Крајње тачке функције бубрега у испитивањима трансплантације бубрега
Mar 19, 2022
ali.ma@wecistanche.com
А. Ибрахима и др
Апстрактан: Бубрегфункцијакрајње тачке се обично користе у рандомизованим контролисаним испитивањима (РЦТ) убубрегатрансплантација(КТк). Спровели смо ову студију да бисмо проценили удео РЦТ-ова који су у току сабубрегафункцијакрајње тачке у КТк где је предложена величина узорка довољно велика да открије значајне разлике у брзини гломеруларне филтрације (ГФР) са адекватном статистичком снагом. РЦТ-ови су преузети помоћу кључне речи "бубрегатрансплантација" из онлајн регистра клиничких испитивања Националног института за здравље. Укључена испитивања су имала најмање једну меру бубрежне функције праћене најмање 1 месец након трансплантације. Одредили смо пропорцију паралелних испитивања са две руке која су имала довољне величине узорка да открију минимум од 5, 7,5 и 10 мЛ/индиференције у ГФР између група. Педесет РЦТ је испунило критеријуме за укључивање. Само 7 процената испитивања је било изнад величине узорка од 562, што је број потребан за откривање минималне разлике од 5 мЛ/мин између група. постоји једна (претпоставке:=0.05; снага=80 процената, губитак од 10 процената након праћења, уобичајена стандардна девијација од 20 мЛ/мин). Резултат је скромно порастао на 36 процената испитивања када је узета у обзир минимална разлика од 10 мЛ/мин. Само мањи број текућих испитивања има адекватну статистичку моћ да открије разлике између група у функцији бубрега користећи конвенционалне параметре за процену величине узорка. Из тог разлога, неке потенцијално ефикасне интервенције што би на крају могло да користи пацијентима може бити напуштено из будуће процене.
Кључне речи:Брзина гломеруларне филтрације, функција графта,бубрегатрансплантација, рандомизована контролисана испитивања, систематски преглед
Кликните на ефекат Цистанцхе за функцију бубрега
Увод
Бубрегтрансплантација(КТк) се сматра третманом избора за завршну бубрежну болест. Трансплантација продужава преживљавање пацијената (1), побољшава квалитет живота везан за здравље (2,3) и знатно је јефтинија од дијализе (2). Нажалост,бубрегатрансплантацијенастављају да се прерано губе због потенцијално променљивих узрока као што су нефропатија алографта, рекурентна болест и токсичност лекова (4). Потребне су интервенције подржане добро осмишљеним рандомизованим контролисаним студијама (РЦТ) са одговарајућим и значајним крајњим тачкама да би се додатно побољшало преживљавање алографта.
Избор мера исхода у КТк је стални извор дебате (5–10). У идеалном случају, исходи треба да укључују дефинитивне крајње тачке преживљавања пацијената и трансплантата. Ово, међутим, захтева велики број пацијената са дугим периодима праћења, што их чини веома непрактичним и скупим (8). Као резултат тога, преживљавање пацијената и алографта се ретко користе као примарни исходи уместо да буду замењени разним сурогатним крајњим тачкама. Ефекти лечења на сурогат крајње тачке сугеришу очекиване ефекте на дефинитивне крајње тачке све док промене сурогата предвиђају промене у коначној крајњој тачки (11). Примери често коришћених, али непотврђених, сурогатних крајњих тачака инКТк су акутно одбацивање доказано биопсијом, маркерибубрегафункцијаи протеинурија (8,10,12–14). Биопсијом доказано акутно одбацивање традиционално је служило као примарна крајња тачка ефикасности за одобрење имуносупресивних лекова Федералне управе за лекове (ФДА) (15), иако је ова пракса недавно доведена у питање (9).
У претходном систематском прегледу, известили смо да је скоро 80 процената РЦТ-ова који уписују примаоце КТк укључивалобубрегафункцијакрајња тачка (углавном процене брзине гломеруларне фифилтрације [ГФР] на основу концентрације креатинина у серуму [сЦр]) (14). Од њих, скоро једна трећина је имала маркер одбубрегафункцијакао примарна крајња тачка (14). Испитивања у прегледу су показала општи недостатак ригорозности у дизајну са лошом документацијом о снази студије и оправданости величине узорка (14). Штавише, величине узорака су генерално биле мале, што је поставило питање да ли су они били адекватно опремљени да открију минималне клинички важне разлике између група за лечење ако оне заиста постоје. Сходно томе, сврха ове студије била је да се процени удео регистрованих КТк испитивања са крајњим тачкама бубрежне функције које су способне да открију значајне разлике.
Методе
Стратегија претраге
РЦТ-ови су преузети из онлајн регистра клиничких испитивања Националног института за здравље (НИХ) (цлиницалтриалс.гов) коришћењем следеће четири кључне речи у одвојеним претрагама: трансплантација бубрега; трансплантација бубрега и акутно одбацивање; трансплантација бубрега и отказ графта и трансплантација бубрега и смрт. Претрага је била ограничена на студије које су биле отворене/регрутоване у време преузимања (14. маја 2011).
Цистанцхеможе побољшатибубрегафункција
Избор студија
Два истраживача (ЦАВ и АИ) су независно прегледали све резултате претраге за потенцијално прихватљива испитивања. Свако неслагање у погледу подобности за суђење је решено консензусом. Прихватљиве студије испуњавале су следеће критеријуме: (1) учесници су били примаоци трансплантације бубрега; (2) учесници су били старији од 18 година; (3) студија је имала најмање једнубубрегафункцијамери као примарну или секундарну крајњу тачку; (4) тхебубрегафункцијакрајња тачка је мерена најмање 1 месец након операције трансплантације и (5) студија је била РЦТ.
Апстракција података
Податке су независно апстраховала два истраживача (ЦАВ и АИ) користећи стандардизовани образац. Све почетне разлике за апстракцију података решене су консензусом. Изузети су следећи подаци: величина узорка, маркер функције трансплантације бубрега (СЦр, временски клиренс креатинина у урину [уЦрЦл], једначина за процену ГФР [еГФР], серум цистатин Ц, мерење ГФР [мГФР] коришћењем било ког егзогеног маркера или неспецификованогбубрегафункција). Ако је ГФР процењен, забележена је специфична једначина. Ако је мерен ГФР, забележени су метод праћења и прикупљања (урин или плазма). Све крајње тачке су категорисане као примарне или секундарне, као и континуиране, категоричне или неспецификоване. Време након трансплантације сваке крајње тачке је такође забележено. Крајње тачке су се сматрале континуираним ако су представљале динамички опсег вредности (као што су вредности ГФР, измерене и/или процењене, као и вредности креатинина у серуму). Категоричке крајње тачке су садржале дискретне прагове које је крајња тачка или испунила или није испунила (нпр. ГФР повећана или смањена за одређени пораст).
Прорачун величине узорка
Велика већина испитивања користила је континуирани исход који је упоређиван између групабубрегафункцијау одређеној временској тачки у праћењу (нпр. еГФР у 1- години након трансплантације). Ово је у складу са нашим претходним систематским прегледом где је већина студија упоређивала ГФР исходе у једном временском оквиру и није вршила анализу засновану на нагибу упоређујући промене убубрегафункцијатоком времена (14). Стога су прорачуни величине узорка засновани на т-тесту са два узорка који је спроведен да би се откриле различите разлике између група у ГФР у једној временској тачки праћења. За ове процене, поставили смо=0.05, б=0.2 и претпоставили губитак од 10 процената за праћење. На основу података из литературе, минимална клинички важна разлика у ГФР између група у датом тренутку праћења била је постављена на 5,0, 7,5 и 10 мЛ/мин (16–18). Стандардна девијација (СД) за ГФР исход је постављена на 15, 20 и 25 мЛ/мин на основу објављених података (5,19–23). На пример, варијанса у једначини модификације исхране код бубрежне болести са четири варијабле за 6 месеци у бази података дугорочне ефикасности и безбедности од 1334 примаоца трансплантације бубрега (средњи еГФР од 56,8 мЛ/мин/1,73 м2) била је 2222 5). У студији БЕНЕФИТ, СД-ови средњег мГФР-а 1- године у три студијска крака били су 30, 27,7 и 18,7 мЛ/мин/1,73 м2 (23). У испитивању АЛЕРТ, СД средњих мГФР за 18 месеци износио је 20,5 и 19,4 мЛ/мин/1,73 м2 у два истраживачка крака (19). У студији ЕЛИТЕ-Симпхони, СД просечне 1-годишње еГФР и мГФР кретале су се између 25,1 и 28,5 мЛ/мин/1,73 м2 (20). мл/мин/1,73
Проценат испитивања са континуираном мером исхода ГФР и два истраживачка крака (н=44) који су имали адекватне величине узорка је затим израчунат за сваку комбинацију разлика између група и СД-а.
Резултати
Претрага је дала 306 студија (Слика 1). Педесет студија је испунило све критеријуме за укључивање. Најчешћи разлог за искључење (н=240) био је тај што испитивање није било ограничено на примаоце трансплантације бубрега.
Карактеристике студија
У 50 студија укључено је 9467 пацијената (Табела 1). Средња (СД) величина узорка студије била је 189 (287), док је медијана (25., 75. перцентил) била 119 (40 254). Континуиране мере одбубрегафункцијаописани су у 47 (94 процента) испитивања са два (4 процента) испитивања која су то описала као категоричку крајњу тачку. Опис крајње тачке у једном испитивању био је превише нејасан да би се дозволило означавање као континуирано или категорично. Двадесет (40 процената) испитивања укључивало је више од једногбубрегафункцијакрајња тачка. Време мерења након трансплантације било је променљиво, у распону од 1 месеца до 5 година.
Примарне крајње тачке
Деветнаест испитивања (38 процената) имало је најмање један маркербубрегафункцијакао примарна крајња тачка (табела 2). Два од њих су имала више од једногбубрегафункцијапримарна крајња тачка. Најчешћа крајња тачка је била еГФР заснована на СЦр (н=8), праћена мГФР (н=5) и СЦр (н =3 испитивања). Само два испитивања су користила категоричан примарни исход. Укупан средњи узорак испитивања са континуираном примарном крајњом тачком (25., 75. перцентил) био је 134 (64, 306) (Табела 3). Испитивања са континуираним примарним исходом еГФР имала су веће средње величине узорка од оних са примарним исходом мГФР (250 наспрам 134 учесника) (Табела 3).
Секундарне крајње тачке
Четрдесет студија (80 процената) имало је најмање једнубубрегафункцијасекундарне крајње тачке, са 13 испитивања која имају више од једне такве крајње тачке (Табела 2). Најчешћа крајња тачка била је еГФР заснована на анСЦр (н=22), праћена СЦр (н=13) и мГФР (н=5). Сви секундарни исходи су била континуирана мерења. Укупна медијана (25., 75. перцентил) величина узорка испитивања са секундарном мером исхода бубрега била је 98 (30 230) (табела 3).
Процењена ГФР
Све у свему, 28 студија (56 процената) користило је еГФР базиран на креатинину као исход студије. Најчешће процене су биле ЦГ (н=10) и једна од једначина МДРД студије (н =13). Једна студија је користила Ле Брицон еГФР једначину засновану на нивоу цистатина Ц у серуму. У 11 студија, једначина коришћена за израчунавање еГФР није наведена.
Цистанцхеможе побољшатибубрегафункција
Измерен ГФР
Девет студија је користило крајњу тачку мГФР (Табела 2). Најчешће коришћени мерач за мерење ГФР био је 51Цр-ЕДТА (н=2). Иохексол, јоталамат и гадолинијум-ДТПА су коришћени у једном испитивању. Четири испитивања су имала неодређени траг. Две студије су специфицирале коришћење клиренса из плазме, док преосталих седам студија не дају информације о стратегији уклањања.
Прорачун величине узорка
Приказане су потребне величине узорака (= 0.05; снага=80 процената, губитак од 10 процената за праћење) за откривање минималне разлике између група у ГФР од 5, 7,5 и 10 мЛ/мин у табели 4. За конзервативни СД од 15 мЛ/мин, потребне су величине узорака од 318, 142 и 82 пацијента да би се откриле минималне разлике између група у ГФР од 5, 7,5 и 10 мЛ/мин. Само 11 процената, 36 процената и 55 процената испитивања је било способно да открије ове разлике (Табела 5). Са СД од 20 мЛ/мин, број пацијената који је потребан за откривање истих разлика био је 562 (7 процената испитивања), 251 (23 процената испитивања) и 142 (36 процената испитивања) (табеле 4 и 5).
Дискусија
Ова студија открива тренутну популарну употребу процена ГФР као крајњих тачака студије у односу на све друге маркеребубрега функцијау испитивањима трансплантације бубрега и текућим проблемима у дизајну РЦТ-а у погледу снаге студије. Мањи број регистрованих испитивања био је адекватно способан да открије разумне разлике у ГФР између група истраживања. Само 11 процената студија имало је довољну величину узорка да открије разлику ГФР од 5 мЛ/мин, под претпоставком да је конзервативна уобичајена вредност од 15 мЛ/мин. Ово пада на 7 процената са реалнијим СД од 20 мЛ/мин (5,19,23). Важна импликација ове студије је да потенцијално корисни третмани могу бити напуштени од даљег тестирања ако испитивања недовољне снаге користе маркеребубрегафункцијапријавити негативне налазе (грешка типа ИИ). Слабо придржавање насумично додијељене терапије погоршава проблем недовољне снаге, јер је у таквим околностима укупни потенцијални ефекат лијечења који треба открити разводњен.
Моћ статистичког теста је вероватноћа да ће тест пронаћи статистички значајну разлику ако она заиста постоји (на одговарајући начин одбаци лажну нулту хипотезу). Снага зависи од три компоненте: величине узорка (на коју утиче губитак услед праћења), жељеног нивоа значаја (алфа) и стандардизоване величине ефекта. Снага је побољшана већим величинама узорака, већим критеријумом значаја и већом величином стандардизованог ефекта. Стандардизована величина ефекта узима у обзир не само очекивану величину ефекта (овде разлика убубрегафункцијаизмеђу група) али и варијабилност убубрегафункцијамера (СД оф тхебубрегафункцијамера). У већини РЦТ-ова, 80 процената се сматра адекватним стандардом за снагу. Жељени ниво значаја (алфа) се често поставља на 0,05. Анализе снаге се затим користе за израчунавање минималне величине узорка која је потребна за прихватање исхода статистичког теста. Дизајнери испитивања треба да одлуче о очекиваној величини величине ефекта и да узму у обзир варијабилност мере. Иако жељена величина ефекта не мења директно стопу грешке типа И (алфа), тражење мале разлике између грана лечења може довести до велике величине узорка и статистички значајног резултата који није клинички релевантан.
Променљивост ГФР зависи од популације која се проучава. У већини испитивања трансплантације, пацијенти су рандомизирани у време трансплантације. После бубрега
трансплантације, интериндивидуална функција графта је веома варијабилна. Према томе, у оквиру РЦТ-а, у било ком тренутку посттрансплантациона варијабилност ГФР је прилично висока (15–30 мЛ/мин) што доводи до захтева за великим величинама узорака (19,20,24,25). Могуће је да би употреба мГФР уместо мање тачног еГФР смањила варијабилност мере и омогућила мање величине узорка. Међутим, ограничени доступни докази не сугеришу да је то случај (19,20,24,25). На пример, у студији ЕЛИТЕ-Симпхони, СД су били веома слични за еГФР (25–27 мЛ/мин) и мГФР (25-25-28 мЛ/мин) (20). У испитивању АЛЕРТ, СД је био нешто нижи за 36-месечни еГФР (19,1 и 18,8 мЛ/мин/1,73 м2 у два крака лечења) у поређењу са мГФР (21,7 и 21,7 мЛ/мин/1,73 м2) (19).
Нерешено, али суштинско питање је шта чини минималну значајну краткорочну разлику у ГФР између група? Да би се ово утврдило, биће потребно да се краткорочна функција графта и дуготрајно преживљавање пацијената и трансплантата мере у испитивањима и да се одговарајуће промене у оба посматрају претпостављено услед терапијске интервенције (12). Такви проспективни подаци недостају. Недавна студија БЕНЕФИТ заиста извештава о значајно побољшаном краткорочном ГФР код Белатацепта у поређењу са циклоспорином, али нема разлике у преживљавању пацијената и трансплантата након 3 године (26). Дуже праћење у таквим студијама би помогло у успостављању ГФР као валидне сурогат крајње тачке и минимално значајних разлика у овој мери.
Цистанцхеможе побољшатибубрегафункција
У недавном уводнику, Винценти коментарише дуготрајан процес одобрења ФДА за Белатацепт (9) и тврди да би ГФР требало да постане примарна крајња тачка ефикасности (уместо акутног одбацивања) пошто је ово последње „најтрајнији маркер ефикасности“. Насупрот томе, други су то тврдилибубрегафункцијане треба користити као сурогат крајњу тачку у КТк с обзиром на то да, иако је повезан са преживљавањем графта (5,27), он не може робусно предвиђати преживљавање графта (5,7,28). Потребна је тачна предиктивна способност да би се установила легитимност сурогата (11,12,29) и може се утврдити извођењем анализе радне криве пријемника (РОЦ) и одређивањем површине испод криве (АУЦ) (7,12). АУЦ већи од {{10}}.8 сматра се добром или одличном способношћу предвиђања (30). У једној студији која је користила 6-месечни посттрансплантациони еГФР, Хе и сар. пронашао АУЦ од само 0,6 за 5-годину неуспеха трансплантације (5). Другим речима, насумично бирајући две особе, по једну из сваке од две групе (они који су развили неуспех трансплантата и они који нису) појединца који је развијени отказ графта ће имати нижи еГФР само у 60 процената времена. Ово је само мало побољшано у односу на резултате које бисте добили насумичним погађањем. Друге групе су такође пријавиле врло сличне налазе (7,28). Претпоставља се да постоји више других важних независних ризика за неуспех/смрт графта. Штавише, у оквиру РЦТ-а, постоји потенцијал да интервенције дизајниране да побољшају краткорочну функцију графта могу, у ствари, довести до повећаног ризика од губитка или смрти графта ако интервенција повећава инфекције, малигне или кардиоваскуларне болести. Сцхолдет ал. (10). Аутори такође упозоравају на ослањање на краткорочнебубрегафункцијасурогати за које се још показало да предвиђају дугорочне исходе.
Ствари компликује добро описана нетачност процена ГФР на основу серумског креатинина (31). Лоше перформансе процена навеле су различите ауторе да тврде да измерени ГФР треба да се користи уместо процењене ГФР у РЦТ (12,32,33). У претходном систематском прегледу у КТк-у, половина студија које су извештавале о ГФП и еГФР имале су нескладне резултате између две мере (14). У тренутној студији, само девет (18 процената) испитивања је користило измерени ГФР вероватно због проблема трошкова и непрактичности. Нису спроведене студије које су проучавале способност краткорочно измерене ГФР посттрансплантације да предвиде дуготрајно неуспех/смрт графта. Ако је еГФР изабрани исход, онда треба користити једну једначину. Која једначина је од мањег значаја јер су разлике у еГФР између група које су од интереса, а не стварне вредности поена. Истраживачи би требало да избегавају пост хоц анализу више различитих једначина јер то може увести проблеме вишеструкости (и грешке типа И) у анализу.
Предности наше студије укључују коришћење регистра клиничких испитивања који омогућава процену савремених испитивања и на тај начин прецизније представља тренутно стање генерисања доказа. Слабости укључују недостатак детаљних описа крајњих тачака студије у бази података. Свакако је могуће да крајње тачке студије нису баш онако како су описане у бази података и да је недостатак дескриптора можда довео до погрешне класификације крајњих тачака као континуираних/категоричких. Такође, регистар не укључује рационализацију величине узорка студије или очекивану величину ефекта и варијабилност ефекта. Поред тога, коришћени регистар испитивања укључује само студије регистроване у НИХ-у и не укључује друге познате регистре испитивања. Анализа није узела у обзир „тешке“ клиничке исходе као што су неуспех трансплантата или смрт, али с обзиром на ретку појаву ових догађаја у кратком року, очекујемо да ће се наћи сличне неадекватности у моћи. Наша анализа такође није узела у обзир софистицираније приступе анализи, као што су процедуре засноване на рангу које узимају у обзир конкурентни догађај смрти када се процењује континуирани исход као што је ГФР у датом тренутку праћења (34). Међутим, не очекује се да ће такве врсте анализа материјално утицати на захтеве величине узорка које смо представили користећи једноставније аналитичке приступе.
У закључку, иакобубрегафункцијакрајње тачке се обично користе у РЦТ тестовима у КТк, већина испитивања нема довољно снаге да открије "разумне" разлике у функцији графта између група за лечење. Резултати сугеришу да у многим случајевима величина узорка није одређена статистичким разматрањима, већ практичним разматрањима као што су време, напор и финансијска ограничења. Ово може довести до неодговарајућег одбацивања корисних терапијских стратегија, што је веома проблематично с обзиром на штетне импликације губитка трансплантата. Међутим, императив је да се успостави минимално значајна разлика у ГФР у кратком року која предвиђа дугорочне исходе смрти и неуспеха пресађивања како би себубрегафункцијада се уопште сматра прихватљивим сурогат. Ово ће захтевати испитивања са адекватним напајањем са дугорочним праћењем. Када се једном успоставе, ови краткорочни сурогати могли би се користити у испитивањима фазе 1 и 2 да би се идентификовале оне интервенције са високим приоритетом за тестирање у главним испитивањима са дефинитивним крајњим тачкама.
Признања
Захваљујемо госпођи Хеатхер Тхиессен-Пхилброок на њеној помоћи у прорачунима снаге представљеним у овом раду.
Откривање
Аутори овог рукописа немају сукоб интереса који би требало да открију као што је описано у Америцан Јоурнал оф трансплантатион.
Цистанцхеможе побољшатибубрегафункција
Референце
1. Волфе РА, Асхби ВБ, Милфорд ЕЛ, ет ал. Поређење морталитета код свих пацијената на дијализи, пацијената на дијализи у чекањутрансплантацијаи примаоци прве кадаверичне трансплантације. Н Енгл Ј Мед 1999; 341: 1725–1730.
2. Лаупацис А, Кеовн П, Пус Н, ет ал. Студија о квалитету живота и исплативости трансплантације бубрега. Киднеи Инт 1996; 50: 235–242.
3. Русселл ЈД, Беецрофт МЛ, Лудвин Д, Цхурцхилл ДН. Квалитет живота у трансплантацији бубрега—проспективна студија. Трансплантација 1992; 54: 656–660.
4. Годишњи извештај о подацима УСРДС за 2008 — Атлас бубрежне болести у завршној фази. 2008.
5. Хе Кс, Мооре Ј, Схабир С, ет ал. Поређење предиктивних перформанси еГФР формула за морталитет и неуспех графта код прималаца трансплантације бубрега. Трансплантација 2009; 87: 384–392.
6. Мариат Ц, Аламартине Е, Бартхелеми ЈЦ, ет ал. Процена функције бубрежног графта у клиничким испитивањима: Могу ли тестови који предвиђају брзину гломеруларне филтрације заменити референтну методу? Киднеи Инт 2004; 65: 289–297.
7. Каплан Б, Сцхолд Ј, Меиер-Криесцхе ХУ. Лоша предиктивна вредност серумског креатинина за губитак бубрежног алографта. Ам Ј Трансплант 2003; 3: 1560–1565.
8. Харихаран С, МцБриде МА, Цохен ЕП. Еволуција крајњих тачака за исход трансплантације бубрега. Ам Ј Трансплант 2003; 3: 933–941.
9. Винценти Ф. Беионд белатацепт: Похвале и напредак за ФДА. Ам Ј Трансплант 2012; 12: 513–514.
10. Сцхолд ЈД, Каплан Б. Слон у соби: Неуспеси тренутних клиничких крајњих тачака убубрегатрансплантација. Ам Ј Трансплант 2010; 10: 1163–1166.
11. Радна група за дефиниције биомаркера. Биомаркери и сурогат крајње тачке: Префериране дефиниције и концептуални оквир. Цлин Пхармацол Тхер 2001; 69: 89–95.
12. Лацхенбруцх ПА, Росенберг АС, Бонвини Е, Цаваилле-Цолл МВ, Цолвин РБ. Биомаркери и сурогат крајње тачке у бубрезиматрансплантација: Садашњи статус и разматрања за дизајн клиничког испитивања. Ам Ј Трансплант 2004; 4: 451–457.
13. Хернандез Д, Руфино М, Гонзалез-Посада ЈМ, Торрес А, Пасцуал Ј. Сурогате крајње тачке за неуспех трансплантата и морталитет убубрегатрансплантација. Трансплант Рев 2007; 21: 97–106.
14. Вхите ЦА, Сиегал Д, Акбари А, Кнолл ГА. Употреба крајњих тачака функције бубрега у испитивањима трансплантације бубрега: систематски преглед. Ам Ј Киднеи Дис 2010; 56: 1140–1157.
15. Архиђакон П, Диксон Ц, Белен О, Албрехт Р, Мејер Ј. Резиме одобрења белатацепта од стране ФДА САД. Ам Ј Трансплант 2012; 12: 554–562.
16. Винценти Ф, Сцхена ФП, Параскевас С, ет ал. Рандомизована, мултицентрична студија избегавања стероида, раног повлачења стероида или стандардне терапије стероидима код прималаца трансплантације бубрега. Ам Ј Трансплант 2008; 8: 307–316.
17. Дуррбацх А, Пестана ЈМ, Пеарсон Т, ет ал. Студија фазе ИИИ белатацепта у односу на циклоспорин у трансплантацији бубрега од донатора са проширеним критеријумима (БЕНЕФИТ-ЕКСТ студија. Ам Ј Трансплант 2010; 10: 547–557.
18. Сцхена ФП, Пасцое МД, Алберу Ј, ет ал. Прелазак са инхибитора калцинеурина на терапију одржавања сиролимусом код прималаца бубрежног алографта: 24-месечни резултати о ефикасности и безбедности из испитивања ЦОНВЕРТ. Трансплантација 2009; 87: 233–242.
19. Феллстром Б, Холдаас Х, Јардине АГ, ет ал. Ефекат флувастатина на бубрежне крајње тачке у испитивању Процена лека Лесцол у трансплантацији бубрега (АЛЕРТ). Киднеи Инт 2004; 66: 1549–1555.
20. Екберг Х, Тедесцо-Силва Х, Демирбас А, ет ал. Смањена изложеност инхибиторима калцинеурина убубрежнитрансплантација. Н Енгл Ј Мед 2007; 357: 2562–2575.
21. Асберг А, Мидтведт К, Лине ПД, ет ал. Избегавање инхибитора калцинеурина са даклизумабом, микофенолат мофетил и преднизолоном код пацијената са де ново трансплантираним бубрегом који се подударају са ДР. Трансплантација 2006; 82: 62–68.
22. Куиперс ДР, Неумаиер ХХ, Фритсцхе Л, ет ал. Блокада калцијумских канала и очување функције бубрежног графта код прималаца лечених циклоспорином: проспективна рандомизована плацебо контролисана 2-годишња студија. Трансплантатион 2004; 78: 1204–1211.
23. Винценти Ф, Цхарпентиер Б, Ванрентергхем И, ет ал. Студија фазе ИИИ режима имуносупресије засноване на белатацепту у односу на циклоспорин код прималаца трансплантације бубрега (студија БЕНЕФИТ. Ам Ј Трансплант 2010; 10: 535–546.
24. Ларсон ТС, Деан ПГ, Стегалл МД, ет ал. Потпуно избегавање инхибитора калцинеурина у трансплантацији бубрега: рандомизовано испитивање које упоређује сиролимус и такролимус. Ам Ј Трансплант 2006; 6: 514–522.
25. Флецхнер СМ, Куриан СМ, Солез К, ет ал. Де новотрансплантација бубрега без употребе инхибитора калцинеурина чува структуру и функцију бубрега на две године. Ам Ј Трансплант 2004; 4: 1776–1785.
26. Винценти Ф, Ларсен ЦП, Алберу Ј, ет ал. Трогодишњи резултати БЕНЕФИТ-а, рандомизоване, активно контролисане студије паралелних група на одраслим примаоцима трансплантације бубрега. Ам Ј Трансплант 2012; 12: 210–217.
27. Касиске БЛ, Исрани АК, Снидер ЈЈ, Скеанс МА.; Исходи пацијената у истражитељима за трансплантацију бубрега (ПОРТ). Однос између функције бубрега и дуготрајног преживљавања графта након трансплантације бубрега. Ам Ј Киднеи Дис 2011; 57: 466–475.
28. Фоуцхер И, Дагуин П, Акл А, ет ал. Систем клиничког оцењивања који веома предвиђа дуготрајно преживљавање бубрежног трансплантата. Киднеи Инт 2010; 78: 1288–1294.
29. Стевенс ЛА, Греене Т, Левеи АС. Сурогате крајње тачке за клиничка испитивања прогресије болести бубрега. Цлин Ј Ам Соц Непхрол 2006; 1: 874–884.
30. Трака ТГ. Тумачење дијагностичких тестова.
31. Вхите ЦА, Хуанг Д, Акбари А, Гарланд Ј, Кнолл ГА. Перформансе процене ГФР на бази креатинина убубрега трансплантацијапримаоци: Систематски преглед. Ам Ј Киднеи Дис 2008; 51: 1005–1015.
32. Левин А, Беаулиеу МЦ. Испитивања и невоље нових агенаса, нових биомаркера и успоравањабубрежнинапредовање. Ј Ам Соц Непхрол 2011; 22: 992–993.
33. Мариат Ц, Маиллард Н, Пхаипхет М, ет ал. Процењена стопа гломеруларне филтрације као крајња тачка у испитивању трансплантације бубрега: где смо? Непхрол Диал Трансплант 2008; 23: 33–38.
34. Група за суђење ФХН; Цхертов ГМ, Левин НВ, Бецк ГЈ, ет ал. Хемодијализа у центру шест пута недељно у односу на три пута недељно. Н Енгл Ј Мед 2010; 363: 2287–2300
