Механизми неуропластичности и дегенерације мозга: стратегије за заштиту током процеса старења, део 3

Аутофагна дисфункција

Аутофагија се генерално може дефинисати као катаболички процес деградације и рециклирања, одговоран за уклањање и варење деформисаног или оштећеног ћелијског садржаја, органела и протеина (Ванг ет ал., 2019).

Не постоји директна веза између ћелија за варење и памћења, али наша исхрана и физичко здравље могу утицати на здравље нашег мозга и памћење.

Ако је наше тело лошег здравља, као што су пробавне сметње или болести варења као што је гастритис, то може утицати на апсорпцију хранљивих материја, укључујући витамине и минерале који су корисни за здравље мозга. Ово може утицати на здравље нашег мозга, што доводи до губитка памћења или других когнитивних проблема.

Због тога је веома важно да заштитимо своје физичко здравље и здравље дигестивног тракта, усвојимо хранљиву исхрану и обратимо пажњу на физичко здравље. Превенција или контрола физичких здравствених проблема кроз добре навике у исхрани, свакодневну вежбу и редовне физичке прегледе могу бити од користи за здравље нашег мозга и побољшати наше памћење.

Уопштено говорећи, постоји одређена веза између физичког здравља и памћења, тако да треба обратити пажњу на физичко здравље и разумне навике у исхрани, како би наше тело могло да добије довољно исхране и здравља, а самим тим унапређује здравље мозга и побољшава наше памћење. Види се да треба да побољшамо памћење, а Цистанцхе може значајно да побољша памћење јер Цистанцхе може да регулише и равнотежу неуротрансмитера, као што је повећање нивоа ацетилхолина и фактора раста који су веома важни за памћење и учење. Поред тога, Цистанцхе десертицола може побољшати проток крви и подстаћи испоруку кисеоника, што може осигурати да мозак добије адекватну исхрану и енергију, чиме се побољшава виталност и издржљивост мозга.

Кликните на суплементе да бисте побољшали памћење

Овај механизам зависи од лизозомске машинерије и има висок ниво очуваности међу еукариотима, што је лако објаснити пошто је његова функција од суштинског значаја за заштиту и прилагођавање организма у стресној ситуацији док се ћелија не врати у стање хомеостазе.

Поред тога, базална аутофагија је изузетно неопходна као пут за чишћење у нормалним условима снабдевања хранљивим материјама, а не само у патолошким условима. Пре свега, да заштити ћелије од токсичних ефеката дисфункционалних протеина који се не могу уклонити ћелијском деобом (Ванг ет ал., 2019).

Аутофагија је такође најчешће коришћени пут за деградацију оштећених интрацелуларних органела и агрегираних или малформираних протеина (Ванг ет ал., 2019).

Пошто је присуство протеинских агрегата уобичајена карактеристика и присутно је у већини неуродегенеративних болести, укључујући Алцхајмерову (бета-амилоидне и Тау плакове), Паркинсонову (алфа-синуклеин) и Хантингтонову (Хантингтин) (Фраке ет ал., 2015), очекује се аутофагија. да играју кључну улогу у уклањању ових токсичних агрегата, смањујући штетне ефекте и штитећи ћелију (Ванг ет ал., 2019).

Поред тога, аутофагија може заштитити од инфективних болести и промовисати имунитет, будући да је главни облик урођеног имунитета против егзогених нападача (Рубинсзтеин ет ал., 2015). И код инфективних болести и код инфламација које се посматрају код неуродегенеративних поремећаја, установљено је да стимулација аутофагије има заштитне ефекте у претклиничким испитивањима (Рубинсзтеин ет ал., 2015).

Постоје студије са неколико животињских модела које показују да када се модулира аутофагија путем мТОР-зависног пута (циљ рапамицина од сисара) долази до повећања клиренса токсичних протеина (Мензиес ет ал., 2017).

Поред тога, инхибиција аутофагије је могла повећати токсичност ових протеина и довести до значајног повећања агрегата (Фраке ет ал., 2015). Ова модулација је урађена у студијама са леком рапамицин и представља обећавајућу стратегију код болести са акумулацијом протеина (Фраке ет ал., 2015; Мензиес ет ал., 2017).

Постоје три различита механизма помоћу којих аутофагија може обрадити ћелијске структуре: макроаутофагија, микроаутофагија и аутофагија посредована шапероном (Фраке ет ал., 2015).

Макроаутофагија је очувани пут код сисара и најрекурентнији процес у аутофагним догађајима. Састоји се од транспорта супстрата до лизозома кроз формирање везикула створених од изоловане мембране, формирајући структуру двоструке мембране звану аутофагозом, која делује као "изолациона" структура протеина и органела.

Да би дошло до деградације ових супстрата, аутофагозом се подвргава фузији са лизозомом, чиме се формира аутолизозом, у коме ће се касније овај материјал разградити и рециклирати лизозомалним хидролазама (Мензиесет ал., 2017).

Формирање аутофагосома је високо регулисано уређеним склопом породице протеина званих АТГ(АуТопхаГи-релатед) (Мензиес ет ал., 2017), при чему је комплекс Бецлин1/Впс34 есенцијално језгро за формирање аутофагозома, и може и стимулисати и потискују почетак аутофагичног процеса, учествујући у индиферентним корацима, укључујући биосинтезу и сазревање аутофагосома (Пицкфорд ет ал., 2008).

У микроаутофагији, за разлику од макроаутофагије, нема формирања интермедијарне структуре аутофагозома, која се састоји од процеса инвагинације или директног протрузије лизозомалне мембране (Цуерво анд Вонг, 2014), при чему се супстрати разграђују лизомалензимима, који могу бити и неселективни. -селективни.

Овај процес и његови механизми у патологијама су још увек слабо схваћени, делом због тешкоће анализе. Аутофагија посредована шапероном, са друге стране, састоји се од веома специфичног пута (Цуерво и Вонг, 2014).

Супстрати који се разграђују овим путем обележени су мотивом који садржи пентапептид КФЕРК (Лис-Пхе-ГлуАрг-Глн), који се препознаје по комплексу формираном са протеином топлотног шока цитосола (ХСПА8/ХСЦ70), који транспортује супстрат до мембране лизозома где се одвија и везује за мономере ЛАМП2А рецептора (протеина повезан са мембраном лизозома) (Цуерво и Вонг, 2014).

Бецлин1 (такође познат као Атг6) је аутофагни протеин који је део комплекса ПИ3К киназе и игра суштинску улогу у формирању аутофагозома.

Смањење овог протеина примећено је у мозгу пацијената са Алцхајмеровом болешћу (Фуруиа ет ал., 2005). Пицкфорд ет ал. (2008) су показали суштинску улогу Бецлин1 у аутофагији пошто је нокаутирање гена Бецлин1 код ПДАПП мишева драматично угрозило процес.

Дошло је до повећања акумулације интранеуронског бета-амилоида, смањене неуронске аутофагије, неуродегенерације, лизозомалне руптуре и микроглијалтерација, што указује на повреду неурона. У истој студији је такође пронађено да прекомерна експресија Бецлин1 смањује нивое интрацелуларног и екстрацелуларног амилоида.

Према Мензиес ет ал. (2017), иако постоји све већи број доказа о физиолошком значају аутофагије у нормалној неуронској физиологији, клиничка патолошка манифестација већине неуродегенеративних болести је изолована, па је могуће да мале промене у аутофагној машини и последична рециклажа агрегата имају кумулативне ефекте који ће се манифестовати тек касније. у животу.

Поред тога, аутофагија се састоји од изузетно динамичног и високо регулисаног процеса, што чини идентификацију сложене појаве у почетним корацима са мање биолошких реперкусија.

Узимајући све ове студије у обзир, садашњи скуп налаза сугерише да смањење аутофагних догађаја или њихово оштећење може допринети Алцхајмеровој патологији.

Неопходно је да цео аутофагни пут, од фазе индукције до наредних фаза сазревања и пречишћавања, буде високо регулисан. Претпоставља се да се патологија коју карактерише акумулација бета-амилоида јавља делимично кроз оштећену аутофагију, суштински пут за разградњу цитотоксичних протеинских агрегата (Мензиес ет ал., 2017).

На основу података добијених у овим студијама, учињен је покушај да се разуме однос између процеса аутофагије и механизама којима се овај феномен јавља у контексту неуропротекције од неуродегенеративних болести. Аутофагија може бити релевантна терапијска мета за ове поремећаје.

Старење ћелија, неуродегенерација и неуропротекција

Старење ћелије је фундаментални, вишеструки механизам старења дефинисан иреверзибилним заустављањем ћелијског циклуса који је одређен неколико механизама, као што су скраћивање теломера, активација онкогена, оксидативни стрес и фузија ћелије у ћелију (Биран ет ал., 2017; Цхилдс ет ал. , 2017).

У овој ситуацији, ћелије производе САСП који укључују проинфламаторне агенсе као што су цитокини и хемокини, фактори раста и протеазе. Ослобађање ових фактора доводи до формирања неправилних језгара и плеоморфних митохондрија, смањења ендоплазматског ретикулума и дисторзије функције Голгијевог апарата. многи типови ћелија (Ванг ет ал., 2019).

Секреција САСП-а производи моћне ефекте у суседним ћелијама мењајући локално ткиво. Главни пријављени корисни ефекат САСП (хемокина и цитокина) које луче старе ћелије је способност да се ангажују природне убице за уклањање туморских ћелија.

Истовремено, главни штетни ефекти које промовишу САСП су прекид структуре и функције нормалних ткива, индукција прелаза између нормалних епителних ћелија и премалигних ћелија, и стимулација премалигних, али неагресивних ћелија рака да се крећу и улазе унутра. тхебасал мембране (Цхинта ет ал., 2015). Неки стресори су класично повезани са старењем ћелије.

Иако нису у потпуности схваћени, ови стресори покрећу све горе описане механизме и стварају погодно неуроинфламаторно окружење за рак и неуродегенерацију. Фосфорилација тау протеина, на пример, повезана је са ослобађањем САСП-а и промоцијом токсичности у ћелијама централног нервног система (Менделсохн и Ларрицк, 2018).

Амилоидни плакови, анеуропатолошки маркер Алцхајмерове болести, такође су повезани са старењем ћелија у мозгу, узрокујући прогениторске ћелије олигодендроцита да ослобађају САСП и стварају деструктивно окружење (Зханг ет ал., 2019). У складу са овим, неки еколошки агенси попут пестицида (паракват) такође могу да изазову старење ћелија и покрену - синуклеинфосфорилацију, повећавајући вероватноћу Паркинсонове болести (Цхинта ет ал., 2018).

Са свим овим информацијама, природно је размишљати о развоју сенолитичких лекова и стратегијама за спречавање или лечење старења ћелија и смањење све веће инциденце повезаних разорних неуродегенеративних болести. Због тога се спроводи неколико фундаменталних студија како би се боље разумели механизми ћелијанесценције и унапредили сенолитички третмани. .

Водоник-пероксид (Х2О2) је један пример стресора који индукује ослобађање РОС и покреће ћелијско старење индукцијом оксидативног стреса. У зависности од концентрације стресора, ћелије могу представљати значајна оштећења која доводе до некрозе, односно кумулативног оштећења које доводи до почетка апоптотичких механизама или старења ћелија и развоја болести (деМагалхаес и Пассос, 2018).

Чак и присуство неколико старинских ћелија може довести до дисфункције ћелија и органа, оштећења обнављања ткива и развоја фенотипа старења (де Магалхаес и Пассос, 2018). Међутим, код неких врста (бодљасти мишеви и зечеви, на пример) су механизми заштите ћелија који су повезани са регенерацијом који се не налазе код других врста (попут других мишева и пацова).

Код ових врста постоји повећање границе отпорности митохондрија као одговор на Х2О2 стрес који повећава регенеративну способност (Сакена ет ал., 2019). Овај механизам може имати импликације на зарастање и превазилажење старења ћелија и на сличне механизме који би се могли истражити за повећање неуропротекције.

Све је више доказа за заштитне производе који се сматрају потенцијалним сенолитичким агенсима. То укључује добро познате супстанце кверцетин, пиперлонгумин и куркумин које се већ обично узимају као антиоксиданси и неуропротективни, а сада се узимају као природни аналитици који могу продужити здравље (Лианг ет ал., 2019).

Многе студије су се бавиле старењем ћелија ин витро изазваним стресорима и ефектима сенолитика, али инвиво докази долазе само из студија на животињама са ограниченом транслационом корелацијом на људска бића, углавном због разлика између биологије глодара и човека (Киркланд и Тцхкониа, 2017).

Дугорочне ефекте ових производа, стога, још увек треба истражити, јер све старе ћелије нису лоше и треба их елиминисати (зацељивање рана, на пример, укључује активацију сенесцентних ћелија).

Стратегије које елиминишу индуктори старења ћелија на уравнотежен начин могу бити кључ здравог старења и феномена "супер агера" (људи старији од 85 година, без когнитивне дисфункције, рака или кардиопулмоналне болести), изван општег генетског наслеђа које подржава хипотезу која се објашњава продужени здравствени век ове популације (Халасцхек-Виенер ет ал., 2018).

Стратегије за одржавање отпорности или отпорности неурона и астроцита

Тренутно се развија неколико фармаколошких и нефармаколошких стратегија за повећање неуропластичности и промовисање неуропротекције или чак неурогенезе. У последњих пет година, наш истраживачки тим је показао да су одређени начини живота неуропротективни, а њихово усвајање може променити ток процеса старења.

Показало се да хронично лечење микродозелитијум карбонатом (Ли2ЦО3) може смањити губитак неурона у хипокампусу и повећати густину неурона у префронталкортексу трансгених мишева за Алцхајмерову болест, као и повећати густину БДНФ у истој области (Нунес етал. , 2015). Такође, у органотипском хипокампалном ткиву миша склоне старењу 8 (САМП-8) примећено је значајно смањење активације нуклеарног фактора-капа Б и ослобађања проинфламаторних цитокина након третмана микродозом Ли2ЦО3, заједно са повећањем густине анти- инфламаторни цитокин ИЛ-10.

Као доказ принципа, урађене су многе кратке клиничке студије које сугеришу благотворне ефекте микродозе литијума код пацијената са благим когнитивним оштећењем (МЦИ) или са дијагнозом Алцхајмерове болести (Рибаковски, 2018). У студији са 61 старијом одраслом особом са МЦИ, на пример, третман са ниским концентрацијама Ли2ЦО3 током 24 узастопна месеца промовисао је боље перформансе у задацима памћења и пажње, у поређењу са особама исте старости које су примале плацебо (Форленза ет ал., 2019).

Такође, имајући у виду да Алцхајмерова болест може бити извор морбидитета за особе са Дауновим синдромом, недавна медицинска хипотеза указује на стварну могућност предности микродозе литијума за спречавање ране деменције у овој популацији (Приебе и Канзава, 2020). супресија неуроинфламације и оксидативног стреса, студије на људима и глодарима показују да се полифеноли могу користити за избегавање упале и ћелијске апоптозе (Спагнуоло ет ал., 2016).

Један пример је нар, воће са високим нивоом полифенола у пулпи и кори (Ианг ет ал., 2016). Наша група је показала да су мишеви подвргнути неуродегенеративном моделу са инфузијом амилоид-бета пептида (1–42), а затим третирани екстрактом коре нара, показали повећање нивоа БДНФ у хипокампусу и смањење густине сенилног плака, што је допринело побољшању просторне меморије (Морзеллеет ал., 2016). Верује се да је неуропротективни ефекат нара повезан са производњом метаболитеуролитина, јер је већ показано да ово једињење може инхибирати стварање сенилних плакова и спречити неуротоксичност (Иуан ет ал., 2016).

Још један моћан полифенол који има пријављено неуропротективно дејство је ресвератрол. У контролисаном испитивању са 60 људи (60-79 година), третман са овим једињењем промовисао је очување вербалне меморије и побољшања памћења у вези са препознавањем образаца (Хухн ет ал., 2018). Као што је горе дискутовано, повећан ниво БДНФ је знак неуропротекције, пошто активација рецептора тропомиозин рецепторкиназе Б доводи до активације ПИ3К/Акт неуропротективног антиапоптотичког пута (Ковиански ет ал., 2018).

Физичко вежбање је добро позната стратегија која повећава БДНФ и друге хормоне попут ирисина, што доводи до значајних побољшања когнитивних функција, како код животиња, тако и код људи (де Меирелес ет ал., 2019; Цхен и Ган, 2019). Умерена физичка активност током 11 недеља, на пример, побољшала је когнитивну способност пацова који мање реагују на задатак памћења (у апарату за активно избегавање) (Албукуеркуеет ал., 2016).

Поред побољшања когнитивне способности, умерена физичка активност је промовисала неурогенезу, спречила неуронску смрт и индуковала диференцијацију неурона, за разлику од интензивне физичке активности која није произвела сличне ефекте (Соет ал., 2017).

Још једна корист од умерене физичке активности је ослобађање ирисина, хормона који се ослобађа у крвоток кроз активацију гена Фндц5 помоћу транскрипционог ко-активатора ПГЦ-1 гена (Рутх, 2012).

Ирисин је такође промовисао побољшање синаптичке функције и спречио когнитивни пад код трансгених мишева сличних Алцхајмеровој болести (Лоуренцо ет ал., 2019). Слични ефекти су такође примећени код животиња са исхемијским можданим ударом и повећаном активацијом ПИ3К/Акт и ЕРК 1/2 сигналних путева након примене ирисина (Ли етал., 2017).

И физичка активност и обогаћивање животне средине су виђени као средства за побољшање памћења и учења, као и за повећање неурогенезе хипокампуса (Сакалем ет ал., 2017), што доводи до изградње когнитивне резерве.

У студији коју је недавно објавила наша група, показали смо да обогаћено окружење подстиче задржавање памћења на моделу трансгених мишева Алцхајмерове болести (Балтхазарет ал., 2018). Поред тога, већ је показано да побољшање животне средине може промовисати смањење проинфламаторног цитокина ИЛ-1 и повећање астроцита (Гонцалвес ет ал., 2018).

Код људи се чини да физичка вежба има користи када се спроводи током дужег периода. Вежбе током 12 или 16 недеља, на пример, нису значајно промениле параметре везане за побољшања у когницији као што су повећани церебрални проток крви или фактори раста (као БДНФ) (ван дер Клеиј ет ал., 2018; Марстон ет ал., 2019).

Међутим, показало се да појединци који имају већу активност током дужег периода (1 година) имају већи волумен хипокампуса (Цлеменсон ет ал., 2015). Ови подаци показују да побољшања когнитивних перформанси и неурогенезе могу бити повезана са активнијим стимулативним животом.

Ове студије јасно показују да је начин живота, а не само фармаколошки третман, важан у промоцији неуропротекције и неурогенезе. Стога су студије које анализирају и фармаколошке и нефармаколошке стратегије изузетно важне у производњи поузданих резултата.

Закључак

Током процеса старења, неуропластичност и памћење су подвргнути условима животне средине који утичу на генетске профиле појединаца и могу довести до развоја когнитивне резерве, као и бољег свеобухватног здравља код старијих одраслих особа.

Неуродегенерација може бити модулисана променама у ћелијском старењу, које могу смањити популацију неурона и глијалних ћелија, што доводи до дисфункције централног нервног система.

Међутим, здрав начин живота може помоћи да се одрже неуропротективни механизми који делују против процеса ћелијске смрти укључених у неуродегенеративне болести.

Потребно је више студија, посебно ин виво студија и студија фокусираних на људске ћелије, како би се разјаснила улога ћелијанесценције у неуропротекцији током старења, како би се олакшао развој сенолитичких лекова, као и да би се пружили додатни научни докази о улози физичке вежбе, бољој исхрани и обогаћивање животне средине у циљу побољшања квалитета живота и повећања здравственог века.

Доприноси аутора: МТ, ААРП, ГСА, ХНМ, ЈМ и ТАВ су написали текст. ХСБ и ТАВ су ревидирали текст. Сви аутори су одобрили коначну верзију. Сукоби интереса: Аутори изјављују да нема сукоба интереса.

Финансијска подршка: МТ је добио студентску стипендију од Сао Пауло РесеарцхФоундатион (2017/21655-6). ХСБ је био истраживач бразилског Националног савета за научни и технолошки развој (425838/2016-1, 307252/2017-5). Овај рад је делимично финансиран од стране Цоорденацао де Аперфеицоаменто де Пессоал де Нивел Супериор – Бразил (ЦАПЕС) – ФинанцеЦоде 001 и ФАПЕСП (2016/07115-6).

Уговор о лиценци за ауторска права: Уговор о лиценци за ауторска права су потписали сви аутори пре објављивања.

Провера плагијата: двапут проверавано од стране иТхентицате. Пеер ревиев: Екстерно рецензирано. Изјава о отвореном приступу: Ово је часопис отвореног приступа, а чланци се дистрибуирају под условима Цреативе Цоммонс Аттрибутион-НонЦоммерциал-СхареАлике 4.0

Лиценца, која омогућава другима да ремиксују, подешавају и надограђују дело некомерцијално, све док се дају одговарајућа признања и да су нове креације лиценциране под идентичним условима.

Отворени рецензент: Габриеле Сицилиано, Универзитет у Пизи, Италија. Додатни фајл: Отворен извештај о рецензији 1.

Референце

1. Акхтер Р, Санпхуи П, Дас Х, Саха П, Бисвас СЦ (2015) Регулација п53 уп-регулатед модулатора апоптозе путем ЈНК/ц-Јун пута у смрти неурона изазване бета-амилоидом.Ј Неуроцхем 134:{{ 8}}.

2. Албукуеркуе М, Баралди-Торнисиело Т, Ротуло Ц, Цаетано А, Мартинс А, Буцк Х, Виел Т (2016) Вежбе на траци за трчање су побољшале евоцирање памћења и повећале густину алфа7 никотинских рецептора код пацова нижих когнитивних перформанси. Неуропхармакологија 2:1-6.

3. Андел Р, Финкел Д, Педерсен НЛ (2016) Ефекти сложености рада пре пензије и активности у слободном времену после пензионисања на когнитивно старење. Ј Геронтол Б Псицхол Сци Соц Сци71:849-856.

4. Ансари А, Рахман МС, Саха СК, Саикот ФК, Дееп А, Ким КХ (2017) Функција СИРТ3 митохондријалне деацетилазе у ћелијској физиологији, раку и неуродегенеративним болестима. Старење ћелије 16:4-16.

5. Асхрафи Г, де Јуан-Санз Ј, Фаррелл РЈ, Риан ТА (2020) Молекуларно подешавање аксоналмитохондријалног Ца(2+) унипортера осигурава метаболичку флексибилност неуротрансмисије.Неурон 105:678-687.

6. Бадинг Х (2017) Тхерапеутиц таргетинг оф тхе патхологицал триад оф ектрасинаптиц НМДАрецептор сигналинг ин неуродегенератионс. Ј Екп Мед 214:569-578.

7. Балдуино Е, де Мело БАР, де Соуса Мота да Силва Л, Мартинелли ЈЕ, Цецато ЈФ (2020) Конструкт "СуперАгерс" у клиничкој пракси: неуропсихолошка процена неписмених и образованих старијих особа. Инт Псицхогериатр 32:191-198.

8. Балтхазар Ј, Сцхове НМ, Циполли ГЦ, Буцк ХС, Виел ТА (2018) Обогаћено окружење значајно је смањило сенилне плакове у моделу трансгених мишева Алцхајмерове болести, побољшавајући памћење. Фронт Агинг Неуросци 10:288.

9. Базаргани Н, Аттвелл Д (2016) Сигнализација калцијума астроцита: трећи талас. Нат Неуросци19:182-189.

10. Беери М, Соннен Ј (2016) Експресија БДНФ мозга као биомаркер за когнитивну резерву против прогресије Алцхајмерове болести. Неурологија 86:702-703.

For more information:1950477648nn@gmail.com