Смањење липида мимо статина и методолошки проблеми у кардиоваскуларним клиничким испитивањима

Ово Фокусно издање о клиничким испитивањима садржи преглед стања уметности'Функција бубрегапроцена и утврђивање крајње тачке у клиничким испитивањима'од Мухамеда Схахзеб Кхан-а са Медицинског факултета Универзитета Дуке у Дурхаму, НЦ, САД, и колегама.1 Ризик од смртности и нежељених кардиоваскуларних догађаја се повећава више него неколико пута у односу на проценугломеруларнефибрзина лтрације(еГФР) пада испод 60 мЛ/мин/1,73 м2, посебно на,45 мЛ/мин/1,73 м2. Посебно, присуствохронична болест бубрегана еГФР,60 мЛ/мин/1,73 м2 је независан кардиоваскуларни фактор ризика.2–6 Аутори примећују да је хетерогеност у извештавању о функцији бубрега, исходима бубрега и дефиОдређивање крајњих тачака бубрега у клиничким испитивањима чини изазовним поређење резултата и мерење инкременталне користифит интервенција кроз суђења. Аутори су спровели систематски преглед утврђивања основних варијабли бубрега, извештавања о крајњим тачкама бубрега и дефиНиције које се користе за карактеризацију ових крајњих тачака у испитивањима дијабетес мелитуса типа 2 (Т2ДМ), бубрежне и срчане инсуфицијенције (ХФ). Медлине, Сцопус и ЦлиницалТриалс.гов су претраживани од јануара 2014. до јануара 2021. за велике (.1000 учесника) испитивања Т2ДМ, ХФ и болести бубрега и њихове секундарне анализе. Пробне публикације и додатни прилози су претражени да би се апстрактни релевантни подаци. Укључено је 33 испитивања (16 Т2ДМ, 10 ХФ и 7 болести бубрега). Тринаест студија није укључивало пацијенте са еГФР,30 мЛ/мин/1,73 м2 и, за испитивања која су то урадила, заступљеност ове кохорте се кретала од 0,1% до 15%. Извештаји о основној функцији бубрега и албуминурији су остали ниски, посебно у испитивањима ХФ. Варијабилност је примећена у дефиКонстатација хроничне болести бубрега, трајног пада еГФР, крајње фазе болести бубрега, смрти бубрега и композитне крајње тачке бубрега у свим испитивањима. еГФР нагиб је пријављен у мање од половине испитивања, са разликама уоченим у статистичким моделима, дефинавођење акутног или хроничног нагиба и трајање праћења током испитивања. Сигнифинемогућа хетерогеност у извештавању офункција бубрегаи исходи на бубрезима у великим испитивањима Т2ДМ, бубрезима и ХФ наглашавају потребу будућих заинтересованих страна да направе нацрт консензусног решења. Детаљан профилинг пацијената на почетку, повећање броја пацијената са узнапредовалом болешћу бубрега и стандардизација дефиње у испитивањима могу побољшати способност поређења резултата у испитивањима

НОВА БИЉНА ФОРМУЛАЦИЈА ЗА ЗДРАВЉЕ БУБРЕГА

Хипертриглицеридемија (ХТГ) је повезана саповећан ризик од кардиоваскуларних догађаја.7,8 У чланку клиничког истраживања под насловом „Смањење аполипопротеина Ц-ИИИ код субјеката са умереном хипертриглицеридемијом и са високим кардиоваскуларним ризиком“, Жан-Клод Тардиф са Института за срце у Монтреалу у Канади и колеге примећују да је ово клиничко испитивање проценило Цлеарсен, а Н-ацетилгалактозамин-коњуговани антисенс олигонуклеотид усмерен на АПОЦ3 мРНА јетре да инхибира производњу аполипопротеина Ц-ИИИ (апоЦ-ИИИ), у снижавању нивоа триглицерида код пацијената са високим ризиком за или са утврђеним кардиоваскуларним обољењем.9

Рандомизована, двоструко слепа, плацебом контролисана студија са различитим дозама спроведена је на 114 пацијената са серумским триглицеридима наташте 200–500 мг/дЛ (2,26–5,65 ммол/Л). Пацијенти су примали олезарсен (10 или 50 мг сваке 4 недеље, 15 мг сваке 2 недеље или 10 мг сваке недеље) или физиолошки раствор плацебо субкутано током 6-12 месеци. Примарна крајња тачка била је процентуална промена нивоа триглицерида наташте од почетне вредности до 6. месеца излагања. Третман олезарсеном је резултирао смањењем средњег процента триглицерида од 23% са 10 мг сваке 4 недеље, 56% са 15 мг сваке 2 недеље, 60% са 10 мг сваке недеље и 60% са 50 мг сваке 4 недеље, у поређењу са повећањем од 6% за обједињену плацебо групу (П-вредности су се кретале од 0,0042 до,0,0001 у поређењу са плацебом) (Слика 1). Није било промена у броју тромбоцита, у функцији јетре или бубрега ни у једној групи олезарсена. Најчешћи нежељени догађај био је благи еритем на месту ињекције

Аутори закључују да олезарсен значајно смањује апоЦ-ИИИ, триглицериде и атерогене липопротеине код пацијената са умереним ХТГ и са високим ризиком за или са утврђенимкардиоваскуларне болести.

Слика 1. Ефекат олезарсена на нивое триглицерида наташте. (А) Најмањи квадрати означавају процентуалне промене триглицерида од почетне вредности до временске тачке примарне анализе. (Б) Временске промене триглицерида у свакој од дозних група. Траке грешака означавају интервал поузданости од 95%. Примарна временска тачка анализе била је 27. недеља за недељно дозирање и 25. недеља за месечно дозирање. Средња вредност најмањих квадрата процентуалне промене у односу на почетну линију (95% интервал поверења) у свакој третираној групи и П-вредност сваке групе за лечење Олезарсеном у односу на обједињену плацебо групу процењене су коришћењем АНЦОВА модела са групом за лечење као фиксним фактором и лог трансформисана основна вредност као коваријанта.

Прилог је пропраћен уводником Роберта Хегелеа са Западног универзитета у Лондону, Онтарио, Канада.10 Хегеле напомиње да смо сада спремни да дефинитивно утврдимо да ли инхибиција апо Ц-ИИИ има инкременталну корист за пацијенте који су лечени статинима са резидуалним благим до умерен ХТГ. Аналогно рандомизовано испитивање о томе да ли фенофибрат има сличну корист у сличној популацији путем другачијег механизма је у току. Из перспективе липидолога који брине о пацијентима са благим и тешким ХТГ, Хегеле наводи да је охрабрујуће да ћемо ускоро имати третмане који ће управљати свим облицима ХТГ и њиховим клиничким последицама.

Аутори закључују да су се корисни ефекти анацетрапиба на главне коронарне догађаје повећали са дужим праћењем, и да се нису појавили нежељени ефекти на неваскуларни морталитет или морбидитет. Ови налази илуструју важност довољно дугог лечења и трајања праћења у рандомизованим испитивањима агенаса који модификују липиде да би се процениле њихове пуне користи и потенцијалне штете. Прилог је пропраћен Уводником Улриха Лауфса са Университатсклиникум Леипзиг и Тхимотеуса Спеера са Универзитета Саарланд у Немачкој.12 Аутори истичу да важне предности продуженог периода праћења РЕВЕАЛ-а укључују велики број рандомизованих учесника и Стопа завршетка од 99% продуженог периода посматрања показује одличан квалитет студије. Подаци јасно показују да је апсолутно смањење великих коронарних догађаја у групи која је примала анацетрапиб била 50% већа за 6 година него што је била на крају 4--годишњег периода лечења. Подаци су веома информативни за потенцијални будући развој лекова који модификују производњу или функцију ЦЕТП-а и који могу да доведу до значајно веће редукције липопротеина који садрже апоБ, механизма који изгледа да утиче на смањење ризика. Поред тога, студија пружа убедљиве доказе да се корисни ефекти снижавања ЛДЛ-холестерола/не-ХДЛ-холестерола на кардиоваскуларне исходе повећавају са сваком годином лечења и да је довољно праћења обавезно како би се избегло потцењивање ефеката лечења.

Ово издање такође садржи чланак из тачке гледишта под насловом „Зашто су антагонисти минералокортикоидних рецептора Пепељуга у лечењу инфаркта миокарда компликованог срчаном инсуфицијенцијом заснованом на доказима? Лекције из ПАРАДИСЕ-МИ' Бертрама Питта са Медицинског факултета Универзитета у Мичигену у Анн Арбору, МИ, САД, и колега.13 ПАРАДИСЕ-МИ је упоредио сакубитрил/валсартан са рамиприлом у окружењу након МИ (у року од 7 дана) код пацијената са ејекционом фракцијом леве коморе (ЛВЕФ) мањом или једнаком 40% и/или плућном конгестијом, плус било који фактор 'појачивача ризика' међу годинама старијим од 70 година, еГФР, 60 мЛ/мин/ 1,73 м2 , дијабетес мелитус, претходни ИМ, атријална фибрилација, ЛВЕФ, 30%, Киллип класа већа или једнака ИИИ, или ИМ без реперфузије. Резултати су показали да иако је сакубитрил/валсартан био безбедан и добро се толерише, није био бољи од рамиприла код пацијената после ИМ са смањеним ЛВЕФ-ом и/или доказима о ХФ. Запањујуће запажање које аутори примећују у овом становишту је да је само 42% пацијената лечено антагонистом минералокортикоидних рецептора (МРА) као позадинском терапијом у ПАРАДИСЕ-МИ, у поређењу са 85% који је примао бета блокатор, 78% са претходним ангиотензином. третман инхибитором конвертујућег ензима (АЦЕи)/блокатором ангиотензинских рецептора (АРБ), а 95% прима статин. Аутори се питају зашто су МРАс у великој мери недовољно коришћени у испитивању ПАРАДИСЕ-МИ упркос добро документованим доказима, на пример у ЕПХЕСУС суђењу, да МРА побољшавају резултате у овом окружењу поред оптималне позадинске терапије укључујући бета-блокаторе и АЦЕи/АРБ. . Аутори такође примећују да упадљива недовољна употреба МРА уочена у испитивању ПАРАДИСЕ-МИ одражава општу неискоришћеност МРА и лоше придржавање смерница у овој популацији. Они закључују да је увођење нових агенаса за снижавање калијума, као што су патиромер и натријум цирконијум циклосиликат, обећало да ће повећати употребу МРА код пацијената са ризиком од хиперкалемије и, према томе, смањити морбидитет и морталитет већом употребом МРА. Коначно, недавно увођење нестероидних МРА, као што је финији енон, могло би потенцијално повећати употребу МРА код пацијената након ИМ, под условом да се у овој популацији изводе испитивања на одговарајући начин.14

У другом чланку из тачке гледишта под насловом „Партнерство пацијената у кардиоваскуларним клиничким испитивањима“, Фаиез Заннад из Универзитетске болнице у Нансију у Француској, и колеге истичу да су пацијенти на крају крајњи корисници медицинских терапија и да морају бити активно укључени као сарадници и одлуке -произвођачи у процесу развоја производа током животних циклуса производа.15 Ово све више препознају пацијенти, истраживачи, регулатори, платише, спонзори и медицински часописи. Међутим, кардиоваскуларна истраживања остају иза других области у погледу степена укључености пацијената и свести о клиничким испитивањима у кардиоваскуларним истраживањима. Право партнерство са пацијентима у развоју кардиоваскуларне терапије може омогућити брже препознавање незадовољених потреба, осигурати усклађивање приоритета развоја производа са приоритетима пацијената, побољшати ефикасност испитивања (нпр. регрутовање) и осигурати да се резултати од вредности за пацијенте мере у испитивањима ( нпр. квалитет живота). Овај рад даје преглед текућих иницијатива и преосталих могућности да се постигне укључивање пацијената у кардиоваскуларна клиничка истраживања. Уредници се надају да ће читаоце овог броја часописа Еуропеан Хеарт Јоурнал заинтересовати.

Референце

1. Кхан МС, Бакрис ГЛ, Пацкер М, Схахид И, Анкер СД, Фонаров ГЦ, ет ал. Процена функције бубрега и утврђивање крајње тачке у клиничким испитивањима. Еур Хеарт Ј 2022;43: 1379–1400.

2. Неуен БЛ, Осхима М, Перковић В, Агарвал Р, Арнотт Ц, Бакрис Г, ет ал. Ефекти канаглифлозина на калијум у серуму код људи са дијабетесом и хроничном болешћу бубрега: испитивање ЦРЕДЕНЦЕ. Еур Хеарт Ј 2021;42:4891–4901.

3. Стефанини ГГ, Бригуори Ц, Цао Д, Бабер У, Сартори С, Зханг З, ет ал. Монотерапија тикагрелором код пацијената са хроничном болешћу бубрега који су подвргнути перкутаној коронарној интервенцији: ТВИЛИГХТ-ЦКД. Еур Хеарт Ј 2021;42:4683–4693.

4. Цреа Ф. Дислипидемије код можданог удара, хроничне болести бубрега и аортне стенозе: нове границе за снижавање холестерола. Еур Хеарт Ј 2021;42:2137–2140.

5. Марк Н, Флоеге Ј. Дапаглифлозин, узнапредовала хронична болест бубрега и морталитет: нови увиди из испитивања ДАПА-ЦКД. Еур Хеарт Ј 2021;42:1228–1230

. 6. Хеерспинк ХЈЛ, Сјостром ЦД, Јонгс Н, Цхертов ГМ, Косибород М, Хоу ФФ, ет ал. Ефекти дапаглифлозина на морталитет код пацијената са хроничном болешћу бубрега: унапред одређена анализа из ДАПА-ЦКД рандомизоване контролисане студије. Еур Хеарт Ј 2021;42:1216–1227.

7. Гаудет Д, Карватовска-Прокопцзук Е, Баум СЈ, Хурх Е, Кингсбури Ј, Бартлетт ВЈ, ет ал. Вупанорсен, антисенс лек коњугован са Н-ацетил галактозамином за АНГПТЛ3 мРНА, снижава триглицериде и атерогене липопротеине код пацијената са дијабетесом, стеатозом јетре и хипертриглицеридемијом. Еур Хеарт Ј 2020; 41: 3936–3945.

8. Лавлер ПР, Котрри Г, Кох М, Гоодман СГ, Фаркоух МЕ, Лее ДС, ет ал. Ризик у стварном свету од кардиоваскуларних исхода повезаних са хипертриглицеридемијом међу појединцима са атеросклеротском кардиоваскуларном болешћу и потенцијалном квалификованошћу за нове терапије. Еур Хеарт Ј 2020;41:86–94.

9. Тардиф ЈЦ, Карватовска-Прокопцзук Е, Амоур ЕС, Баллантине ЦМ, Схапиро МД, Мориарти ПМ, ет ал. Смањење аполипопротеина Ц-ИИИ код субјеката са умереном хипертриглицеридемијом и са високим кардиоваскуларним ризиком. Еур Хеарт Ј 2022;43:1401–1412. 10. Хегеле РА. Инхибиција аполипопротеина Ц-ИИИ до снижења триглицерида: један прстен да влада свима? Еур Хеарт Ј 2022;43:1413–1415.

11. Саммонс Е, Хопевелл ЈЦ, Цхен Ф, Стевенс В, Валлендсзус К, Валдес-Маркуез Е, ет ал. Дугорочна безбедност и ефикасност анацетрапиба код пацијената са атеросклеротском васкуларном болешћу. Еур Хеарт Ј 2022;43:1416–1424

. 12. Лауфс У, Спеер Т. Дугорочна безбедност и ефикасност анацетрапиба код пацијената са атеросклеротском васкуларном болешћу. Еур Хеарт Ј 2022;43:1425–1427.

13. Питт Б, Ферреира ЈП, Заннад Ф. Зашто су антагонисти минералокортикоидних рецептора Пепељуга у третману инфаркта миокарда компликованог срчаном инсуфицијенцијом заснованом на доказима? Лекције из ПАРАДИСЕ-МИ. Еур Хеарт Ј 2022;43:1428–1431. 14. Адамсон Ц, Јхунд ПС. Доводећи ФИДЕЛИТИ у процену ефеката лечења финеренона код хроничне болести бубрега услед дијабетеса типа 2. Еур Хеарт Ј 2022;43: 485–487