Лечење дијабетес мелитуса код пацијената са ЦКД: Основни наставни план и програм 2022 Ⅱ

Агонисти рецептора пептида 1 слични глукагону

Агонисти рецептора пептида налик глукагону 1 (ГЛП-1) су поткожни лекови за ињекције којистимулише ослобађање инсулина зависно од глукозе, смањити лучење глукагона, одложити пражњење желуца, и потискују апетит; прошлог мајадовести до значајног губитка тежине. Они су прилично моћни, генерално узрокујући смањење ХбА1ц од 0,5% до 1,5%. Иако су пријављени случајеви панкреатитиса при њиховој употреби, епидемиолошке студије нису показале већи ризик од панкреатитиса у поређењу са другим агенсима. Мучнина је чест нежељени ефекат. Иако су агонисти ГЛП-1 рецептора повезани са развојем тумора Ц-ћелија штитне жлезде у студијама на животињама, такви случајеви нису пријављени код људи; без обзира на то, не треба давати агонисте ГЛП-1 рецептора пацијентима са медуларним карциномом штитасте жлезде или у ризику од њих. Ови лекови сами по себи не изазивају хипогликемију, али зато што снижавају ниво глукозе, хипогликемија се може повећати ако се дају са инсулином или лековима сулфонилуреје. Ексенатид (Биетта) се даје два пута дневно, а лираглутид (Вицтоза) и ликсисенатид (Адликин) се дају једном дневно; ексенатид са продуженим ослобађањем (Бидуреон), семаглутид (Оземпиц) и дулаглутид (Трулицити) се дозирају једном недељно. Доступне су и комбинације са фиксном дозом са инсулином, као што су деглудек/лираглутид (Ксултопхи) и инсулин гларгин/ликсисенатид (Соликуа). Семаглутид је сада доступан и као орални препарат (Рибелсус). Студије ЛЕАДЕР, СУСТАИН-6 и РЕВИНД показале су значајно смањење смртности од КВБ са лираглутидом, лираглутидом и дулаглутидом, респективно, заједно са смањењем развоја тешке албуминурије, али без ефеката на ГФР. Међутим, студија РЕВИНД са дулаглутидом показала је корист на еГФР као секундарни исход. Ни КВБ ниПредности ЦКДпримећени су код ексенатида или ликсисенатида са продуженим ослобађањем.

КЛИКНИТЕ ОВДЕ ДА ДОБИЈЕТЕ БИЉНУ ФОРМУЛАЦИЈУ ЦИСТАНЦХЕ ЗА БОЛЕСТИ БУБРЕГА

Са падом уГФР, клиренс ексенатида се смањује. Пријављени су случајеви акутне повреде бубрега (АКИ) повезане са употребом ексенатида, тако да је потребан опрез код пацијената са ГФР од 30-50 мЛ/мин/1,73 м2; Ексенатид треба прекинути за ГФР < 30 мЛ/мин/1,73 м2. Није потребно прилагођавање дозе лираглутида код хроничне бубрежне болести, укључујући отказивање бубрега, иако су подаци ограничени. Међутим, због неких извештаја о АКИ, потребан је опрез када је ГФР<30 mL/min/1.73 m2 . No dosage restrictions are required with decreasing GFR for dulaglutide or semaglutide. Due to lack of data, lixisenatide should not be used if the GFR < 15 mL/min/1.73 m2 , and close monitoring is needed in patients with eGFR < 60 mL/ min/1.73 m2 . Thus, for question 3, the best answer is (a), liraglutide has been shown to reduce cardiovascular deaths. Weight loss can be significant but does not approach 20%. Liraglutide has not been shown to cause pancreatic cancer or worsening of kidney function.

Орални лекови

Метформин

Метформин побољшава осетљивост на инсулин и смањује производњу глукозе у јетри; не изазива хипогликемију и смањује ХбА1ц за 1.0%-1.5%. Најчешћи нежељени ефекти су дијареја, надимање и грчеви у стомаку, који ограничавају употребу код око 15% пацијената. Дуготрајна употреба може довести до недостатка витамина Б12. Пошто се нивои метформина могу повећати када се ГФР смањи, пацијенти могу бити изложени повећаном ризику од лактацидозе. Међутим, инциденца лактацидозе уз употребу метформина се повећава само када је ГФР < 30 мЛ/мин/1,73 м2. Као што су резимирали Инзуццхи ет ал (2014), ризик од лактацидозе код корисника метформина расте са 7,6 (95% ЦИ, 0.9-27,5) на 100,000 пацијент-година међу пацијентима са нормалан еГФР до 39 (95% ЦИ, 4.72-140.89) на 100,000 пацијент-година међу онима са еГФР < 30 мЛ/мин/1,73 м2.

Ревидиране смернице Америчке агенције за храну и лекове (ФДА) наводе да метформин не треба да се користи код пацијената са еГФР < 30 мЛ/мин/1,73 м2 и предлаже да се метформин не треба започети за еГФР од 30- 45 мЛ/мин /1,73 м2. Штавише, ако еГФР падне испод 45 мЛ/мин/1,73 м2 током лечења,ризици и користи од наставка метформинатреба преиспитати због све веће вероватноће даљег смањења. Такође је препоручено да се максимална доза метформина смањи на не више од 1,000 мг/д са еГФР < 45 мЛ/мин/1,73 м2. Важно је држати метформин када је пацијент нестабилан, на пример у хипоксичном, хипотензивном или септичком стању или након давања контрастног средства са јодом, све док не буде јасно да нема дугорочног смањења ГФР.

Сулфонилурее и глиниди

Сулфонилуреје повећавају лучење инсулина. Сулфонилурее које се тренутно користе су глипизид, глимепирид, глибурид и гликлазид (потоњи није доступан у Сједињеним Државама). Сулфонилурее снижавају ХбА1ц у просеку за 1.0%-2.0% и могу изазвати хипогликемију, посебно глибурид и хлорпропамид (средство прве генерације које се понекад још увек користи). Како ГФР опада, долази до смањења клиренса сулфонилуреје и њихових метаболита, што доводи до повећаног ризика од хипогликемије. Са еГФР < 60 мЛ/мин/1,73 м2, ризик од хипогликемије је значајно повећан са глибуридом и умерено повећан са глимепиридом. Глибуриде не треба користити са еГФР < 60 мЛ/мин/1,73 м2. Дакле, за питање 4, најбољи одговор је (а), глибурид треба избегавати. Глимепирид треба користити са опрезом ако је еГФР < 60 мЛ/мин/1,73 м2 и треба га прекинути ако је еГФР < 30 мЛ/мин/1,73 м2. Глипизид и гликлазид немају активне метаболите који се елиминишу путем бубрега, тако да прилагођавање дозе није потребно; међутим, ипак је потребан опрез и препоручује се да се гликлазид не користи када је еГФР<40 mL/min/1.73 m2 .

Натеглинид и репаглинид („глиниди“) такође повећавају лучење инсулина и могу изазвати хипогликемију, али су генерално много мање снажни од сулфонилуреје. Глукоза мора бити присутна да би они радили, а сами имају кратак полуживот и изазивају брзо ослобађање инсулина кратког трајања; стога их треба давати пре сваког оброка. Нате глинид има активни метаболит који се акумулира у ЦКД и не би требало да се користи са еГФР < 60 мЛ/мин/ 1,73 м2. Пошто се овај активни метаболит уклања хемодијализом, могуће је користити натеглинид код пацијената на дијализи. Репаглинид се не елиминише бубрезима и чини се да је безбедан за употребу у ЦКД. Међутим, са еГФР < 30 мЛ/мин/1,73 м2, најнижу дозу (0,5 мг) са спором титрацијом треба применити да би се избегла хипогликемија.

Тиазолидиндиони

Тиазолидиндиони (пиоглитазон и росиглитазон) повећавају осетљивост на инсулин, не изазивају хипогликемију и снижавају нивое ХбА1ц за 0,5%-1,4%. Задржавање течности може бити главни нежељени ефекат, тако да их не треба користити код узнапредовале срчане инсуфицијенције. Пошто су повезани са повећаном стопом прелома и губитком коштане масе, њихова употреба код пацијената са реналном остеодистрофијом захтева даље проучавање. Тиазолидиндиони се не елиминишу у бубрезима и могу се користити у хроничној болести бубрега, тако да није потребно прилагођавање дозе. Раније ограничење употребе росиглитазона од стране ФДА на основу студија које га повезују са повећаном исхемијском болешћу срца уклоњено је 2014. јер накнадне анализе нису подржале ове налазе. Такође, иако су неке студије објавиле повезаност између пиоглитазона и рака мокраћне бешике, накнадне анализе нису то подржале. Занимљиво је да су неке ретроспективне кохортне студије показале користи и за кардиоваскуларне и за бубреге при употреби тиазолидиндиона код пацијената са ЦКД.

- Инхибитори глукозидазе

Инхибитори -глукозидазе акарбоза и миглитол успоравају варење угљених хидрата, одлажући апсорпцију глукозе након узимања хране и резултирајући смањењем глукозе након оброка. Надимање, надимање и грчеви у стомаку су најчешћи нежељени ефекти. Ови лекови обично снижавају ХбА1ц за 0.5%-0.8%. Са смањеним ГФР, нивои акарбозе и метаболита у серуму су значајно повишени; његова употреба са ГФР<26 mL/min/1.73 m2 is not recommended. Miglitol has >95% излучивања бубрега, а његову употребу треба избегавати са ниским ГФР

Инхибитори дипептидил пептидазе 4

Инхибитори дипептидил пептидазе 4 (ДПП-4) смањују разградњу инкретинских хормона као што су ГЛП-1 и глукоза-инсулинотропни пептид (ГИП). Они су неутрални по тежини, не изазивају хипогликемију и смањују ХбА1ц за 0,5%-0,8%. Сви инхибитори ДДП-4 могу се користити у ЦКД, али сви захтевају прилагођавање дозе осим линаглиптина (погледајте табелу 1 за детаље). Сви они су проучавани у испитивањима кардиоваскуларних исхода и није се показало да имају користи или ризике од КВБ или КББ у поређењу са плацебом.

Инхибитори котранспортера натријум/глукозе 2

Инхибитори котранспортера натријум/глукозе 2 (СГЛТ2) смањују апсорпцију глукозе у проксималном тубулу бубрега, што доводи до повећања гликозурије и смањења ХбА1ц за око 0.5%-1.{{ 6}}%. Губитак тежине до 5 кг за 1 годину је чест, а не изазивају хипогликемију. Гениталне гљивичне инфекције јављају се код око 10% жена и 1%-2% необрезаних мушкараца. Иако је у неким студијама примећен пораст инфекција уринарног тракта, велика испитивања исхода КВБ то нису показала. Неки старији пацијенти могу искусити ортостатску хипотензију са увођењем лека, посебно ако узимају и диуретике; дозе диуретика треба смањити при започињању ових лекова.

Неуобичајен, али значајан нежељени ефекат је 2- до 3- пута повећан ризик за развој „еугликемичне“ дијабетичке кетоацидозе (ДКА), првенствено када се користи ван прописаног код пацијената са дијабетесом типа 1, али и ретко код пацијената са дијабетесом типа 2. Делимично, ова ДКА може бити повезана са повишеним нивоима глукагона, смањењем доза инсулина и смањењем запремине. Едукација је потребна како би пацијенти могли да прате знаке и симптоме ДКА, укључујући мучнину или повраћање; ако се такви симптоми појаве (чак и ако су нивои глукозе у крви нормални), треба их проверити на кетоне у урину или серуму (као што је коришћење кућног кетонметра). СТИЦХ протокол је развијен као рани протокол за покретање када пацијенти открију повишене кетоне: када се кетони открију, пацијент треба да престане са СГЛТ2 инхибитором, убризгава инсулин, конзумира 30 г угљених хидрата и хидрира. Кетоне и даље треба пратити, а пацијент треба да потражи медицинску негу ако кетоза потраје или се развију симптоми ДКА.

Значајно смањење кардиоваскуларних исхода (посебно срчане инсуфицијенције), спорије напредовање болести бубрега и мањи број бубрежних догађаја (као што је почетак терапије замене бубрега) применом емпаглифлозина приказани су у ЕМПА-РЕГ студији, са канаглифлозином у ЦАНВАС студији и дапаглифлозином у студија ДЕЦЛАРЕ-ТИМИ. Иако је ВЕРТИС ЦВ студија показала значајно смањење срчане инсуфицијенције са ертуглифлозином, друге користи од КВБ и ЦКД нису биле статистички значајне. Студија ЦРЕДЕНЦЕ је показала да је употреба канаглифлозина довела до кардиоваскуларних и бубрежних користи које су биле прилично значајне код пацијената са еГФР до 30 мЛ/мин/1,73 м2. Слични резултати су примећени са дапа глифлозином у испитивању ДАПА-ЦКД. Смањени ризик од смрти и хоспитализације због срчане инсуфицијенције код оних који су тек започели терапију емпаглифлозином, канаглифлозином или дапаглифлозином у поређењу са другим лековима за дијабетес приказани су у студији ЦВД-РЕАЛ. У студији ЕАСЕЛ, пацијенти који су лечени инхибиторима СГЛТ2 у поређењу са другим лековима за дијабетес имали су смањен ризик од великих нежељених кардиоваскуларних догађаја (однос ризика [ХР], 0.67 [95% ЦИ, 0).{{ 13}}.75]) и морталитет од свих узрока и хоспитализација због срчане инсуфицијенције (ХР 0.57 [95% ЦИ, 0.50-0.60]). Такође је постојао већи ризик од ампутација испод колена (ХР 1,99 [95% ЦИ, 1.12- 3.51]), углавном код оних који су примали канаглифлозин. Повећан ризик од ампутација је такође примећен код канаглифлозина у студији ЦАНВАС, али не и у студији ЦРЕДЕНЦЕ, а такво повећање није примећено код емпаглифлозина у студији ЕМПА-РЕГ, дапаглифлозина у студији ДЕЦЛАРЕ-ТИМИ или ДАПА-ЦКД студије. , или ертуглифлозин у испитивању ВЕРТИС-ЦВ. Фоурниер гангрена, некротизирајући фасциитис перинеума, пријављена је уз употребу инхибитора СГЛТ2, што је довело до упозорења ФДА 2018.

Ефикасност инхибитора СГЛТ2 у снижавању глукозе значајно опада како ГФР опада испод 60 мЛ/мин/1,73 м2. Због значајних предности у смањењу кардиоваскуларних исхода и успоравању прогресије болести бубрега, канаглифлозин, емпаглифлозин и дапаглифлозин су веома индиковани код пацијената до еГФР од 30 мЛ/мин/1,73 м2, на основу претходно цитираних студија, иако је пакет у уметцима се наводи да дапаглифлозин и емпаглифлозин не треба да се користе са еГФР < 45 мЛ/мин/1,73 м2. Дозу канаглифлозина треба смањити на 100 мг дневно код пацијената са еГФР < 60 мЛ/мин/1,73 м2. Механизми помоћу којих СГЛТ2 инхибитори изазивају користи од КВБ и ЦКД нису јасни, али вероватно укључују диуретичке ефекте, повећану осетљивост на натријум, смањену крутост артерија и директне васкуларне ефекте. Због ових предности на исходе КВБ и ЦКД, сада се препоручује да се СГЛТ2 инхибитори са доказанимПредности ЦКДда се користи код свих пацијената са дијабетесом типа 2 који имају доказе о ЦКД.

Резиме управљања дијабетесом типа 2 са ЦКД

Сада имамо много терапијских опција за пацијенте садијабетес типа 2. Промене начина живота су увек део лечења. Препоруке за начин живота/исхрану су сложене и у потпуности су размотрене у недавним КДИГО смерницама. Код новодијагностикованих пацијената, ако је дијабетес благ и промене начина живота не могу да постигну адекватну контролу гликемије, започиње се са једним оралним леком и генерално се бира метформин због ефикасности и могуће користи од КВБ. Сада се препоручује да се инхибитори СГЛТ2 додају као други орални агенс због њихових доказаних предности за КВБ и ХББ, посебно ако постоје докази о ЦКД. Агонисти ГЛП-1 рецептора се могу користити, али због сличних начина деловања, не би требало да се користе истовремено са инхибиторима ДПП-4. Код пацијената са познатим КВБ, лираглутид, лираглутид и дулаглутид се сада препоручују као други лек због доказаних предности за КВБ. Иако је потреба за недељним ињекцијама лоша страна, потенцијал за побољшање гликемије и прилично значајан губитак тежине су додатне предности. Семаглутид је сада доступан као орални агенс, а студије исхода КВБ су на чекању. Агонисти ГЛП-1 рецептора се такође могу користити као појединачни агенси. Нажалост, инхибитори СГЛТ2 и агонисти ГЛП-1 рецептора се недовољно користе у пракси, делом у вези са високим трошковима, забринутошћу због потенцијалних штетних ефеката и препрекама осигурања. Инхибитори ДПП-4 могу се безбедно користити у ЦКД, али сви осим линаглиптина захтевају прилагођавање дозе. Не изазивају хипогликемију и добро се толеришу, али је смањење ХбА1ц генерално скромно.

Тиазолидиндиони умерено смањују ХбА1ц, али могу изазвати задржавање течности и повећање телесне тежине. Сулфонилуреје друге генерације су јефтине и ефикасне, али могу изазвати хипогликемију. У ЦКД, глипизид и гликлазид су пожељнији; глибурид се мора избегавати. Дакле, за случај 2, глибурид је лек који треба прекинути због високог ризика од хипогликемије. Сви остали лекови се могу користити. Није неуобичајено да се пацијенти лече са више лекова у исто време, али ће можда бити потребно додати инсулин како дијабетес напредује.

Инсулин може бити потребан код пацијената са веома високим нивоом глукозе, значајном инсулинском резистенцијом или отказивањем ћелија и немогућношћу да се постигне контрола гликемије другим лековима. Инсулин се често може започети давањем инсулина дугог дејства као што је гларгин, детемир или деглудек као базални инсулин једном дневно, са почетном дозом од 10-15 јединица. Доза инсулина се може повећати за 1-2 јединица сваких неколико дана док се не постигне циљ наташте уз избегавање хипогликемије. Многи пацијенти могу постићи контролу гликемије комбинацијом базалног инсулина и оралних агенаса или агониста ГЛП-1 рецептора. Ако се таква контрола не може постићи базалним инсулином, може се започети са брзим деловањем инсулина пре оброка, посебно ако се хипергликемија јави током дана, али ниво глукозе у крви наташте достиже циљ. Инсулин брзог дејства се често додаје пре највећег оброка у дану; међутим, прандиални инсулин може бити потребан за сваки оброк. Дозе прандијалног инсулина су вођене нивоом глукозе пре оброка и садржајем угљених хидрата у оброку. Неуобичајено, када нивои глукозе наташте нису веома високи, али је хипергликемија присутна током дана, може бити довољан прандиални брзоделујући инсулин.

Репаглинид, пиоглитазон, линаглиптин, лираглутид, дулаглутид и семаглутид могу се безбедно користити код пацијената на дијализи, посебно ако је дијабетес прилично благ. Међутим, већини пацијената на дијализи ће бити потребан инсулин. Пацијентима који имају одложено пражњење желуца може бити од помоћи да узимају брзоделујући инсулин после јела. Гликемијски одговори током хемодијализе могу бити прилично варијабилни и непредвидиви, тако да може бити потребно често прилагођавање дозе. Код оних на перитонеалној дијализи (ПД), велике количине глукозе у дијализату могу довести до изражене хипергликемије. Код пацијената који примају континуирану ПД, стандардни режим базалног/болусног инсулина је најбољи. Код оних који примају ПД преко ноћи, фиксна мешавина инсулина, као што је инсулин 70/30 или 75/25 дат на почетку ПД, често обезбеђује боље покривање повећаног оптерећења глукозом. Да би се дозе инсулина могле на одговарајући начин прилагодити, пацијентов ендокринолог мора бити обавештен о променама у концентрацији глукозе у дијализату због потребе за уклањањем веће или мање течности.

Додатна читања

➢ Америчко удружење за дијабетес. Фармаколошки приступи гликемијском лечењу: Стандарди медицинске неге код дијабетеса—2021. Диабетес Царе. 2021;44(Суппл 1):С111- С124. +битно читање

➢ Довц К, Баттелино Т. Еволуција технологије дијабетеса. Ендоцринол Метаб Цлин Нортх Ам. 2020;49(1):1-18. ➢ Болест бубрега: Радна група за дијабетес за побољшање глобалних исхода (КДИГО). КДИГО 2020 водич за клиничку праксу за управљање дијабетесом код хроничне болести бубрега. Киднеи Инт. 2020;98(суппл 4): С1-С115. +ВАЖНО ЧИТАЊЕ Информације о чланку Пуна имена аутора и академске дипломе: Аллисон Ј. Хахр, МД, и Марк Е. Молитцх, МД. Припадност аутора: Одсек за ендокринологију, метаболизам и молекуларну медицину, Одсек за медицину, Медицински факултет Фајнберг, Универзитет Нортхвестерн, Чикаго, Илиноис. Адреса за кореспонденцију: Марк Молитцх, МД, 645 Н Мицхиган Аве, Суите 530, Цхицаго, ИЛ 60611. Емаил: молитцх@нортхвестерн. еду Подршка: Нема. Финансијско обелодањивање: Др Молитцх прима истраживачку подршку од Националног института за здравље, Националног института за дијабетес и болести пробаве и бубрега, Баиер АГ, Ново Нордиск, Новартис и Јанссен, и консултује се за Мерцк & Цо., Инц., Пфизер, Новартис, Јанссен. Др Хахр изјављује да нема релевантних финансијских интереса. Рецензија: Примљено 15. јануара 2021. као одговор на позив часописа. Оцењују 3 спољна рецензента и члан Саветодавног одбора за филмове, уз директне уредничке доприносе уредника прилога и заменика уредника. Прихваћено у ревидираном облику 29. маја 2021.