Одржавање терапије депривације андрогена или суплементације тестостероном у лечењу рака простате отпорног на кастрацију: то је питање
Jun 08, 2023
Рак простате је болест зависна од андрогена, а терапија депривације андрогена (АДТ) је главни ослонац у лечењу пацијената са релапсом или метастазама. Биологија карцинома простате отпорног на кастрацију (ЦРПЦ) и даље зависи од сигнализације андрогених рецептора (АР) кроз амплификацију АР гена, прекомерну експресију и производњу варијанти независних од лиганда [1].
Цлицк то цистанцхе херба за тестостерон
Ово имплицира да пацијенти са ЦРПЦ-ом често добијају сталну корист од примене хормонских агенаса следеће генерације (НГХА) као што су ензалутамид, абиратерон, ензалутамид и даролутамид. Међутим, након прогресије на ове лекове, чини се да је терапеутски значај циљања АР у даљем лечењу болести неухватљив, пошто ретроспективни [2] као и проспективни [3] клинички подаци показују да су НГХА у овом окружењу слабо ефикасни, са процењеним укупна стопа одговора од 12–13 процената.
Недавно, на основу резултата неколико проспективних рандомизованих клиничких испитивања, која су показала изузетну ефикасност НГХА код пацијената са ХСПЦ, тренутна употреба ових лекова прешла је са ЦРПЦ на ХСПЦ окружење. Дакле, ЦРПЦ фенотип се променио и НГХА више неће бити ефикасни у овом контексту.
Док су новије стратегије лечења фокусиране на циљеве изван АР (тј. ПАРП инхибитори, радиолиганди и имунотерапија), међународне смернице и даље препоручују одржавање кастрираних нивоа тестостерона код претходно лечених пацијената са ЦРПЦ [4]. Ова препорука је, међутим, заснована на упитним доказима, изведеним из једне ретроспективне студије која показује скромну предност у укупном преживљавању пацијената који одржавају АДТ у вези са застарелим режимом хемотерапије [5].
Важно је напоменути да ова корист за преживљавање није потврђена у 4 накнадне ретроспективне студије [6–9]. На основу ових разматрања, да ли и даље постоји улога кастрације код пацијената са ЦРПЦ-ом који примају третмане независне од АР након прогресије на НГХА? Мета-анализа Цлапса ет ал. [10] су показали да корелација између серумског тестостерона и прогнозе рака простате варира у различитим клиничким окружењима током природне историје болести.
Аутори су приметили инверзну везу између концентрација тестостерона у серуму и прогнозе пацијената, било у смислу преживљавања без прогресије (ПФС) или ОС, код пацијената са метастатским ХСПЦ након неколико месеци АДТ. Насупрот томе, код пацијената са ЦРПЦ-ом, виши нивои тестостерона су били повезани са дужим ПФС и ОС, без обзира на врсту лечења (НГХА или доцетаксел).
Уочени позитивни прогностички ефекат нивоа тестостерона код пацијената са ЦРПЦ-ом може довести у питање прикладност одржавања АДТ-а у овој фази болести, углавном када је повезан са нехормонским третманима као што је хемотерапија. Ово питање је обрађено у ПОН-ПЦ студији, недавно објављеном клиничком испитивању где су пацијенти са ЦРПЦ рандомизовани да примају доцетаксел са или без одржавања АДТ-а [11].
The results showed no difference in efficacy outcomes (OS, radiological and biochemical PFS) between the two arms. Unfortunately, the generalization of the study results was hampered by 2 major limitations: (1) the study was early interrupted when 1/3 of planned patients were enrolled, (2) only 7% of patients randomized to ADT withdrawal achieved a serum testosterone level >0.5 нг/мл у фази ван терапије, у супротности са пријављеним временом до нормализације тестостерона од око 3 месеца код пацијената са ХСПЦ у фази искључења са интермитентним распоредом АДТ [12].
Атрофија тестиса, услед дуготрајне изложености АДТ-у код већине пацијената са ПОН-ПЦ, могла би бити уверљиво објашњење за овај феномен [13–15]. Без обзира на ова ограничења, ПОН-ПЦ студија је открила да пацијенти који су рандомизирани на прекид АДТ-а, постижући нивое тестостерона изнад опсега кастрације, нису имали лошију прогнозу од својих колега.
Насупрот томе, уочено је незнатно повећање преживљавања од 4 месеца у овој подгрупи, према резултатима мета-анализе Цлапса ет ал. [10]. Резултати ПОН-ПЦ испитивања показују да већина пацијената са ЦРПЦ не пролази кроз комплетну рестаурацију тестостерона само након повлачења АДТ-а, што сугерише да је неопходна терапија замене тестостероном [16].
Заиста, ефикасност и безбедност суплементације тестостероном у ЦРПЦ окружењима су истраживани у студијама које су истраживале такозвану биполарну андрогену терапију (БАТ). БАТ је терапијска стратегија заснована на периодичној примени ињекционог тестостерона у комбинацији са АДТ [17]. Резултирајуће алтернативне супрафизиолошке и скоро кастратне хормонске концентрације испољавају антипролиферативну активност кроз поремећену регулацију експресије АР као одговор на хормонске флуктуације и накнадни поремећај поновног лиценцирања ДНК потребног за деобу ћелија [18].
БАТ, као појединачна антинеопластична терапија, показао је клинички значајну активност иу погледу ПСА одговора и контроле болести у четири студије фазе И/ИИ са једном руком, које су укључивале претходно лечене пацијенте са ЦРПЦ [19]. Прво рандомизовано клиничко испитивање са БАТ (ТРАНСФОРМЕР), које су недавно објавили Денмеаде ет ал., упоређивало је БАТ са ензалутамидом код пацијената са ЦРПЦ који напредују на абиратерону и показало је сличне резултате ефикасности за две супротстављене терапијске стратегије [20].
Треба напоменути да квалитет живота везан за здравље (ХРКоЛ) и исходи пријављених пацијената (ПРОс) значајно фаворизују БАТ у поређењу са ензалутамидом, наговештавајући потенцијалну клиничку корист од обнављања тестостерона у смислу умора, сексуалне дисфункције и на крају других метаболичких поремећаја повезаних са хипогонадизмом. токсичности [21–23]. Ови подаци су у складу са претходно цитираним студијама фазе И/ИИ и јасно показују да се тестостерон може безбедно давати пацијентима са ЦРПЦ, са потенцијалом да се постигне одговор на болест и доследно побољшање ХРКоЛ-а.
Да се вратимо на ПОН-ПЦ испитивање, још један релевантан феномен је примећен код пацијената који су доживели хормонску рестаурацију: 4 испитаника, чије су концентрације тестостерона у серуму достигле нормалне нивое након повлачења агониста лутеинизирајућег хормона ослобађајућег хормона (ЛХРХа), описано је да постижу трајну контролу болести са Наставак АДТ-а као јединог активног средства у даљој линији лечења [24].
Детаљније, три од четири пацијента су показала смањење ПСА за 50 посто, а у једном случају је пријављен радиолошки одговор. Трајање контроле болести до поновног увођења ЛХРХ-А у овој малој серији било је 4, 9, 14 и 28 месеци, респективно. Ово оригинално, иако анегдотично, запажање сугерише да би опоравак тестостерона могао вратити осетљивост на претходне терапије циљане на АР.
Три од горе поменутих нерандомизованих студија известиле су о резултатима ефикасности поновног изазивања ензалутамида и абиратерона након прогресије на БАТ и приметиле су ПСА одговор у распону од 16 до 88 процената, и ПФС у распону од 4 до 6 месеци [19]. Штавише, у испитивању ТРАНСФОРМЕР око 40 процената пацијената рандомизираних на БАТ у односу на ензалутамид прешло је на алтернативни третман у току прогресије, што је омогућило експлоративно поређење између две различите секвенце.
Занимљиво је да су пацијенти који су примили секвенцу третмана БАТ праћеног ензалутамидом имали значајно дужи кумулативни ПФС од супротне секвенце (28,2 наспрам 19,6 месеци). Свеобухватна листа објављених података који извештавају о ефикасности поновног изазивања АДТ/НГХА након рестаурације тестостерона приказана је у табели 1. Текуће студије тестирају повезаност између БАТ-а и хемотерапије (карбоплатин, НЦТ03522064), имунотерапије (ниволумаб, НЦТ031ин7-5354) (олапариб, НЦТ03516812).
Биолошко образложење комбинованих терапија заснива се на признању да брзо флуктуирајући нивои тестостерона могу изазвати ломове ДНК и геномску нестабилност, стање које се може искористити третманима усмереним на ДНК или неоантигене [25]. Недавно су представљени прелиминарни резултати испитивања фазе ИИ БАТ плус ниволумаб/олапариб, са охрабрујућом стопом ПСА50 од 40–47 процената у сличним популацијама пацијената који су претходно лечени ЦРПЦ-ом [26, 27].
Треба напоменути да у комбинацији са олапарибом ПСА одговор као и објективни одговор су били независни од статуса мутације гена за поправку оштећења ДНК, што указује на синергистичку активност БАТ-а са инхибицијом ПАРП-а. Ови подаци заслужују да буду потврђени у оквиру рандомизованих испитивања фазе ИИИ чији је циљ проналажење оптималне поставке (први у односу на даље линије лечења), распоред (повремено насупрот континуираном) и могући пратећи лек за примену тестостерона код пацијената са ЦРПЦ.
У закључку, докази сугеришу да серумски тестостерон има позитивну прогностичку улогу у ЦРПЦ-у, тако да је одржавање АДТ-а код пацијената са ЦРПЦ-ом који примају истовремене терапије независне од АР-а упитно. Заиста, запажање успешног поновног изазивања хормонских агенаса након пролазног обнављања нивоа тестостерона тврди да постоји могућност проширења ефикасности АР-циљаних терапија у ЦРПЦ окружењу, са релевантним импликацијама на клиничку праксу пошто се ови агенси тренутно користе у рано лечење болести осетљиве на хормоне.
Да би се постигао брз опоравак тестостерона код пацијената са ЦРПЦ, само прекид АДТ није довољан и потребна је хормонска замена. Тестостерон може позитивно утицати на квалитет живота пацијента, што је кључна клиничка крајња тачка у касној ЦРПЦ. Да ли суплементацију тестостерона, заједно са активним антинеопластичним терапијама за пацијенте са ЦРПЦ-ом, треба примењивати континуирано да би се постигао стабилан ниво тестостерона у нормалним границама или следити БАТ распоред је ствар будућег истраживања.
Механизам Цистанцхеа појачава ефекат тестостерона
Утврђено је да Цистанцхе повећава ниво тестостерона на неколико начина. Прво, садржи једињења позната као ехинакозид и актеозид, за која се показало да појачавају производњу лутеинизирајућег хормона (ЛХ) у хипофизи. ЛХ стимулише Лејдигове ћелије у тестисима да производе тестостерон. Цистанцхе такође садржи полисахариде и фенилетаноидне гликозиде, за које се показало да имају антиоксидативна и антиинфламаторна својства. Ово може помоћи у смањењу оксидативног стреса и упале у тестисима, што може умањити производњу тестостерона. Осим тога, утврђено је да Цистанцхе повећава експресију гена укључених у синтезу тестостерона и смањује активност ензима који разграђују тестостерон, као што је {{1} }алфа-редуктаза. Све у свему, сматра се да комбинација ових механизама доприноси Цистанцхеовим ефектима повећања тестостерона.
Референце
1 А. Беррути, А. Далла Волта, Отпорност на хормонску терапију код рака простате. Хандб. Екп. Пхарм. 249, 181–194 (2018). хттпс:// дои.орг/10.1007/164_2017_21
2. О. Цаффо, У. Де Гиорги, Л. Фратино, ет ал. Клинички исходи лечења карцинома простате отпорног на кастрацију примењених као трећа или четврта линија након неуспеха доцетаксела и другог третмана друге линије: резултати италијанске мултицентричне студије. ЕУР. Урол. 68, 147–153 (2015). хттпс://дои.орг/10.1016/ј.еуруро.2014. 10.014
3. Р. де Вит, Ј. де Боно, ЦН Стернберг ет ал. Кабазитаксел наспрам Абиратерона или Ензалутамида код метастатског рака простате. Н. Енгл. Ј. Мед 381(26), 2506–2518 (2019). хттпс://дои.орг/10.1056/ НЕЈМоа1911206
4. П. Цорнфорд, РЦН ван ден Бергх, Е. Бриерс ет ал. ЕАУ-ЕАНМЕСТРО-ЕСУР-СИОГ Смернице о раку простате. Део ИИ-2020 Ажурирање: Лечење релапсирајућег и метастатског рака простате. ЕУР. Урол. С{5} (20), 30773–30779 (2020)
5. ЦД Таилор, П. Елсон, ДЛ Трумп, Важност континуиране супресије тестиса код рака простате отпорног на хормоне. Ј. Цлин. Онцол. 11, 2167–2172 (1993)
6. М. Хуссаин, М. Волф, Е. Марсхалл, ет ал. Ефекти континуиране терапије депривације андрогена и других прогностичких фактора на одговор и преживљавање у испитивањима хемотерапије фазе ИИ за хормонски рефракторни рак простате: извештај Соутхвест Онцологи Гроуп. Ј. Цлин. Онцол. 12(9), 1868–1875 (1994).
7. ЈЛ Лее, Ј. Еун Ким, ЈХ Ахн ет ал. Улога третмана депривације андрогена код пацијената са карциномом простате отпорним на кастрацију, који примају хемотерапију засновану на доцетакселу. Сам. Ј. Цлин. Онцол. 34(2), 140–144 (2011).
8. Донг Хоон Лее, Јунг Хо Ким, Вон Ик Сео ет ал. Клинички исходи континуираног додавања терапије депривације андрогена током хемотерапије доцетакселом за пацијенте са карциномом простате отпорним на кастрацију. Ј. Урол. Онцол. 15(2), 59–65 (2017)
9. К. Мин, ЈВ Цхунг, ИС Ха ет ал. Ефикасност терапије депривације андрогена код пацијената са метастатским карциномом простате отпорним на кастрацију који примају хемотерапију засновану на доцетакселу. Ворлд Ј. Менс. Хеал. 38(2), 226–235 (2020)
10. М. Цлапс, Ф. Петрелли, О. Цаффо, ет ал. Нивои тестостерона и прогноза рака простате: систематски преглед и мета-анализа. Цлин. Генитоурин. Рак 16(3), 165–175.е2 (2018). хттпс://дои. орг/10.1016/ј.цлгц.2018.01.005
11. С. Бианцхи, А. Мосца, А. Далла Волта ет ал. Одржавање у односу на прекид терапије депривације андрогена током континуиране или повремене примене доцетаксела код пацијената са карциномом простате отпорним на кастрацију: мултицентрична, рандомизована студија фазе ИИИ од стране Пиемонте Онцологи Нетворк. ЕУР. Ј. Цанцер 155, 127–135 (2021). хттпс://дои.орг/10.1016/ј.ејца. 2021.06.034
12. КФ Куо, Р. Хунтер-Меррилл, Р. Гулати, ет ал. Односи између времена тестостерона и пораста антигена специфичног за простату током првог интервала ван третмана повремене депривације андрогена су прогностички за отпорност на кастрацију код мушкараца са неметастатским карциномом простате. Цлин. Генитоурин. Рак 13(1), 10–16 (2015). хттпс://дои.орг/10.1016/ј.цлгц. 2014.08.003
13. Е. Гианнетта, Д. Гианфрилли, Ф. Барбагалло ет ал. Субклинички мушки хипогонадизам. Најбољи. Працт. Рес Цлин. Ендоцринол. Метаб. 26(4), 539–550 (2012). хттпс://дои.орг/10.1016/ј.беем.2011. 12.005
14. Г. Цорона, Ц. Краусз, Хипогонадизам са касним почетком као изазован задатак за поље андрологије. Андрологија 8(6), 1504–1505 (2020). хттпс://дои.орг/10.1111/андр.12917
15. Б. Луненфелд, Г. Мскхалаиа, М. Зитзманн ет ал. Препоруке за дијагностику, лечење и праћење недостатка тестостерона код мушкараца. Старење мушкараца 24(1), 119–138 (2021). хттпс://дои. орг/10.1080/13685538.2021.1962840
16. А. Фаббри, Е. Гианнетта, А. Лензи ет ал. Третман тестостероном који опонаша физиологију хормона у терапији замене андрогена. Доступан је преглед тестостерон гела и других препарата. Екперт Опин. Биол. Тхер. 7(7), 1093–1106 (2007). хттпс://дои.орг/10. 1517/14712598.7.7.1093
17. ЈТ Исаацс, ЈМ Д'Антонио, С. Цхен ет ал. Прилагодљива ауторегулација андрогених рецептора пружа образложење за промену парадигме за биполарну андрогенску терапију (БАТ) за људе отпорне на кастрате. Рак простате Простата 72(14), 1491–1505 (2012).хттпс://дои.орг/10.1002/прос.22504
18. С. Денмеаде, ЈТ Исаацс, Биполарна андроген терапија: образложење за брзи циклус супрафизиолошког андрогена/аблације код мушкараца са отпорним на кастрацију. Рак простате Простата 70(14), 1600–1607 (2010). хттпс://дои.орг/10.1002/прос.21196
19. Кс. Ксионг, С. Киу, Кс. Ии ет ал. Ефикасност и безбедност терапије биполарним андрогеном у мЦРПЦ након прогресије на абиратерону или ензалутамиду: систематски преглед. Урол. Онцол. 40(1), 4.е19–4.е28 (2022). хттпс://дои.орг/10.1016/ј.уролонц.2021.08. 014
20. СР Денмеаде, Х. Ванг, Н. Агарвал, ет ал. ТРАНСФОРМЕР: рандомизована студија фазе ИИ која упоређује терапију биполарном андрогеном у односу на ензалутамид код асимптоматских мушкараца са метастатским карциномом простате отпорним на кастрацију. Ј. Цлин. Онцол. 39(12), 1371–1382 (2021). хттпс://дои.орг/10.1200/ЈЦО.20. 02759
21. АМ Исидори, Е. Гианнетта, ЕА Грецо ет ал. Ефекти тестостерона на телесни састав, метаболизам костију и профил липида у серуму код мушкараца средњих година: мета-анализа. Цлин. Ендоцринол. (Окф.) 63(3), 280–293 (2005). хттпс://дои.орг/10.1111/ј.1365- 2265.2005.02339.к
22. АМ Исидори, Е. Гианнетта, Д. Гианфрилли ет ал. Ефекти тестостерона на сексуалну функцију код мушкараца: резултати мета-анализе. Цлин.
Ендоцринол. (Окф.) 63(4), 381–394 (2005). хттпс://дои.орг/10. 1111/ј.1365-2265.2005.02350.к
23. АМ Исидори, Е. Гианнетта, Ц. Позза ет ал. Андрогени, кардиоваскуларне болести и остеопороза. Ј. Ендоцринол. Инвест 28(10 Суппл), 73–79 (2005) 24. Ф. Бедусси, Ф. Валцамоницо, А. Мосца ет ал. Повлачење доцетаксела плус депривације андрогена може вратити осетљивост на аналогну терапију лутеинизирајућег хормона који ослобађа хормон код пацијената са карциномом простате отпорним на кастрацију. Ендокрине 54(3), 830–833 (2016). хттпс://дои.орг/10.1007/с12020-015-0827-з
25. ЈТ Исаацс, ВН Бреннен, СР Денмеаде, Образложење за биполарну андрогену терапију (БАТ) за метастатски рак простате. Целл Цицле 16(18), 1639–1640 (2017). хттпс://дои.орг/10.1080/15384101. 2017.1360645
26. МЦ Марковски, М. Таплин, Р. Аггарвал, ет ал. ЦОМБАТЦРПЦ: истовремена примена биполарне андроген терапије (БАТ) и ниволумаба код мушкараца са метастатским карциномом простате отпорним на кастрацију. Постер представљен на виртуелном годишњем састанку Америчког друштва за клиничку онкологију 2021, 4-8. јуна 2021.
27. МТ Сцхвеизер, Р. Гулати, Т. Иезефски, ет ал. Биполарна андрогена терапија (БАТ) плус олапариб код мушкараца са метастатским карциномом простате отпорним на кастрацију (мЦРПЦ). Постер представљен на годишњем састанку Европског удружења за медицинску онкологију 2021, Париз, 16–21. септембра 2021.
