Дуготрајна регресија након престанка узимања регорафениба за сорафениб-рефракторни хепатоцелуларни карцином

Драги уредник,

68--годишњи ветеран са историјом алкохолизма и без инфекције хепатитисом Б или Ц приказан је са једном масом јетре (30 мм у пречнику) у сегменту 6 јетре на абдоминалној динамичкој компјутеризованој томографији (ЦТ) у априлу 2014. Уздржавао се од пијења по једну флашу алкохола два пута недељно током 50 година након дијагнозе хепатоцелуларног карцинома (ХЦЦ) и није имао хроничну болест јетре или цирозу у време постављања дијагнозе.

Хепатитис Ц, болест узрокована вирусом хепатитиса Б, је мање озбиљна од хепатитиса Б, али такође захтева довољно пажње. У борби против вируса, имунитет је кључан за спречавање и ублажавање ефеката болести.

Пре свега, адекватна исхрана и добре животне навике су важне мере за побољшање имунитета. У људском уносу хране, мора бити довољно калорија и хранљивих материја из протеина, масти и угљених хидрата да би се одржало нормално функционисање тела. Поред тога, довољно сна, позитиван став и други фактори такође помажу у јачању природног имунитета тела и специфичног имунитета.

Друго, постоје неки докази да физичка активност и вежбање такође позитивно утичу на побољшање имунитета. Низ физиолошких одговора које људско тело производи током вежбања, укључујући ослобађање имуних ћелија и хормона, играће одређену улогу у превенцији болести као што је хепатитис Ц.

Коначно, редовна вакцинација добром вакцином је такође једно од важних средстава за превенцију хепатитиса Ц. Главна функција вакцине је да имплантира део токсина у људско тело како би спречио вирус и стимулисао имуни систем тела да се уклони. и спречавају вирус, чиме се смањује ризик од болести.

Да сумирамо, постоји одређена веза између хепатитиса Ц и имунитета. Усвајањем здравог начина живота, физичким вежбањем и добрим вакцинацијама можете ефикасно да побољшате свој имунитет и спречите настанак болести као што је хепатитис Ц. Треба обратити пажњу на своје здравље и предузети активне мере да га заштитимо. Види се да треба побољшати имунитет. Цистанцхе може значајно да побољша имунитет, јер месни пепео садржи разне биолошки активне састојке, као што су полисахариди, две печурке, Хуанг Ли итд. Ови састојци могу стимулисати различите имунолошке системе. Ћелије сличне ћелији, повећавају њихову имунолошку активност.

,

Кликните на здравствене предности цистанцхеа

Урађена је перкутана биопсија јетре, а патолошком анализом је откривен ХЦЦ. Због тога му је урађена хепатична сегментектомија сегмента 6. Био је под редовним надзором свака 3 месеца након операције.

2016. децембра, мултинодуларни интрахепатични рецидиви су идентификовани у резидуалној јетри на ЦТ. Ниво -фетопротеина (АФП) био је 6 нг/мЛ (референтни опсег: 0–10 нг/мЛ), а протеин изазван одсуством витамина К или антагониста-ИИ (ПИВКА-ИИ) је значајно повећан на 2.435 мАУ/мЛ (нормални опсег: 0–40 мАУ/мЛ).

Рак је стадијум на Клиници у Барселони за рак јетре стадијума Б, са тестовима функције јетре који показују Цхилд-Пугх резултате А и модификовани албумин-билирубин степен 1. Додатне информације су дате у табели 1.

Сорафениб је започет као терапија прве линије у дози од 400 мг два пута дневно. Четири месеца након почетка монотерапије сорафенибом, ЦТ је показао делимични одговор (ПР) на основу модификованог РЕЦИСТ-а (мРЕЦИСТ) за ХЦЦ, а сорафениб је настављен. У октобру 2018. ЦТ је показао прогресију тумора до вишеструких нодуларних лезија (приказано на слици 1а–ц).

Регорафениб је започет као терапија друге линије у дози од 160 мг орално једном дневно током 3 недеље у сваком 4-недељном циклусу. Два месеца након терапије регорафенибом, примећен је ПР на основу мРЕЦИСТ-а, а рак је био добро контролисан до јуна 2020. (приказано на слици 1д).

Међутим, 26 месеци након почетка регорафениба, повучен је због погоршања његовог општег здравственог стања и притужби на умор, општу слабост и смањен апетит (приказано на слици 1е).

Десет недеља након прекида лечења, магнетна резонанца није показала поновни раст тумора или нове лезије јетре (приказано на слици 1ф). Штавише, 4 месеца након престанка узимања регорафениба, његов ниво ПИВКА-ИИ се нормализовао на 38,41 мАУ/мЛ (приказано на слици 2). На контролном снимању магнетне резонанце обављеном крајем септембра 2022. године, није било доказа о рецидиву јетре (приказано на слици 1г).

Поред тога, 18Ф-2-флуоро.2-деокси-Д-глукоза (18Ф-ФДГ) позитронска емисиона томографија-компјутерска томографија показала је потпуни метаболички одговор и нису примећене далеке метастазе (приказано на слици 1х, и).

Према нашим сазнањима, ово је изузетан случај пацијента са мултифокалним ХЦЦ рефракторним на лечење сорафенибом, који је постигао неочекивану дуготрајну регресију током 30 месеци и потпуни метаболички одговор упркос укидању регорафениба као терапије друге линије.
Неколико могућих објашњења за ефикасност регорафениба може се предложити на основу његове високе фармаколошке активности и експерименталног истраживања спроведеног да би се утврдило његово антитуморско дејство у претклиничким моделима ХЦЦ.

Слика 2 Временски ток нивоа ПИВКА-ИИ код пацијента. Ниво ПИВКАИИ је био унутар нормалног опсега у време дијагнозе ХЦЦ, и није било значајне промене током 43 месеца након С6 сегментектомије. Након рецидива, ниво ПИВКА-ИИ се брзо повећавао, а применом сорафениба (400 мг два пута дневно током 24 месеца) ниво ПИВКА-ИИ је пао на 227 мАУ/мЛ. Након почетка регорафениба за прогресију тумора (160 мг орално једном дневно током 3 недеље у сваком 4-недељном циклусу до 26 месеци), ниво ПИВКА-ИИ се на крају нормализовао. На праћењу обављеном након 2 године, одржавани су нормални нивои.

Регорафениб има посебан молекуларни циљни профил и има снажнију фармаколошку активност од сорафениба у претклиничким студијама. Анг/ТИЕ2 пут се сматра кључним ангиогеним сигналним путем.

Један од основних механизама одговорних за ову разлику у ефикасности је инхибиција тирозин киназе са ТИЕ2, која се експримује на васкуларним ендотелним ћелијама и активира се везивањем за ангиопоетин 2, и доприноси ангиогенези код различитих типова тумора, укључујући ХЦЦ [1, 2 ].

Поред тога, регорафениб и сорафениб имају различите ефекте на имуномодулацију код ХЦЦ. Лиу ет ал. [3] су показали да лечење сорафенибом не може спречити тумор-индуковану имунолошку толеранцију и активирати антитуморски имунитет.

Међутим, регорафениб је показао критичан ефекат јачања антитуморског имунитета модулацијом макрофага и повећањем пролиферације и активације ЦД8 плус Т ћелија. Оу ет ал. [4] су показали да регорафениб модулира поларизацију макрофага и побољшава антитуморски имунитет, без обзира на његове антиангиогене ефекте. Сигнални пут п38МАПК/Цреб1/Клф4 може играти кључну улогу у поларизацији М2 на М1 ТАМ изазваној регорафенибом и накнадној активацији Т-ћелија поларизованим М1 макрофагима.

Штавише, Куи ет ал. [5] су известили да је откривено да регорафениб слаби експресију контролне тачке ПД-Л1 код голих мишева БАЛБ/ц инокулисаних са Хеп3Б ћелијама, а смањење регулације имуносупресивних молекула као што је ПД-Л1 може довести до реактивације имуног одговора на ХЦЦ. Претпоставили смо да имуномодулаторни ефекти регорафениба могу утицати на регресију тумора током периода без регорафениба.

Вероватноћа постизања ЦР код пацијената лечених регорафенибом је веома ниска јер, за разлику од цитотоксичне хемотерапије, ТКИ генерално доводе до стабилизације болести пре него до смањења тумора. Занимљиво је да је наш пацијент постигао ЦР након престанка узимања регорафениба. Међутим, тренутно нема извештаја о факторима који утичу на ефикасност регорафениба за постизање ПР/ЦР. Даље студије о факторима који најјаче утичу на ефикасност регорафениба биће потребно спровести у будућности.

Изјава о сукобу интереса

Аутори овог дела немају шта да открију.

Извори финансирања

Аутори нису добили никаква средства за истраживање.

Прилози аутора

Концепција и дизајн: Таекиу Лим. Прикупљање и састављање података, анализа и интерпретација података и писање – преглед и уређивање: Таекиу Лим, Хеевон Бае, Је Риунг Гил и Моон Хиунг Лее. Писање рукописа: Таекиу Лим и Хеевон Бае.

Референце

1 Моон ВС, Рхиу КХ, Канг МЈ, Лее ДГ, Иу ХЦ, Иеум ЈХ, ет ал. Прекомерна експресија ВЕГФ-а и ангиопоетина 2: кључ за високу васкуларност хепатоцелуларног карцинома? Мод Патхол. 2003;16(6):552–7.

2 Вилхелм СМ, Думас Ј, Аднане Л, Линцх М, Цартер ЦА, Сцхутз Г, ет ал. Регорафениб (БАИ 73-4506): нови орални инхибитор мултикиназе ангиогених, стромалних и онкогених рецепторских тирозин киназа са снажном претклиничком антитуморном активношћу. Инт Ј Цанцер. 2011;129(1):245–55.

3 Лиу Д, Ки Кс, Мањунатх И, Кимцхи ЕТ, Ма Л, Каифи ЈТ, ет ал. Сунитиниб и сорафениб који модулирају антитуморски имунитет код хепатоцелуларног карцинома. Ј Иммунол Рес Тхер. 2018;3(1):115–23.

4 Оу ДЛ, Цхен ЦВ, Хсу ЦЛ, Цхунг ЦХ, Фенг ЗР, Лее БС, ет ал. Регорафениб повећава антитуморски имунитет путем инхибиције осе п38 киназе/Цреб1/Клф4 у макрофагима повезаним са тумором. Ј Иммунотхер Цанцер. 2021;9(3): е001657.

5 Киу МЈ, Хе КСКС, Би НР, Ванг ММ, Ксионг ЗФ, Ианг СЛ. Ефекти лекова усмерених на јетру на експресију протеина повезаних са имунитетом у ћелијама хепатоцелуларног карцинома. Цлин Цхим Ацта. 2018;485:103–5.

For more information:1950477648nn@gmail.com