Повреда бубрега код пацијената са ЦОВИД{0}}, развој лекова и њихове бубрежне компликације: Прегледна студија

Контакт:joanna.jia@wecistanche.com/ ВхатсАпп: 008618081934791

A B S T R A C T

Од децембра 2019. године свет се сусрео са новом болешћу под називом корона вирусна болест 2019 (ЦОВИД-19), изазвана тешким акутним респираторним синдромом корона вирус 2 (САРС-ЦоВ-2). Иако САРС-ЦоВ-2 у почетку изазива оштећење плућа, утиче и на многе друге органе, укључујући бубреге, а у просеку 5–23 одсто људи са ЦОВИД-19 развије симптомеакутна повреда бубрега (АКИ), укључујући повишен креатинин и уреу у крви, хематурију, протеинурију и хистопатолошка оштећења. Тачан механизам је непознат, али истраживачи у то верујуСАРС-ЦоВ-2, директно и индиректно, утиче на бубреге. Директан пут је везивање вируса заАЦЕ2рецептора у бубрегу, оштећења ћелија, поремећаја ренин-ангиотензин система, активирања путева коагулације и оштећења ендотела бубрежних крвних судова. Почетни докази из проучавања бубрежног ткива код постморталних пацијената више иду у прилог директном путу. Индиректни пут стварају повећани цитокини и цитокинска олуја, сепса, поремећаји циркулације, хипоксемија, као и употреба нефротоксичних лекова. Користећи биопсију бубрежног ткива и аутопсију код пацијената са ЦОВИД-19, недавне студије су пронашле доказе о доминантном индиректном путу индукције АКИ од САРС-ЦоВ-2. Осим тога, неке студије су показале да је степен акутне тубуларне повреде (АТИ) код обдукција одЖртве ЦОВИД-19је блажи у поређењу са степеном АКИ. Прегледали смо механизам индукције АКИ и нежељене ефекте на бубреге најчешћих лекова који се користе за лечење ЦОВИД-19 након прегледа најновијих открића оПатогеност САРС-ЦоВ{1}}.

цистанцхе еректилна дисфункција се може лечити цистанцхе

1. Представљање

Коронавирус 2 тешког акутног респираторног синдрома (САРС-ЦоВ-2) је вирус из породице цоронавиридае који има једноланчану РНК и изазива болест коронавируса-2019 (ЦОВИД-19) [1]. Идентификовано је седам корона вируса који изазивају болест код људи [2,3]; четири од њих су ендемичне широм света и изазивају благу сезонску респираторну болест. Ова четири вируса инфицирају горње дисајне путеве и ниско су патогени коронавируси. Високо патогени коронавируси инфицирају доњи респираторни тракт и укључују тешки акутни респираторни синдром коронавирус (САРС-ЦоВ), блискоисточни респираторни синдром коронавирус (МЕР-С-ЦоВ) и тешки акутни респираторни синдром коронавирус 2 (САР-С-ЦоВ{{15 }}). САРС-ЦоВ је изазвао епидемију код људи 2002. године у трајању од једне године са стопом смртности од око 10 процената [4]. МЕРС-ЦоВ је изазвао епидемију код људи 2012. Иако је инциденција МЕРС-ЦоВ била нижа од оне код САРС-ЦоВ, пријављено је да је коефицијент смртности случајева (ЦФР) већи за око 35 процената [2]. Нови члан ове породице је САРС-ЦоВ-2 који је изазвао епидемију крајем 2019. године, а настала болест је названа болест корона вируса-2019 (ЦОВИД-19). Болест се брзо проширила широм света и постала глобални проблем, пошто ју је Светска здравствена организација (СЗО) 11. марта 2020. године прогласила пандемијском болешћу [5]. У време писања овог прегледа (јун 2021.), вирус је заразио више од 180 милиона људи у 223 земље, убио је више од 4000.000, а дато је више од 3 милијарде доза вакцине [6]. Прелиминарни извештаји показују да око 81 одсто људи заражених САРС-ЦоВ-2 има само благе симптоме, а само 5 одсто има тешке симптоме. Стопа морталитета од ЦОВИД-19 је пријављена око 2–4 процента [2]. Болест у почетку оштећује плућа, али такође утиче и на многе друге органе укључујући бубреге и изазива бубрежну квар [7]. Дакле, до 25 процената људи са тешким обликом ЦОВИД{51}} развије симптоме акутне повреде бубрега (АКИ) [8]. Након прегледа најновијих открића о патофизиологији ЦОВИД{53}}, фокусирамо се на етиологију оштећења бубрега изазване САРС-ЦоВ{55}} и најчешће коришћене лекове за лечење ЦОВИД{56}}, заједно са бубрежном страном ефекте ових лекова. Затим се помињу најважније нове варијанте.

* Аутор за дописивање у Центру за истраживање медицинске биологије, Универзитет медицинских наука Керманшах, Керманшах, Иран.

Адреса електронске поште: hnajafi@kums.ac.ir (Х. Најафи).

хттпс://дои.орг/10.1016/ј.биопха.2021.111966

Примљено 18. маја 2021.; Примљено у ревидираном облику 15. јула 2021.; Прихваћено 23. јула 2021

Доступно на мрежи 27. јула 2021

{{0}}/© 2021 Аутори. Издавач Елсевиер Массон САС. Ово је чланак отвореног приступа под лиценцом ЦЦ БИ-НЦ-НД (хттп://цреативецоммонс.орг/лиценсес/би-нц-нд/4.0/).

З. Мохамади Иаријани и Х. Најафи

2. Патогенеза ЦОВИД-а-19

САРС-ЦоВ-2геном кодира структурне и неструктурне протеине. Структурни протеини укључују шиљак (С), мембрански (М), нуклеокапсид (Н) и протеин омотача (Е). Неколико неструктурних протеина игра кључну улогу у уласку вируса и репликацији у ћелије домаћина [9]. Први корак уСАРС-ЦоВ-2патогенеза је везивање С протеина за рецептор ензима који конвертује ангиотензин-2 (АЦЕ2) [10]. Афинитет везивања С протеина за АЦЕ2 код САРС-ЦоВ-2 је 10–20 пута већи него код САРС-ЦоВ [11]. Штавише, трансмембранска серинска протеаза 2 (ТМПРСС2) је неопходна да би коронавирус ушао у ћелије домаћина [3]. Показало се да се протеин шиљака везује за АЦЕ2 на ћелијама алвеоларног епитела типа ИИ коришћењем ТМПРСС2, а вирус улази у ћелију путем ендоцитозе (слика 1). Затим вирус ослобађа своју РНК у ћелију домаћина, а након транслације, вирусни протеини се производе у ендоплазматском ретикулуму и Голгијевом апарату. Штавише, вирусна РНК се реплицира помоћу машине за транскрипцију ћелије. Коначно, након синтезе структурних и неструктурних протеина, вирусна РНК и синтетисани протеини се склапају и нови вирус се ослобађа из ћелије егзоцитозом [12–14].

Након репликације и побољшања САРС-ЦоВ-2, молекуларни обрасци вируса (укључујући протеине, нуклеинске киселине и компоненте патогена) откривају компоненте урођеног имуног система, укључујући рецепторе за препознавање образаца. Ови рецептори затим стимулишу експресију инфламаторних медијатора који доводе до цитокинских олуја кроз активацију НФ-κБ и МАПК [3,15]. Показало се да је цитокинска олуја повезана са тежином болести [14]. Штавише, показало се да САРС-ЦоВ-2 повећава факторе коагулације крви и способност згрушавања крви код пацијената [16]. Главни посредници од

Слика 1. Шематски приказ везивања САРС-ЦоВ-2 за ћелије домаћина и коришћење машинерије домаћина за репликацију. ЕРГИЦ: Ендоплазматски ретикулум-Голги интермедијерни одељак.

згрушавање крви (укључујући фибриноген, ткивни фактор и тромбин) делују као проинфламаторни фактори. САРС-ЦоВ-2 повећава експресију фибриногена и фибриноген изазива агрегацију тромбоцита и активацију имуног система [17]. С друге стране, хипоксија услед ЦОВИД-19 такође убрзава формирање тромбозе повећањем вискозитета крви [18]. Коначно, васкуларна ендотелна функција је оштећена инфекцијом ЦОВИД-19, што заузврат повећава производњу тромбина и инхибира фибринолизин, чиме се повећава способност згрушавања крви [16]. Стога је стварање угрушака у крвним судовима особа са ЦОВИД-19 фактор ризика који повећава стопу морталитета и узрокује прописивање антикоагуланса код ових пацијената [19].

3. Епидемиологија и патофизиологија акутне повреде бубрега изазване ЦОВИД-19

Иако се коронавирус првенствено јавља као акутна респираторна болест, може да утиче на друге органе, укључујући бубреге, срце, гастроинтестинални тракт, крв и централни нервни систем [20,21]. Коронавирус продире у централни нервни систем преко нервних ћелија и изазива оштећење респираторног центра, конфузију, летаргију, дезоријентацију, губитак осећаја мириса и укуса код већине пацијената и друге симптоме у вези са можданом дисфункцијом [22]. Коронавирус у бубрегу може изазвати АКИ и друге поремећаје у функцији бубрега [23,24]. Акутна повреда бубрега је стање у коме се концентрације уреје и креатинина у крви повећавају због задржавања азотног отпада, смањују ГФР, као и запремину екстрацелуларне течности и поремећај хомеостазе електролита [25–27]. Иако је АКИ неуобичајена карактеристика САРС-ЦоВ-2, познато је да је то фатална компликација са раним извештајима који указују на 3–9 процената преваленције АКИ код пацијената са ЦОВИД-19 [28]. Међутим, касније студије су објавиле да је инциденца АКИ код хоспитализованих пацијената са ЦОВИД-19 од 5 до 23 процента [8,29–31], а недавне кохортне студије су чак пријавиле инциденцу до 46 процената која је достигла 68 процената код пацијената са интензивне неге [32,33]. Фактори ризика за АКИ код ЦОВИД-19 укључују потребу за механичком вентилацијом, интубацију, старост, дијабетес мелитус, хипертензију, тешку болест, гојазност, мушки пол и хроничну бубрежну инсуфицијенцију [33,34]. Међутим, неке студије су показале да пацијенти са ЦОВИД-19, поред АКИ, развијају и гломеруларну болест јер су код њих откривене и хематурија и протеинурија [31].

Тачан механизам ЦОВИД-19 у бубрезима још није познат, али истраживачи верују да САРС-ЦоВ-2, директно и индиректно, утиче на бубрег. Пошто се САРС-ЦоВ-2 налази у урину, образац оштећења бубрега изазван вирусом ограничен је на подручја са АЦЕ2 рецепторима, а временски ток у којем се вирус појављује у урину поклапа се са почетком АКИ, па је сугерисано да вирус директно утиче на бубреге [35–37]. За вирус се тврди да улази у ћелију бубрега везивањем за АЦЕ2 рецепторе везане за мембрану у ћелијама гломеруларних подоцита и апикалне мембране ћелија проксималних тубула, и поред оштећења епителних ћелија бубрега, нарушава равнотежу ренин-ангиотензин система. [38]. Ангиотензиноген се првенствено претвара у ангиотензин-И помоћу ренина, а затим у ангиотензин-ИИ под утицајем ензима који конвертује ангиотензин (АЦЕ). Штавише, ангиотензин-ИИ се претвара у ангиотензин 1–7 помоћу АЦЕ2 који шири крвне судове. Ако САРС-ЦоВ-2 заузима АЦЕ2, нивои ангиотензина-ИИ се повећавају, што доводи до вазоконстрикције, гломеруларне дисфункције, упале и фиброзе [38,39]. Недавно Ванг ет ал. и Цхиу ет ал. открили да САРС-ЦоВ-2 такође напада ћелије домаћина преко пута ЦД 147-спике протеина и да је овај гликопротеин високо експримиран у проксималном тубулу [40,41]. Штавише, САРС-ЦоВ-2 изазива оштећење бубрега активирањем инфламаторних путева и цитокинске олује, активирањем путева коагулације, оштећењем бубрежног васкуларног ендотела, сепсом, хемодинамском нестабилношћу као и хипоксемијом [38,42,43]. Вирусна инфекција ендотела путем регрутовања имуних ћелија узрокује дефектну функцију ендотела и смањује производњу вазодилататора, укључујући азот оксид. Смањени вазодилататори повећавају одговор на вазоконстрикторе и, заједно са оксидативним стресом изазваним исхемијом, доводе до АКИ

цистанче и тонгкат али

Биомедицина и фармакотерапија 142 (2021) 111966

развој [44].

Штавише, у различитим студијама постоје различита мишљења о времену појаве симптома АКИ. У студији коју су спровели На ет ал. од 66 пацијената са ЦОВИД-19, три случаја су показала симптоме АКИ, који су сви постали очигледни код тешких пацијената након прве недеље хоспитализације [20]. Друге студије су такође пријавиле појаву симптома АКИ од 5-9 дана након хоспитализације [24,45,46]. Међутим, у једном извештају о случају, симптоми су почели другог дана хоспитализације [47], ау четири друге студије симптоми су се јавили у време пријема [48–51].

4. Патолошки налази код ЦОВИД-19-индуковане акутне повреде бубрега

Прелиминарни патолошки налази у вези са оштећењем бубрега код људи са ЦОВИД-19 углавном су резултат студија спроведених на постморталним ткивима (аутопсија). Због студије Су ет ал. на обдукцијским узорцима коришћењем светлосног микроскопа, оштећења бубрега су укључивала акутно оштећење тубула у проксималном тубулу, губитак ивице четкице, проширење лумена, вакуоларну дегенерацију, а понекад и некрозу, и одвајање тубуларног епитела [52]. Уочено је оштећење гломеруларних и перитубуларних капилара, опструкција гломеруларних и перитубуларних капилара, сегментни тромб у гломеруларним капиларама са гломеруларном исхемијом и оштећење ендотела. У електронском микроскопском истраживању уочене су вирусне честице у цитоплазми ћелија проксималних тубула и подоцита што овај доказ говори у прилог чињеници да САРС-ЦоВ-2 директно изазива оштећење бубрега. Штавише, индиректна флуоресценција је експримирала нуклеопротеин повезан са САРС-ЦоВ-2- у тубуларном епителу. Друге студије су такође пријавиле доказе о САРС-ЦоВ-2 вирусу у обдукцијским узорцима пацијената са ЦОВИД-19 [53,54].

Друга категорија налаза потиче од истраживања ткива добијених биопсијом и обдукцијом бубрега код пацијената са ЦОВИД-19. Ови налази укључују имунолошки посредовану гломеруларну болест и гломерулосклерозу, а вирусне честице нису пронађене у цитоплазми ћелија [55]. У недавној студији Кудоса ет ал. на 17 пацијената са ЦОВИД-19, они су пријавили да су колапсирајућа гломерулопатија са акутном тубуларном повредом (АТИ), тубулоретикуларне инклузије, болест минималних промена, оштећење ендотела, пигментни слојеви и имунолошки посредована гломеруларна болест примећени у узорцима биопсије коришћењем светлосни микроскоп [56]. Електронска микроскопија је такође показала гломеруларну ендотелну тубулоретикуларну инклузију и одсуство вирусних честица у ћелијама бубрега. Имунохистохемијско бојење и аутоматска ин ситу хибридизација указали су на одсуство шиљастих и нуклеокапсидних протеина и РНК вируса САРС-ЦоВ-2 у бубрежним ћелијама. Међутим, у ручној ин ситу хибридизацији, присуство РНК у тубуларним ћелијама је било благо позитивно код два пацијента.

У складу са горе наведеним резултатима, показало се да се САРС-ЦоВ-2 РНК не налази у урину свих пацијената са АКИ изазваним ЦОВИД-19 према концентрацији креатинина у плазми [57]. Овај налаз указује на то да излучивање вируса у урину није уобичајено код пацијената са АКИ након ЦОВИД-19. Дакле, вирус не изазива директно оштећење бубрега, јер се у овом случају вирус излучио у урину. Штавише, Тампа ет ал. су показали да су нивои нуклеокапсидног протеина САРС-ЦоВ-2 у урину код пацијената директно повезани са ризиком од АКИ, али нивои протеина АЦЕ2 и ТМПРСС2 у урину нису повезани са АКИ [58]. Истраживачи су закључили да пошто нивои протеина АЦЕ2 и ТМПРСС2 у урину нису повезани са АКИ, САРС-ЦоВ-2 утиче на бубреге преко системске упале, а не директно.

Осим тога, Санториелло ет ал. прегледао бубреге 42 пацијента који су умрли од ЦОВИД-19 [59]. Проучавали су све аутопсије помоћу светлосне микроскопије, електронске микроскопије, имунофлуоресценције и ин ситу хибридизације. Резултати ове студије су показали да је степен АТИ код ових аутопсија блажи у поређењу са степеном АКИ. Предложили су да неколико

цистанцхе на продају

З. Мохамади Иаријани и Х. Најафи

фактори, укључујући исхемију, хипоксију, токсине и друге факторе, могу да играју улогу у настанку АКИ после ЦОВИД-19.

Стога се чини да налази неких студија о постморталним ткивима додатно потврђују директно оштећење бубрега од САРС-ЦоВ-2. Међутим, у студијама са биопсијским узорцима присуство вируса у ћелијама бубрега је занемарљиво, а сумња се да је тако мала количина вируса довољна да изазове патолошке промене и слаже се са доминантном улогом цитокина и другим системским ефектима.

5. Лекови који се користе за лечење ЦОВИД-19 и њихових бубрежних компликација

Постоји неколико потенцијалних приступа за лечење ЦОВОД-19 укључујући лекове, моноклонска антитела, пептиде, интерферон и тако даље; стога разматрамо лекове који имају нежељене ефекте на бубреге (Табела 1).

5.1. Лопинавир/ритонавир

Лопинавир/ритонавир (КАЛЕТРА) је одобрен за ХИВ пацијенте, а механизам његовог деловања је инхибиција протеазе. Код људи, лопинавир се користи са ритонавиром јер ритонавир повећава полуживот лопинавира у плазми инхибицијом цитохрома П450 [60]. У студији, Алварез ет ал. процењено је да ефикасна концентрација лопинавира против САРС-ЦоВ-2 вируса од 50 процената износи 16,7 мг/Л. Њихов модел је показао да са дозом од 400 мг (бид) око 40 процената пацијената остаје испод минималне ефективне концентрације. Али са 1200 мг, ова пропорција се смањује на 22 процента [61].

Показало се да лопинавир има инхибиторну активност ин витро против САРС-ЦоВ, САРС-ЦоВ-2 и МЕРС-ЦоВ [62–65]. Иако је лечење ЦОВИД-19 лопинавиром/ритонавиром препоручено у многим студијама, резултати једне студије су показали да лопинавир/ритонавир не може бити ефикасан третман за хоспитализоване пацијенте са ЦОВИД-19 [66]. Резултати ове студије су показали да употреба лопинавира/ритонавира за лечење 199 пацијената са ЦОВИД-19 није значајно смањила морталитет и пријем у интензивну негу.

У студији која је користила базу лекова Светске здравствене организације (ВигиБасе) коју су спровели Биноа и сарадници, сви пацијенти са ЦОВИД-19 који су узимали лопинавир/ритонавир и имали акутне повреде бубрега су извучени из базе података. Они су показали да је било 8 пацијената са ЦОВИД-19 код којих је дошло до акутне повреде бубрега типа 2 или 3 другог или трећег дана хоспитализације у интензивној интензивној нези након примања лопинавира/ритонавира [67]. Због ових студија, лопинавир/ритонавир такође може имати синергистичке ефекте са ЦОВИД-19 у развоју акутне повреде бубрега која захтева даље проучавање.

5.2. Ванкомицин

Ванкомицин је антибиотик који се користи за лечење пнеумоније против грам-позитивних бактерија, посебно Стапхилоцоццус ауреус [68]. Овај лек продире у већину простора тела, а његова концентрација зависи од степена упале [69]. У неким студијама, ванкомицин се такође користио за лечење пнеумоније изазване ЦОВИД-9 [20,70]. У извештају о случају, 33-годишња трудница са ЦОВИД-19 повећала је уреу и креатинин у крви након узимања ванкомицина. Код овог пацијента, ванкомицин је прекинут због погоршања бубрежне функције након неколико дана, а креатинин и уреа су значајно смањени шестог дана након хемодијализе [45]. У другој студији на 3 пацијента са акутном повредом бубрега након ЦОВИД-19, концентрације креатинина и урее у крви су се повећале након узимања ванкомицина, што указује на акутну повреду бубрега, а престанак узимања ванкомицина је изазвао повратак концентрације креатинина и урее у крви код неких од њих. [20]. Штавише, тешко је утврдити да ли је акутна повреда бубрега изазвана само инфекцијом САРС-ЦоВ{14}} или је лечење ванкомицином такође помогло. Пошто је у обе студије акутна повреда бубрега почела након употребе ванкомицина, повећава се могућност нефротоксичности овог лека и његових синергистичких ефеката са штетним ефектима САРС-ЦоВ-2 на бубрег.

5.3. Ремдесивир

Ремдесивир је савремени аналог нуклеотида који је ефикасан против коронавируса као што су САРС-ЦоВ и МЕРС-ЦоВ ин витро и у студијама на животињама, као и код САРС-ЦоВ-2 ин витро [71,72]. Пријављено је да ремдесивир инхибира синтезу РНК код САРС-ЦоВ, МЕРС ЦоВ и САРС-ЦоВ-2 [73]. Иако Америчка управа за храну и лекове (ФДА) није одобрила ниједан коначан лек за лечење ЦОВИД-19, одобрила је хитну употребу ремдесивира за лечење хоспитализованих одраслих [74]. Хумениук и др. у својој студији су открили да се једнократна ив примена ремдесивира као раствора или лиофилизоване формулације у дозама у распону од 3 до 225 мг и вишеструка ив примена од 150 мг једном дневно током 7 или 14 дана генерално добро подноси. Ниједан субјекат није имао степеновано повишење АЛТ или АСТ у студији са једном дозом, али су уочена блага повећања АЛТ и АСТ у студији са више доза [75]. Недавне студије су показале да ремдесивир спречава инфекцију САРС-ЦоВ-2 тако што инхибира репликацију вируса у епителним ћелијама респираторног тракта људи, што је стога потенцијални терапеутски лек против

где купити цистанцхе