Кинуренински пут у болестима бубрега, део 1

Абстракт

Болести бубрегапостали један од најчешћих здравствених проблема. Због све већег броја пацијената напредне животне доби са пратећим поремећајима, учесталост ових болести ће се повећати у наредним деценијама. Упркос доступним лабораторијским тестовима, тачна и брза дијагноза бубрежне дисфункције тек треба да се реализује, а прогноза је неизвесна. Штавише, подаци о дијагностичким и прогностичким маркерима уболести бубреганедостају. Пут кинуренина (КИН) је један од путева разградње триптофана (Трп), при чему биолошки активне супстанце имају двосмислена својства. Познато је да КИН пут веома зависи од активности имунолошког система. Као што јебубрезису један од главних органа укључених у формирање, деградацију и излучивање крајњих продуката Трп, патологије које захватају бубреге доводе до поремећаја активности КИН пута. Овај преглед има за циљ да сумира промене у КИН путу примећених код најчешће болести бубрега,хронична болест бубрега (ЦКД), са посебним освртом надијабетесна болест бубрега, акутна повреда бубрега (АКИ), гломерулонефритис и праћење функције трансплантата бубрега. Поред тога, важност активности КИН пута убубрегарасправља се о патогенези рака, као ио доступним фармаколошким агенсима који утичу на активност КИН пута у бубрегу. Упркос ограниченим клиничким подацима, чини се да је КИН пут обећавајућа мета у дијагнози и прогнозиболести бубрега.Модулацију активности КИН пута помоћу фармаколошких агенаса треба узети у обзир у лечењуболести бубрега.

Кључне речи

Триптофан · Кинуренин · Кинуренска киселина ·Хронична болест бубрега · Акутна повреда бубрега· Трансплантација бубрега

Скраћенице

КСА Ксантуренска киселина

Увод

Болести бубрегапредстављају различита медицинска стања, која погађају више од 850 милиона људи широм света. Међу пријављеним случајевима,хронична болест бубрега(ЦКД) остаје најчешћибубрегапоремећај, са лошим исходима. Све у свему, кардиоваскуларне болести су доминантан узрок смрти код пацијената сафункцију бубрегаоштећења и постоји значајна потреба за ефикасном превенцијом и увођењем раногоштећење бубрегабиомаркери. Оксидативни стрес, оштећење ендотела и прекомерна активностсистем ренин-ангиотензин (РАС)и адренергички систем су главни процеси укључени у патогенезуболести бубрега.Иако су доступни ограничени подаци, пријављена је улога глутаматергијског система у физиолошким и патолошким стањима у бубрезима.

Пут кинуренина (КИН) је главни пут метаболизма триптофана (Трп), што доводи до стварања многих биолошки активних агенаса (слика 1). Конверзија Трп индолеамин 2,3-диоксигеназе (ИДО), која у великој мери зависи од имунолошког статуса, и триптофан 2,3-диоксигеназе (ТДО), која се углавном експримира у јетри, је кључна корак на КИН путу. ТДО се може активирати већом доступношћу супстрата, глукокортикоидима, смањеним облицима никотинамид аденин динуклеотид фосфата и кинуренске киселине (КИНА). ИДО се може наћи у већини ткива, ау нормалним условима његова активност је ниска; међутим, његова активност може бити појачана проинфламаторним

агенси, као што су фактор некрозе тумора-алфа (ТНФ-), интерлеукин (ИЛ)-6 и интерферон-гама (ИФН-).

Фиг. 1Кинуренински пут. Триптофан се разграђује помоћу ИДО или ТДО у серотонин или Н-формилКИН. Касније, формирани КИН се може катаболисати у 3-ОХКИН, КИНА или АА. 3-ОХКИН се претвара у КСА и КА, са коначним производом НАД. 3-ОХКИН 3-хидроксикинуренин, АА антранилна киселина, ХААО 3-диоксигеназа хидрокси антранилне киселине, ИДО индолеамин 2,3-диоксигеназа, КАТ кинуренин аминотрансфераза, КМО кинуренин 3- монооксигеназа (кинуренин 3-хидроксилаза), КИН кинуренин, КИНА кинуренска киселина, КЗ кинурениназа, НАД никотинамид аденин динуклеотид, Н-формилКИН Н-формил кинуренин, КА кинолинска киселина{дофинофиноринска киселина }}диоксигеназа, Трп триптофан, КСА ксантуренска киселина. Креирано са БиоРендер.цом

У корацима који следе, КИН се првенствено метаболише у 3-хидроксикинуренин (3-ОХКИН), а затим у 3-хидрокси антранилну киселину (3-ОХАА), хинолинску киселину (КА) и на крају никотинамид аденин динуклеотид (НАД). КИНА производе кинуренин аминотрансферазе (КАТ) из преостале КИН. За разлику од већине Трп метаболита, који поседују токсична својства, показало се да је КИНА неуропротективна, посебно због инхибиције Н-метил-д-аспартата и -амино-3-хидрокси-5-метил{{10} }изоксазол пропионатну киселину глутамат рецепторе, који су такође широко распрострањени убубрега. Штавише, КИНА је негативни алостерични модулатор алфа 7-никотинског рецептора и агонист рецептора везаних за Г-протеин, као и рецептора за арил угљоводонике (АхРс). Недавно је предложена улога КИНА у регулацији бубрежне хемодинамике и срчане фреквенције код спонтано хипертензивних пацова. Захваљујући глутаматергичној и холинергичној модулацији неуротрансмисије, КИН пут је широко истражен у контексту психијатријских и неуролошких поремећаја. Међутим, улога Трп метаболита у периферним ткивима, посебно убубрези,је мање разумљиво. Акумулација метаболита КИН пута је приказана у многим извештајима који се тичуакутна повреда бубрега (АКИ)илиЦКД, и одговарајуће и јасне закључке који указују на то да ли КИН метаболити имају директан утицај наоштећење бубрегатешко се цртају јербубрегафилтрација се смањује код већине нефролошких поремећаја. Штавише, недостају подаци који утврђују улогу КИН пута у физиолошким условима. У овом прегледу, имали смо за циљ да анализирамо промене у активности КИН путање пријављене на животињским моделимабубрегаболестии код људи. Поред тога, потенцијалне импликације заобољење бубрегатретмана су истакнути на основу недавно објављених студија.

Болести бубрега

Овде детаљно разматрамо однос између активности КИН пута и најчешћихпоремећај бубрега, ЦКД,са посебном пажњом посвећеномдијабетесна болест бубрега, АКИ, гломерулонефритис и праћењефункција трансплантата бубрега. Због све већег броја пацијената са карциномом бубрега, разматра се потенцијална укљученост КИН пута у ово стање. На крају, представљено је тренутно знање о лековима који утичу на активност КИН пута.

Према студији,цистанцхеје традиционална кинеска биљка која се вековима користи за лечење разних болести. Научно је доказано да поседује антиинфламаторна, анти-агинг и антиоксидативна својства. Студије су показале да цистанцхе је користан за пацијенте који пате одобољење бубрега.Активни састојци изЦистанцхепознато је да смањује упалу,побољшатифункцију бубрегаи обнављају оштећене ћелије бубрега. Стога, интегрисање Цистанцхеа у план лечења болести бубрега може понудити велике користи пацијентима у управљању њиховим стањем.

Кликните на Где могу да купим органски Цистанцхе за бубрежне болести

Затражите више: david.deng@wecistanche.com ВхатАпп:86 13632399501

Цистанцхепомаже у смањењу протеинурије, снижава нивое БУН и креатинина и смањује ризик од даљег развојаоштећење бубрега.Додатно,Цистанцхетакође помаже у смањењу нивоа холестерола и триглицерида који могу бити опасни за пацијенте који пате од болести бубрега.

Цистанцхе'сантиоксидативна својства и својства против старења помажу у заштитибубрезиод оксидације и оштећења изазваних слободним радикалима. Ово побољшава здравље бубрега и смањује ризик од развоја компликација. Цистанцхе такође помаже у јачању имунолошког система, што је неопходно у борби противбубрегаинфекцијеи промовисање здравља бубрега.

Комбинацијом традиционалне кинеске биљне медицине и модерне западне медицине, они који пате одобољење бубрегамогу имати свеобухватнији приступ лечењу стања и побољшању квалитета њиховог живота. Цистанцхе треба користити као део плана лечења, али се не сме користити као алтернатива конвенционалним медицинским третманима.

Хронична болест бубрега (ЦКД)

ЦКД је један од најчешћих здравствених проблема, који погађа више од 10 процената опште популације. Инциденција ЦКД расте због старења становништва и веће стопе пратећих поремећаја. Дијабетес мелитус је најчешћи узрок ЦКД, што доводи добубрегазамене терапије код половине ових пацијената. Смртност пацијената са ЦКД који примају дијализу је упоредива са смртношћу пацијената са неким чврстим карциномом органа и предвиђа се да ће се повећати у наредним годинама. Међу механизмима укљученим у патогенезу ЦКД, хронична инфламација и аутономна дисфункција су од посебног значаја. Све у свему, смањено излучивање отпадних производа и поремећен метаболизамбубрегафункцијадоприносе инфламаторним стањима током курса ЦКД. Стога се чини да КИН пут игра кључну улогу у ЦКД. Иако је објављено неколико извештаја на ову тему, чланци које су објавили Павлак ет ал. су у великој мери проширили наше знање о променама метаболита КИН пута у ЦКД.

У експерименталном моделуЦКДкод нефректомираних пацова детектовани су нижи нивои Трп у плазми, док су концентрације 3-ОХКИН, КИНА, ксантуренске киселине (КСА), антранилне киселине (АА) и КА у плазми биле повишене (слика 2). Занимљиво је да се показало да је акумулација Трп метаболита пропорционалнабубрегаопадање функције. Штавише,бубрегаАктивност КАТ и кинуренин 3-монооксигеназе (КМО) у бубрезима пацова је била повећана, али су активности кинурениназе (КЗ) и 3-диоксигеназе хидрокси антранилне киселине (ХААО) биле значајно ниже код узнапредовале бубрежне инсуфицијенције. У другој студији, потврђена је повишена активност КМО бубрега и одговорна за високе КИН и 3-ОХКИН нивое у моделу затајења бубрега.

Слика 2Промене у путу кинуренина током хроничне болести бубрега. Код хроничне бубрежне болести нађене су ниже серумске концентрације Трп у студијама на животињама и људима. Насупрот томе, пријављени су виши серумски КИН, КИНА, 3-ОХКИН, АА, КСА и КА, што указује на активацију кинуренин пута код хроничне болести бубрега. 3-ОХКИН 3-хидроксикинуренин, АА антранилна киселина, ИДО индолеамин 2,3-диоксигеназа, КАТ кинуренин аминотрансфераза, КИН кинуренин, КИНА кинуренска киселина, КА хинолинска киселина, ТДО,{6птопхан }}диоксигеназа, Трп триптофан, КСА ксантуренска киселина. Креирано са БиоРендер.цом

Код пацијената са ЦКД, утврђено је да је Трп у плазми смањен за 40–60 процената; КИН и 3-ОХКИН су порасли за 32–96 процената и 184–306 процената, респективно. Пријављено је да је однос 3-ОХКИН/КИН у плазми био већи за приближно 40–154 процента код пацијената са уремијом, док је однос КИН/Трп значајно повећан за 140–240 процената, што указује на активацију ИДО. Штавише, примећено је значајно повећање активности Цу/Зн супероксид дисмутазе, укупног пероксида и Ц-реактивног протеина високе осетљивости, а КИН са 3-ОХКИН позитивно корелира са овим оксидативним маркерима код пацијената са ЦКД. Слично, Сцхефолд ет ал. пријавили су већу активност ИДО код пацијената са ЦКД у вези са озбиљношћу болести и нивоима инфламаторних маркера, као што су Ц-реактивни протеин или растворљиви ТНФ-рецептор-1, као што је сумирано на Слици 2. Примена лекова за снижавање липида, који имају антиинфламаторна својства, значајно смањују КИН у плазми и однос КИН/Трп код пацијената са ЦКД.

Поред уочених поремећаја у активности КИН пута током ЦКД, веза између компликација ЦКД и Трп метаболита је представљена у више студија (Табела 1). Нивои КИН метаболита су повезани са неуролошким симптомима, поремећеном еритропоезом и структуром еритроцита, атеросклерозом, тромбозом, хиперфибринолизом и оштећењем костију током ЦКД.

Такође се расправљало о новом концепту који повезује КИН пут и болести повезане са ЦКД. Трп метаболити, посебно КИНА, су познати ендогени АхР лиганди. С обзиром да АхР активација посредује у кардиотоксичности и васкуларном оштећењу кроз прокоагулантне и прооксидативне фенотипове, ефекти акумулације КИН метаболита на кардиоваскуларни систем код пацијената са ЦКД могу се делимично објаснити модулацијом активности АхР. Веза између активације АхР-а и оштећења костију код ЦКД-а је приказана на животињском моделу. Занимљиво је да је потенцијална улога цревне микробиоте у деградацији Трп, активацији АхР ибубрегао фибрози се недавно говорило. Поремећај у цревним форама такође може имати двосмерни ефекат набубрегафункцијаублажавањем упалних стања с једне стране и доводећи до инсулинске резистенције, имунолошких поремећаја и атеросклерозе с друге стране.

Коначно, улога специфичне врстебубрегаанализирана је супституциона терапија у снижавању нивоа КИН у серуму и њихових метаболита. Иако се показало да и хемодијализа и перитонеална дијализа смањују нивое Трп метаболита, чини се да је њихова ефикасност различита. Ово указује да обе врсте дијализе не обнављају у потпуности абнормалности КИН пута код пацијената са ЦКД и не штите их подједнако од могућих компликација ЦКД. Важно је да Иилмаз ет ал. пријавили су већу активност ИДО и оксидативни стрес код пацијената који су подвргнути перитонеалној дијализи у поређењу са хемодијализом, што може имати штетне ефекте на ток ЦКД.

Слика 3Лекови који утичу на кинуренински пут у бубрегу. Два ИДО инхибитора—БМС-98620 и 1-метил-д-Трп, као и КАТ инхибитори—инхибитори ензима који конвертује ангиотензин, антагонисти рецептора ангиотензина ИИ типа 1, диклофенак и гемфиброзил, недавно су описани модулатори кинуренински пут у бубрегу. ИДО индолеамин 2,3 диоксигеназа, КАТ кинуренин аминотрансфераза, КИН кинуренин, КИНА кинуренска киселина, Трп триптофан. Креирано са БиоРендер.цом

Дијабетичка нефропатија

Дијабетес мелитус је преовлађујући узрок ЦКД широм света. Заиста, отприлике 30-40 процената пацијената са дијабетесом ће развити дјабетичка болест бубрега.Албуминурија остаје почетни скрининг тест за дијабетичку нефропатију. Протеомска анализа, укључујући метаболите КИН пута, је занимљиво и обећавајуће дијагностичко средство за ову врстубубрегаоштећења. Прве налазе у вези са абнормалностима у КИН путу код дијабетичких пацова изазваних стрептозоцином известили су Смит и Погсон, који су приметили повећану активност ТДО и КЗ у изолованим ћелијама јетре дијабетичких животиња од 2.5-пута и 3.{101} {4}} пута, респективно, што указује на већу деградацију Трп до КИН метаболита. Друга студија је објавила да КСА, који се везује за инсулин, и КА, који смањује секрецију проинсулина и потискује ослобађање инсулина, играју кључну улогу у патогенези дијабетеса. Занимљиво је да је експресија ИДО-а и његова ензимска активност била појачана у изолованим острвцима ИФН-ом, што је довело до повећане производње КИН-а. Ове ефекте су инхибирали ИЛ-4 и 1-алфа-метил-Трп, ИДО инхибитор. Међутим, аутори су се фокусирали на време излагања ИФН-у на острвцима. Краткорочни ефекти ИФН-а могу спречити цитотоксично оштећење, али дуже излагање ИФН-у и прекомерна производња Трп метаболита могу бити одговорни за уништавање ћелија. Слично мишљење је изнео и Окен руг, сугеришући да хронична упала, укључена у патогенезу свих компоненти метаболичког синдрома, укључујући дијабетес мелитус, доводи до 'суперидукције' ИДО, као и ТДО, и прекомерне активације КИН пута.

Код пацијената са дијабетесом, виши нивои КИН, 3-ОХКИН и ксантуренске киселине (КСА) су откривени и у плазми и у урину. Међутим, резултати студија о дијабетичкој нефропатији се разликују због различитости анализираних група. Прво, приказани подаци су се разликовали међу испитиваним типовима дијабетичара. Клиничка анализа серумских маркера код пацијената са дијабетесом типа 1 и типа 2 показала је значајне разлике између ових група пацијената. Значајно повећање нивоа Трп и АА примећено је код пацијената са дијабетесом типа 1, иако су концентрације КИН биле сличне између испитиваних група. Ниво КИНА у серуму био је виши у обе дијабетичарске групе. Аутори су сугерисали да се смањење ИДО од стране АА јавља код дијабетеса типа 1, што доводи до повишења Трп и поремећаја аутоимуног процеса. Друго, могу се уочити различити резултати код пацијената са различитим нивоима албуминурије ибубрегафункцијаодбити. На пример, у анализи 30 пацијената са нормоалбуминуријом и 55 (33 са нормалном брзином гломеруларне филтрације [ГФР] и 22 са смањеном ГФР) са новонасталом микроалбуминуријом због дијабетес мелитуса типа 1, нивои Н-формил КИН у серуму су били нижи у пацијенти са микроалбуминуријом, али безбубрегафункцијаdecline. In contrast, Hirayama et al. performed capillary electrophoresis coupled with time-of-flight mass spectrometry to search for serum markers of diabetic nephropathy with a high level of albuminuria (urine albumin-to-creatinine ratio>300 мг/г). Међу 289 анализираних метаболита, идентификовали су 19 супстанци, укључујући креатинин, аспарагинску киселину, -бутиробетаин, цитрулин, симетрични диметиларгинин, КИН, азелаинску киселину и галактарну киселину, које могу разликовати пацијенте са и без албуминурије. Ниво КИН у серуму је био значајно повишен код пацијената са дијабетичком нефропатијом и позитивно је корелирао са односом албумин-креатинин у урину и негативно са ГФР. Треба напоменути да је већа група пацијената са високим нивоом албуминуријебубрегафункцијаdecline, significantly affecting the results presented. Additionally, serum IDO activity was significantly higher in diabetes type 2 patients and closely related to GFR (especially when GFR>60 мл/мин/1,73 м2), али без корелације са узрастом пацијента. Штавише, чинило се да је активност ИДО повећана код дијабетеса него код пацијената са гломерулонефритисом; међутим, био је много нижи него код пацијената на хемодијализи, што указује на веома високу имунизацију ове групе пацијената. Поред тога, Оксенкруг је показао повишене серумске нивое КИН, КИНА и КСА код пацијената са дијабетесом, што указује на њихову могућу употребу као дијабетичких биомаркера. Код пацијената са ЦКД узрокованим дијабетес мелитусом, нивои Трп у плазми су обрнуто повезани са стадијумима ЦКД, док КИН, КИНА и КА позитивно корелирају са тежином болести и нижимбубрегафилтрација. Ни ТНФ- ни ИЛ-6 нису повезани са односом КИН/Трп, али је ТНФ- повезан са КИН нивоом, што указује на активацију инфламаторног система код дијабетичке нефропатије. Иако се показало да су Трп и однос КИН/Трп повезани са албуминуријом, доказано је да само КИН/Трп однос предвиђа одговор на лекове који снижавају нивое албуминурије удијабетичарбубрегаболест.

Поред испитивања серума, занимљиви резултати су забележени у анализи урина код пацијената са дијабетесом типа 2. Протеински профил јутарњих узорака урина тестиран течном хроматографијом – масеном спектрометријом открио је смањење концентрације Трп и КИНА у урину и више КИН нивое код пацијената са дијабетесом, вероватно делимично због различитих ГФР и ниже филтрације ових метаболита. Штавише, високо излучивање КСА у урину је нађено код пацијената са предијабетесом и дијабетесом типа 2. Високе концентрације КИН, КИНА, КСА и КА у урину и висок однос КИН/Трп такође су присутни код пацијената са метаболичким синдромом, посебно код пацијената испод 60 година. старости.

Акутна повреда бубрега (АКИ)

АКИ је веома чест клинички проблем, посебно код хоспитализованих пацијената, који погађа 57,3 одсто пацијената на јединицама интензивне неге. Смртност од АКИ се процењује на 26,9 процената и повећава се на 55,3 процената међу пацијентима којима је потребнабубрегасупституциона терапија. Генерално, превенција и лечење АКИ у великој мери зависе од фактора који су одговорни за тобубрегаоштећења. Због неспецифичних симптома и неколико клиничких параметара који дефинишу АКИ, одговарајућа дијагноза може бити одложена, што може довести до неповратнихбубрегаоштећењаиЦКД.Стандардни лабораторијски маркер који се користи за праћење бубрежне функције, односно креатинин у серуму, бескорисан је код старијих или неухрањених пацијената, као и код брзог опадањафункцију бубрега. Због неуверљивих резултата студија уАКИживотињских модела и недоступности већине потенцијалних биомаркера АКИ у клиничкој пракси, потрага за другим АКИ индикаторима је кључна. Иако је укљученост КИН пута у АКИ анализирана, већина података је из студија на животињама и различитих животињских моделаАКИможе довести до различитих закључака.

Имунски посредовани и токсични АКИ остају најчешћи модели АКИ. Саито и др. показали су да гербили подвргнути мултиорганском оштећењу изазваном митогеном покевеед манифестују повећање бубрежне ИДО активности, концентрације КИН у серуму и виши ниво КА у серуму и урину, док активност других ензима убубрега, као што су КМО, КЗ, КАТ и ХААО, нису се значајно промениле. С друге стране, Зхенг ет ал. показао бољебубрегафункцијаи смањено оштећење тубула и инфилтрација макрофага код КМОнулл мишева након повреде бубрежне исхемије-реперфузије. Код АКИ изазваног цисплатином код Ц57БЛ/6 мишева, показало се да галектин 3 експримиран на бубрежним дендритским ћелијама штити одбубрегаоштећењапромовисањем Толл-лике рецептор-2-зависне активације ИДО и КИН пута у бубрежним дендритским ћелијама. Штавише, већа експанзија Трегс код повређенихбубрезије пронађен, што указује на занимљив механизам АКИ изазваног цисплатином, као и на друге потенцијалне методе имуно посредованихбубрегаповредапревенција.

Згода-Полс и др. показао да су концентрације КИН и КИНА у серуму значајно повишене у токсичном АКИ моделу мишева сабубрегаоштећењаузроковано никотинским агонистом СЦХ 900424. Слично, забележени су повишени нивои КИН у серуму код глицероном изазваног АКИ код пацова, што је вероватно довело до повећања КИНА, пошто је активност протеина повезаних са мултирезистентношћу на лекове, за које се зна да их КИНА блокира, била инхибирана. . Код АКИ изазваног гентамицином код пацова, утврђен је виши ниво Трп у урину, док је концентрација КИНА у урину смањена, што може бити делимично повезано са оштећеном функцијом бубрега и нижом брзином филтрације КИНА. КИНА је такође идентификована као биомаркер АКИ изазваног аристохолном киселином и живиним хлоридом. Упркос ограниченим подацима, КИНА се може сматрати нефропротективним агенсом. У исхемијско-реперфузионом АКИ код пацова, показало се да КИНА, заједно са кетамином и магнезијум сулфатом, ублажава оштећење бубрега и оксидативни стрес. Такође се показало да КИНА спречава АКИ код пацова изложених топлотном удару.

За разлику од студија на животињама, подаци о значају КИН пута у АКИ код људи су ограничени због етичких разлога. Занимљиве резултате који се односе на КИН пут у супротности са нефропатијом објавили су Реицхетзедер и сарадници. У проспективној кохортној студији, 245 пацијената је праћено 120 дана након примене контрастног средства током коронарне ангиографије. Иако преинтервентни нивои КИН у серуму нису били повезани са већим ризиком од АКИ, концентрација КИН је била значајно повезана сафункцију бубрегаоштећење у дугорочном посматрању. С друге стране, међу критично болесним пацијентима са АКИ, Трп у урину, КИН, АА, концентрација серотонина и КИН/Трп однос су били значајно нижи у групи са касним/неопоравачкимфункцију бубрега, иако је примећен висок КИНА ниво у урину. Штавише, КИНА је била повезана са вишим стадијумом АКИ, дужим трајањем АКИ, потребом за терапијом замене бубрега и 30-дневном смртношћу. Слично, Дабровски ет ал. примећено је да су високи нивои КИНА у плазми код пацијената са септичким шоком са АКИ уско повезани са исходима и предвиђени већи морталитет.

Гломерулонефритис

Гломерулонефритис је један од најчешћих узрока ЦКД. Активација комплемента и хронична упала која доводи до фиброзе ткива су кључни механизми повреде гломерула. У многим случајевима, узрок оштећења гломерула није могуће утврдити, а патогени процес је неповратан, упркос употреби имуносупресивних лекова широког спектра. Нови гломеруларни циљеви могу помоћи у побољшању дијагностичких и терапијских приступа, у комбинацији сабубрегабиопсија и доступни серолошки маркери, као што су антитела на рецептор фосфолипазе А2 код мембранске нефропатије. Повишење нивоа КИН у серуму код пацијената са гломерулонефритисом и нормалнобубрега функцијаје пријављено; истовремено је примећена висока концентрација неоптерина, што указује на укљученост имунолошког система у активацију КИН пута. У култивисаним мезангијалним ћелијама, Иосхимура ет ал. су показали да АА и 3-ОХКИН потискују пролиферацију, али КА и КИН промовишу пролиферацију, мада не у вишим концентрацијама. У животињском моделу нефропатије имуноглобулина А (ИгА), Ианг ет ал. открили су да интраперитонеално примењен ИДО инхибитор 1-метил-Трп повећава оштећење бубрега и акумулацију ИгА у гломерулима и повећава експресију Тх/Трег и ослобађање цитокина. Насупрот томе, ИДО агонист ИСС-ОДН значајно је смањио оштећење бубрежног ткива и акумулацију ИгА, као и Тх17-посредоване цитокине, промене у моделу ИгА нефропатије. Код људи са биопсијом доказаном ИгА нефропатијом, уринарни АА значајно корелира са протеинуријом, што га чини потенцијалним неинвазивним биомаркером тежине протеинурије.

Такође се расправљало о учешћу КИН-а у мезангиопролиферативном гломерулонефритису. У животињском моделу полумјесецног гломерулонефритиса и нефротоксичног серумског нефритиса, Хоу ет ал. приметили повећану активност ИДО (односом КИН/Трп) у серуму и бубрежном ткиву и повећану експресију ИДО гена у гломерулима и тубуларним епителним ћелијама. Штавише, 1-метил-Трп повећава формирање гломеруларног полумесеца, инфилтрацију макрофага и пролиферацију интрареналних ћелија, значајно стимулишући

прогресија нефритиса. Слично, високи нивои КИН у серуму са смањеним концентрацијама Трп пронађени су код пацијената са васкулитисом повезаним са антинеутрофилним цитоплазматским антителима, једним од узрока брзог прогресивног гломерулонефритиса са формирањем полумесеца. У моделу аутоимуног гломерулонефритиса код пацова Вистар-Киото, модел анти-гломеруларног гломерулонефритиса базалне мембране, 3-ОХАА и 3-ОХ КИНА смањује оштећење гломерула и инфилтрацију инфламаторних ћелија, смањује протеинурију ипобољшатибубрегафункција. Ове студије пружају значајне доказе о укључености КИН пута у патогенезу гломерулонефритиса; међутим, недостаје много података, посебно у вези са имуно-посредованом мембранском нефропатијом или фокалном сегментном гломерулосклерозом, што су поремећаји са тешким клиничким манифестацијама, променљивом осетљивошћу на имуносупресију и неизвесном прогнозом.

Трансплантација бубрега

Трансплантација бубрега остаје најбољи облик терапије замене бубрега за ЦКД. Значајно повећање квалитета живота и преживљавања послебубрегатрансплантацијау поређењу са пацијентима на хемодијализи више пута је доказано. Ипак, треба напоменути да повећан ризик од опортунистичких инфекција и карцинома због имуносупресивне терапије може ограничити користи код неких пацијената. Други кључни проблем јебубрегатрансплантацијаодбацивање због недовољне имуносупресије, рекурентних опортунистичких инфекција и поновне појаве примарнихбубрегаболест. Ово наглашава потребу за тражењем нових серолошких, урина и хистолошких маркера за предвиђање исхода након трансплантације бубрега. Пошто активност КИН пута регулише имунолошки систем, занимљива је мета за праћење функције трансплантата бубрега. На пример, Мисливиец ет ал. примећене веће концентрације нивоа КИН метаболита у плазми код прималаца трансплантације бубрега, иако ниже него код пацијената на хемодијализи. Упркос негативној корелацији између Трп и концентрације креатинина, пронађена је позитивна корелација између Трп и ГФР код ових пацијената, показујући већу деградацију Трп кадабубрегафункцијапогоршава. Штавише, ова студија је показала да је трансплантација бубрега значајно смањила нивое КИН у поређењу са пацијентима са ЦКД. Сличне налазе су известили Лахдоу и сарадници, који су приметили снижене концентрације КИН у плазми код пацијената наконбубрегатрансплантација. Штавише, показало се да повишење нивоа КИН након трансплантације предвиђа акутно одбацивање бубрежног графта, али то повишење пребубрегаимплантација нема никакву улогу убубрега функцијапредвиђање. Слично, Холмес ет ал. пријавили значајно повишене нивое КИН у серуму код пацијената са акутним одбацивањем трансплантата или током вирусне или бактеријске инфекције. Иако се чини да концентрација КИН није повезана са концентрацијом креатинина и на њу не утиче терапија кортикостероидима, у ретроспективној анализи, доказано је да је КИН ефикасан маркер акутног одбацивања бубрега у комбинацији са нивоима креатинина у серуму. Пошто ИДО активација помоћу ИФН-а исцрпљује Трп и потискује имунитет посредован Т-ћелијама, могућу улогу ИДО у контроли трансплантата бубрега анализирали су Брандацхер ет ал.. Повишен однос КИН/Трп је уочен убубрега трансплантацијапацијената, иако је однос КИН/Трп у серуму и урину био значајно повећан у одбацивању графта. Важно је да је код одбијених детектовано веће ИДО имунолошко бојењебубрегабиопсије, посебно у тубуларним епителним ћелијама. На основу 2-годишњег праћења, ВавринцоваИагхи ет ал. приметили да и серум и урин КИН/Трп односи могу бити корисни за дуготрајно праћење функције графта. Инбубрегабиопсије обављене после 2 године код пацијената са претходним акутним, граничним или хроничним одбацивањем алографта, ИДО је углавном пронађен у инфламаторним ћелијама и гломерулима, у корелацији са налазима серума и урина. У другој студији коју су спровели де Вриес ет ал., серум 3-ОХКИН је био најјачи предиктор неуспеха графта и морталитета пацијената, а Миновић и сар. пријавио повећан ризик од смрти услед рака или инфекција, поред везе између 3-ОХКИН и смртности од свих узрока примаоца трансплантата бубрега.

Корелација између вирусних инфекција послебубрегатрансплантација и КИН пут је анализиран у студији Садегхи ет ал.. За разлику од полиомавируса БК, инфекција цитомегаловирусом је била снажно повезана са вишим концентрацијама КИН и КА у плазми, као и са озбиљношћу болести. Да би помогли у разликовању између акутног одбацивања трансплантата и тешке инфекције, Дхарнидхарка ет ал. извршио истраживање на 29 деце која су примила абубрегатрансплантација за 1 годину посматрања; иако је однос КИН/Трп у серуму био значајно већи код оних који су доживели акутно одбацивање трансплантата, нивои ЦД4-АТП у периферној крви били су корисни у диференцијалној дијагнози, јер су били нижи у групи са инфекцијама. Поред тога, Каден ет ал. показао више КИН нивое у плазми убубрегапримаоци трансплантата са инфекцијом цитомегаловирусом и његов однос са тежином болести.

Супротно претходним налазима, постоје неки подаци који оспоравају везу између КИН пута и одбацивања графта. У ретроспективној студији која укључује 307бубрегапримаоца трансплантата, није примећена повезаност између концентрације КИН и примарне бубрежне болести, одбацивања трансплантата или преживљавања. Без обзира на то, нивои КИН пре трансплантације били су виши код пацијената позитивних на антитела са реактивним панелом и оних који су дуже чекали на листи за трансплантацију. С друге стране, нижа концентрација КИН пре трансплантације била је повезана са бржим појавом функције графта. Иако резултати ове студије указују на везу између КИН пута и статуса имунизације пацијената ранијебубрегатрансплантација, студија је спроведена коришћењем фотометријске методе за квантификацију нивоа КИН, а не течне хроматографије високих перформанси високе осетљивости или течне хроматографије-масене спектрометрије, као у већини студија, што може бити важно ограничење овог извештаја.

Затражите више: david.deng@wecistanche.com ВхатАпп:86 13632399501