неурона и митотичких нервних ћелија (астроцита и ћелија неуробластома) посредоване теломерним фактором везивања понављања 2 (ТРФ2). Они су показали да дисфункција теломера покреће ДДР и индукује активацију п53 и п21 и старење [152]. Ћелијски одговори на ИР укључују заустављање контролне тачке ћелијског циклуса и програмирану ћелијску смрт. Пошто радијација доводи до прекида двоструких ланаца у ДНК што доводи до смањења дужине теломера, чини се да је одговор на зрачење резултат неодговарајуће индукованог ћелијског старења [153].

Механизам који лежи у основи убрзаног старења услед ИР је исти као онај у основи старења посредованог РОС. Оштећење теломера радијацијом је такође слично оксидативном оштећењу уоченом у овим регионима и доводи до даљег скраћивања теломера и убрзаног старења ћелија. Велика доза ИР може изазвати огромну смрт ћелије, што резултира некомпензаторном деобом ћелија. Убрзана пролиферација доводи до скраћивања теломера, чиме се убрзава старење у целом организму, као што је примећено код особа изложених ИР [154]. Стога се скраћивање теломера може сматрати једним од механизама у основи старења изазваног зрачењем [155].

3.4. Оштећење ДНК

ИР изазива оштећење ДНК и директним и индиректним путевима. Директни пут се односи на јонизацију ДНК путем енергије зрачења, а индиректни пут се односи на стварање великог броја РОС након радиолизе молекула воде. Овај други пут може изазвати оштећење ДНК кроз различите механизме, укључујући оштећење и ослобађање базе, деполимеризацију, умрежавање и прекид ланца [156].

Таква оштећења ДНК, посебно ДСБ, покрећу сложене и високо регулисане путеве ДДР и поправке. Јонизација ДНК директно узрокује оштећење генетских макромолекула, док јонизација цитосола доводи до стварања активних супстанци као што су •ОХ. Хидрирани електрони и атоми водоника, који дифундују у догађаје јонизације подручја наноразмера, неизбежно реагују са компонентама ДНК и индиректно их оштећују. Нека од ових оштећења настају у генетском молекуларном ланцу, што доводи до стварања агрегираних оштећења ДНК или вишеструких места оштећења.

Због ендогене природе таквог оштећења, већа је вероватноћа да ће се подвргнути поправци склоном грешкама него ретко дистрибуираном оштећењу, што доводи до неповратног оштећења ћелија [157]. На молекуларном нивоу, озрачена микроглија показује повећање гена повезаних са ДДР-ом, ћелијским стресом, ћелијским стресом. заустављање циклуса и путеви оксидативног стреса [158,159]. Ћелије имају високо очувану и сложену мрежу за препознавање и поправку оштећења ДНК (ДДР) коју користе да реагују на различите врсте оштећења ДНК [160]. Студије које су користиле комерцијалне ћелијске линије и примарну културу су показале да оштећење ДНК може довести до трајног заустављања ћелијског циклуса [161], што резултира неповратним стањем у којем оштећене ћелије могу да преживе, али не могу да се размножавају, познатим као ћелијско старење [162].

У зрелим неуронима, хомологна рекомбинација и нехомологни терминални спојеви нису довољни да се на одговарајући начин поправе ДСБ, вероватно зато што се ове ћелије не деле. Због тога се генерално верује да неурони временом повећавају непоправљена оштећења ДНК, што може допринети неуродегенеративним болестима [163]. У акутним стадијумима након излагања зрачењу, зрачење доводи до 53-посредоване брзе примарне апоптозе и касне секундарне апоптозе (повезане са митотичким мутацијама), чиме се елиминишу озбиљно оштећене ћелије.

Ћелије у мозгу често реагују на активацију п53 кроз трајно заустављање ћелијског циклуса уместо апоптозе [164]. Са старењем, оштећење ДНК се акумулира, изазивајући губитак ћелијске функције и дегенерацију ћелија и ткива. Међутим, неисправна поправка може довести до мутација и хромозомских аберација. Непоправљено оштећење ДНК често узрокује дисфункцију или старење ћелија, што доводи до вишеструких патологија и смрти ћелија током старења [165,166]. Стимулација ДДР-а ИР-ом покреће урођену и адаптивну имунолошку регулацију. Континуирана активација ДДР-а промовише производњу инфламаторних цитокина, укључујући ИЛ-6и ИЛ-8 [167], иницирајући инфламаторне одговоре који могу оштетити околна ткива.

Значајно је да оштећење ДНК може настати не само у језгру, већ иу митохондријима, а мтДНК је подложнија оштећењима од нуклеарне ДНК. РОС је примарни извор мутација мтДНК, које се могу акумулирати са годинама и прогресијом болести [168,169]. Штавише, ДДР доводи до старења ћелија, а наставак старења индукује САСП, у коме се ослобађају инфламаторни цитокини.

Ови посредници утичу на суседне ћелије и покрећу различите патологије [170]. Непоправљени ДДР индукује ћелијско старење путем п53 пута, активира САСП, изазива лучење проинфламаторних цитокина и даље активира урођени имуни одговор, што резултира старењем ткива и старењем ткива. повезане болести [171–173]. Сенесцентне ћелије карактерише повећана активност најчешћег маркера старења, СА- -гал, и повећана експресија п21ВАФ1/Цип1. Док п21 може да промовише ћелијско старење под излагањем ИР-у, он такође може промовисати заустављање Г1 ћелијског циклуса.

Међутим, ово није увек у корелацији са активношћу п53. И активација п53 и п21 у старим ћелијама је привремена јер се експресија п53 и п21 на крају смањује и п16Инк4А одржава заустављање раста у старим ћелијама [174]. За разлику од репликативног старења, прерано старење изазвано стресом (СИПС) узроковано оштећењем ДНК је независно од дужине или функције теломера [175,176].

For more information:1950477648nn@gmail.com