Механистички увид у неуропротекцију изазвану диосмином и побољшање памћења у моделу пацова интрацеребровентрикуларно-хинолинске киселине: ускрснуће митохондријских функција и антиоксиданата, део 4

2.12.4. Активност супероксид дисмутазе. Стопа деловања СОД (ЕЦ1.15.1.1) (јединице по мг протеина) разматрана је поступком Каккар ет ал. [33]. Реакциона мешавина је укључивала 0.3 мл хомогената, 100 µл 5-метилфеназинијумметил сулфата (197 μМ) и 1,3 мл натријум дифосфатетрабазног (0,066 мМ, пХ 7,2). Реакција је започета коришћењем 200 µл -никотинамид аденин динуклеотида (ДПНХ) (780 μМ) и заустављена 60 секунди касније коришћењем 1 мл глацијалне ЦХ3ЦООХ у овој мешавини. Генерисана количина хромогена је израчуната бележењем јачине боје на λмак� 560 нм.

Супероксид дисмутаза (СОД) је важна ензимска супстанца која може да игра антиоксидативну улогу у телу. Све више студија је показало да постоји блиска веза између СОД-а и памћења.

Прво, ензим СОД може помоћи телу да уклони слободне радикале и смањи оштећење неурона оксидативним стресом, чиме штити нормалну функцију нервног система. Нормална функција нервног система је кључ за људско памћење, учење и друге напредне мисаоне активности. Према томе, довољан ниво СОД може нам помоћи да одржимо добро стање памћења, спознаје и учења.

Друго, СОД такође може помоћи људском телу да напуни довољно кисеоника. Са годинама и променама у окружењу, снабдевање организма кисеоником ће се постепено смањивати. Кисеоник је једна од кључних супстанци за метаболизам људских ћелија и такође је веома важан за одржавање добре меморије. СОД може помоћи телу да одржи ниво кисеоника и обезбеди нормалне основне метаболичке функције људског тела, чиме се обезбеђују услови за стварање и одржавање памћења.

У свакодневном животу такође је веома лако одржавати довољан ниво СОД. Можемо повећати садржај СОД у телу кроз исхрану, као што је конзумирање поврћа богатог СОД, као што је зелено поврће, купус и шаргарепа. Поред тога, одржавање добрих животних навика такође нам може помоћи да одржимо здрав ниво СОД, као што су умерено вежбање, адекватан сан итд.

Укратко, постоји блиска веза између СОД ензима и меморије. Повећање садржаја СОД-а у телу може нам помоћи да одржимо здрав нервни систем и промовишемо нормалан напредак напредних мисаоних активности. Требало би да помогнемо телу да одржи довољне нивое СОД кроз научну исхрану, животне навике и физичку вежбу, како бисмо боље заштитили наше памћење. Види се да морамо побољшати памћење, а Цистанцхе може значајно побољшати памћење јер Цистанцхе има антиоксидативно, антиинфламаторно и анти-аге ефекте, што може помоћи у смањењу оксидације и инфламаторних реакција у мозгу, чиме се штити здравље нервни систем. Поред тога, Цистанцхе такође може да подстакне раст и поправку нервних ћелија, чиме се побољшава повезаност и функција неуронских мрежа. Ови ефекти могу помоћи у побољшању памћења, способности учења и брзине размишљања, а такође могу спречити појаву когнитивне дисфункције и неуродегенеративних болести.

Кликните сада да побољшате своје памћење

2.12.5. Цаталасе Ацтивити. Да би се проценила брзина деловања каталазе (ЕЦ1.11.1.6), ОД дискрепанција (λмак � 240 нм) анализиране мешавине (3.0 мл) која се састоји од 50 µл узорак за испитивање, 1,22 мл Х2О2 (0.03 М) у На+-К+ [ПО4]2- пуферу (пХ7,91, 0,06 М), и 1,63 мл 0,06 М На{{ 29}}К+ [ПО4]2- пуфер (пХ 7,1) је забележен.

Активност каталазе (µмол Х2О2 распаднута у минути по мг протеина мозга) израчуната је применом ε � 43,6/М/цм [34].2.12.6. Ниво целог нитрита. .е техника Састри ет ал.[35] је имплементиран за процену целих нитрита мозга (μмолпер мг протеина мозга).

У епруветама које обухватају 100 µ истражног узорка, 145 мг амалгама бакар-кадмијум, 500 µл Х2ЦО3 пуфера (пХ 8,89), 0,44 М 100 µл НаОХ и 119,8 мМ центрифугирано је на 404 µл ЗвернСО4 током 10 минута, а сувишна горња течност (супернатант) је издвојена.

Грисова хемикалија (50 µл) је укључена у 100 µл сувишне течности. После 60 минута инкубације, примећен је ОД (λмак � 548 нм таласне дужине) коришћењем УВ1700 спектрофотометра са двоструким зрацима (Схимадзу). Дизајнирана је типична крива натријума азотне киселине (0,02–0,2 мМ), а цео нитрит је изједначен.

2.12.7. Одређивање укупних протеина. Укупан ниво протеина (мг/мл хомогената) је израчунат коришћењем графика атипичне кривине говеђег серумског албумина са јачином раствора у распону од 0.3 до 3.8 мг/мл. Комбинација за испитивање је организована са 250 µл хомогената, 5,1 мл Ловри-јевог реагенса, На+-К+ [ПО4]2- пуфера (900 µл) и 1,1 Н 500 µл ФЦР-а. Дискрепанција ОД је примећена на λмак � 650 нм [36].

2.13. Секције мозга Хистопатологија. Коришћењем дифузионог подешавања храњеног гравитацијом, пацови су интракардијално (преко леве коморе) дифундирани са 10% неутралног пуферованог раствора формалдехида (10% НБФ) и акутно анестезирани. Хипокампус и кортикални сектори су потопљени у фиксатор (фиксатор 10:1: пропорција ткива), односно 10% НБФ током једне недеље (4 степена), уз 0,04% натриумазида (пХ 7,4).

Етил алкохол (70%) је коришћен као раствор за паковање за фиксне делове ткива који се држе на 4 степена. Резач микротома (ротациони тип) је коришћен за добијање танких делова (8,0 μм), који су затим обојени хематоксилином и еозином (Х&Е). .слајдови су направљени трајним коришћењем ДПКС-смоле, који су касније прекривени и прегледани оптичким микроскопом (бинокуларним) при увећањима ×40.

2.14. Статистичка анализа. Вјешт експериментатор је заслијепио различите режиме лијекова који су дати кохортама животиња, пажљиво је анализирао и процијенио податке. Оутлиерс нису били прагматични (Грубов тест) у подацима, а Колмогоров–Смирнов тест и Левенов тест потврдили су нормалну дистрибуцију варијабли и хомогеност варијансе (ХОВ п > 0.05, Левенов тест), респективно.

У супротном, у случају неједнаке варијансе (ХОВ п < {{0}}.05, Левенов тест), Велчова АНОВА (п < 0.05, Ф′-статистика), и могу се применити Гамес–Ховелл пост хоц тестови. Средства нормално распоређених варијабли су пажљиво испитана и повезана једносмерним или поновљеним мерама двосмерне анализе варијансе (АНОВА). У случају АНОВА, исходи су значајни (п < 0,05) у Ф-статистици, примењени су тестови вишеструког поређења, односно Тукеи-ев ХСД (искрена значајна разлика) или Бонферони. Сматра се да је статистичка значајност п < 0,05, а резултати су наведени као средња вредност-± Стандардна грешка средње вредности (СЕМ).

3. Резултати

3.1. Резултати ДСМ-а на телесну масу (г), исхрану и гутање воде пацова којима је примењен КА-ИЦВ. Телесна тежина, унос хране и воде анализирани су недељно, почевши од 1. дана.

Значајно смањење (п < {{{{10}}}.001) телесне масе (г), уноса хране и воде 7., 14. дана , а 21 је био прагматичан код пацова који су били подвргнути КА-ИЦВ ињекцији првог дана у поређењу са лажним пацовима (Слика 2). Дозирање ДСМ-а (100 мг/кг) изазвало је значајно повећање телесне тежине (7п дан < 0.05, дан 14 п < {{38} }.01, дан 21 п < 0.001), феед (дан 7п < 0.{{6{{63} }}}5, дан 14 п < 0.01, дан 21 п < 0,001) и унос воде (дан 7 п < 0,01, дан 14 п < 0,05) код пацова против КА-ИЦВ.ДСМ (50 мг/кг) је такође значајно ослабио смањење телесне тежине изазвано КА-ИЦВ (21. дан п < 0,05) и унос хране (7. дан п < 0,01) пацова у односу на пацове који су примили само КА-ИЦВ ињекције. Пацови третирани КА-ИЦВ и ДНП открили су значајну ескалацију телесне масе (г) (дан 7п < 0,05, дан 14 п < 0,001, дан 21 п < 0,001), хране (дан 7п < 0,001, дан 14 п < 0,01, дан 21 п < 0,001), и унос воде (7, 14, 21 дан п < 0,01) у односу на пацове који су остали изложени усамљеном КА-ИЦВ.

3.2. Ефекат ДСМ-а на локомоцију, моторичку координацију и ход пацова у односу на КА-ИЦВ. У овој студији, на локомоторне активности животиња нису утицали КА-ИЦВ или третмани лековима.

КА група није показала значајну промену у средњим вредностима за 5 минута у апарату за актинометар у поређењу са лажном групом (Слика 3(а)). Ротарод и анализа отиска стопала су коришћени за процену сензомоторних перформанси и хода пацова.

Резултати су показали да је КА-ИЦВ значајно ометао (п < 0.001) моторичку координацију (Слика 3(б)) и ход (Слика 3(ц)) пацова, што се одразило на смањење латенције при паду са осовине која се окреће и дужина корака пацова у анализи отиска стопала у поређењу са тошамским пацовима.

Групе КА + ДСМ50 и КА + ДСМ100 приказале су значајно повећање кашњења у паду (п < 0.05, п < 0,01) и дужине корака (п < 0,05, п < 0,001)у односу на КА групу.

Третман ДНП је значајно ослабио КА-ИЦВ и покренуо смањење латенције пада (п < 0.001) и дужине корака (п < 0,001) у поређењу са пацовима којима је дато КА-ИЦВ сам. Штавише, ДСМ (100 мг/кг) третман је показао значајно побољшање (п < 0,01) у односу на ДСМ (50 мг/кг) код пацова подвргнутих КА-ИЦВ.

3.3. Ефекат ДСМ-а на радну меморију и просторну дуготрајну меморију пацова у односу на КА-ИЦВ. Смањење индекса дискриминације (%) у НОРТ-у је потврдило смањење меморије радног типа.

Постепено повећање ЕЛТ током 4 дана тренинга и смањење ТСТК у покушајима преузимања (спроведеним 24 сата након последњег тренинга) у МВМ је означило дуготрајни губитак памћења код пацова.

У овој студији, пацови који су били изложени само КА-ИЦВ третману су показали значајан пад (п < 0.001) у индексу дискриминације (%) у односу на лажну (Слика 4(а)).

У МВМ тесту, тестови обуке 17. дана нису открили значајне промене у ЕЛТ-у међу различитим групама, међутим, 18. дана, примећена је значајна промена у ЕЛТ-у. КА кохорта је показала значајно (п < 0.001) повећање ЕЛТ (дан 18–20) (слика 4(б)) и смањење ТСТК (21. дан) (слика 4(ц)) у односу на лажне колеге.

Третман са ДСМ (100 мг/кг) ослабљеним КА-ИЦВ је довео до смањења индекса дискриминације (%) (п < 0.0{{14} }1), повећање ЕЛТ (18. дан п < 0.05, дан 19. п < 0.01, дан 20. п < 0.001) и смањење ТСТК (п < 0.001) у поређењу са пацовима који су били подвргнути само КА-ИЦВ ињекцији.

КА + ДСМ50 кохортекс је показао значајан пораст индекса дискриминације (%) (п < 0.001), смањење 20. дана ЕЛТ (п < 0,01) и повећање ТСТК (п < 0,001) у односу на КА групу.

ДНП третман је побољшао индекс дискриминације (%) (п < {{0}}.001), смањио ЕЛТ (18. дан п < 0.01, дан 19п < 0,001, 20. дан п < 0,001) и повећан ТСТК (п < 0,001) код пацова којима је примењен КА-ИЦВ у поређењу са пацовима који су КА-ИЦВ третирани возилом. Штавише, ДСМ (100 мг/кг) поновљене ињекције откриле су значајно побољшање меморијских функција у односу на ДСМ (50 мг/кг) код пацова подвргнутих КА-ИЦВ.

3.4. Резултати ДСМ-а на митохондријском комплексу мозга код пацова убризганих КА-ИЦВ.

Митохондријална активност у хомогенату целог мозга процењена је након испитивања понашања. Резултати су показали значајан пад (п < 0.00}1) стопе комплекса И/ИИ у митохондријалној фракцији хомогената мозга помоћу КА-ИЦВ у односу на лажну (Слика 5) ..смањење активности комплекса И/ИИ КА-ИЦВ третманом је ослабљено (комплекс И п < {{10}}.05, п < 0,001; комплекс ИИ п < 0,01, п < 0,001) помоћу ДСМ-а (50 и 100 мг/кг) датих током 21 узастопног дана у поређењу са пацовима којима је даван КА-ИЦВ који су примали само терапијски носач. ДНП је значајно повећао (п < 0,001) активност комплекса И/ИИ за разлику од носача код пацова убризганих КА-ИЦВ.

3.5. Ефекат ДСМ-а на митохондријски оксидативни стрес мозга код пацова убризганих КА-ИЦВ. Резултати су показали значајно повећање (п < 0.001) ТБАРС и укупних нитрита и пад активности ГСХ, ГПк, СОД и каталазе у њиховој митохондријалној фракцији мозга хомогенат помоћу КА-ИЦВ у односу на лажну (Слика 6). .је повећање у ТБАРС мозга (п < 0.05, п < 0.001) и укупних нитрита (п < {{ 21}}.05,п < 0.01) и пад у ГСХ (п < 0.05, п < {{ 39}}.001), ГПк (п < 0,05, п < 0,001), СОД (п < 0,01, п < 0,001) и активности каталазе (п < 0,05, п < 0,001) КА-ИЦВ третманом је ослабљен ДСМ ( 50 и 100 мг/кг) даване током 21 непрекидног дана у поређењу са пацовима који су примали КА-ИЦВ који су примали само терапијски носач. ДНП је значајно смањио (п < 0,001) ТБАРС у мозгу и акумулацију укупних нитрита и повећао (п < 0,001) активност ГСХ, ГПк, СОД и каталазе у поређењу са вехикулумом код пацова третираних КА-ИЦВ.

Штавише, третман ДСМ (100 мг/кг) показао је значајно смањење пероксидације липида (п < 0.001) и интензивирање у ендогени антиоксиданси, као што су ГСХ (п < 0,001), ГПк (п < 0,01), СОД (п < 0,05) и каталаза (п < 0,05), у односу на ДСМ (50 мг/кг) код пацова подвргнутих КА-ИЦВ. 3.6. Ефекат ДСМ-а на хистопатологију мозга код пацова против КАИЦВ.

У хистопатолошкој анализи, уочене су велике промене у ћелијској архитектури у КА групи. Шамани нису показивали знакове неуродегенерације. Третман КА-ИЦВ је изазвао значајне промене наглашене пикнозом и мехурићем плазма мембране у неуронима кортекса и хипокампуса (ЦА 1 и (2). Третман КАИЦВ пацова са ДСМ или ДНП је умањио патолошке знакове неуродегенерације (Слика 7).

4. Дискусија

КА (2,3-пиридин дикарбоксилна киселина) је ексцитотоксин сличан тоглутамату и способан је да изазове неуродегенерацију како се његова концентрација повећава са годинама [5]. Антагонисти НМДАР-а и амино фосфоната могу да спрече неуродегенеративну ексцитотоксичност КА, што сугерише да КА делује преко НМДАР-а у мозгу [9]. БББ делује као заштитна баријера и ограничава неуротоксичност КА.

Међутим, докази указују на повећану патолошку акумулацију КА у различитим неуродегенеративним поремећајима.

У мозгу, кинолинат фосфорибозилтрансфераза (КПРТ) катаболише КАто НАД+ и угљен-диоксид. Активност КПРТ-а је максимална у олфакторној сијалици, а најнижа у кортексу, хипокампусу и стријатуму, где КА може у великој мери да изврши неуротоксичност у овим регионима мозга. На ове области мозга негативно утичу бројни неуродегенеративни поремећаји, као што су АД, ПД, ХД и шизофренија који доводе до озбиљног когнитивног пада [9, 10].

У овој студији, КА је администриран директно путем ИЦВ како би се превазишло ограничење БББ код одраслих пацова. ДСМ је биоактивни природни флавоноид који је показао терапеутске ефекте против трауматске повреде мозга [16], амнезије изазване скополамином [17], психозе изазване апоморфином и кетамином [18] и хроничног непредвидивог благог стреса [19].

ДСМ је способан да побољша метаболизам глукозе, сигнализацију инсулина и дијабетичке компликације, и може спречити исцрпљивање енергије и нежељене последице које су повезане са неуродегенеративним поремећајима [14, 15].

КА забрањује митохондријалну функцију и аеробне респираторне путеве који производе енергију у регионима мозга на које негативно утичу неуродегенеративни поремећаји [5].

Дакле, у овој студији, пацови којима је даван КА-ИЦВ првог дана били су изложени ДСМ третману 21 узастопни дан, а биохемијски параметри и функције понашања су процењени.

идонитрозативни стрес и депрецијација нивоа ендогених антиоксиданса од стране КА-ИЦВ у митохондријској фракцији хомогената целог мозга. Претходне студије такође указују на повећање слободних радикала и инфламаторно погоршање код експерименталних животиња зависно од НМДАР и НМДАР [5, 9, 10].

У тренутним експериментима, КА је побољшао пероксидацију липида и укупне нитрите у мозгу. Слободни радикали и модификације ћелијских биомолекула, као што су липиди, протеини и ДНК, су у основи великих патогених промена у неуродегенеративним поремећајима.

Липидни пероксиди, као што су малондиалдехид (МДА), 4-хидрокси 2-номинални (4-ХНЕ), изопростани и акролеин су високо токсични алдехиди који се лако акумулирају у облику био-адукта и отпорни су до аутофагних и других механизама уклањања [37, 38].

Патогени пораст ових нерастворљивих адуката нарушава интегритет ћелије, што доводи до губитка унутрашње хомеостазе, цурења унутрашњих компоненти и смрти ћелије [38].

Штавише, повећање нитрата директно је у корелацији са нивоом ослобађања азот оксидере у мозгу пацова. Примена КА-ИЦВ првог дана је подстакла значајну ескалацију нитрата у мозгу пацова. Азот оксид је гасовити неуротрансмитер који учествује у синаптичкој модулацији и дуготрајној потенцирању делујући уназад кроз НМДАР [39, 40].

Азот оксид се биосинтетише помоћу азотоксид синтазе (НОС-неуронал) као одговор на активацију постсинаптичких НМДАР. Прилив јона калцијума кроз постсинаптичке НМДАР активира неуронске НОС, што доводи до стварања азотног оксида који стимулише ослобађање пресинаптичког глутамата у синапси.

Међутим, прекомерна активација НМДАР-а и резултирајући отворени интрацелуларни прилив калцијумових јона и биосинтеза азот-оксида доводи до пораста реактивних врста кисеоника (РОС), као што су алкоксил (РО_), супероксид (О•−2) , пероксил (РО2·), хидроксилни радикали (ОХ•) и водоник пероксид (Х2О2), и реактивне врсте азота (РНС), као што су анхидрид азота (Н2О3), пероксинитрит (ОНОО−) и азот диоксид (•НО2) [41–43].

РНС модификује протеине, што доводи до нитрозилације протеина и стварања С-глутатиола и нитрозотиола. Азот оксид учествује у васкуларном оштећењу (нпр. БББ и повреда исхемије) и инфламаторном одговору активацијом макрофага, астроцита, матриксних металопротеиназа (ММП) и молекула адхезије [44, 45].

Пероксинитрити изазивају нитрацију нуклеотида гванина, што доводи до руптуре једног ланца ДНК, покрећући ПАРП пут, а такође забрањују ензиме за поправку ДНК [46].

Азот инхибира цитокром ц оксидазу и на тај начин потискује производњу митохондријалног АТП-а [39]. Дакле, вишак акумулације нитрита може да изазове стање недостатка енергије у мозгу које даље обезбеђује дисфункцију АТП-зависних јонских пумпи, акумулацију натријумових јона (изазива отицање ћелија), повећан прилив калцијума и хиперексцитабилност [47]. Повећање нивоа калцијума у ​​цитоплазми је примарни механизам излаза РОС и РНС и активације путева пропадања ћелија зависних од калцијума кроз активацију протеаза и калпаина [48].

Код неуродегенеративних болести, слободни радикали, калцијум, липидна пероксидација и мутилација ДНК су у сржи патогене прогресије болести. У претходним студијама, анализа биомаркера оксидативног стреса открила је повећање МДА, 4-ХНЕ и 8-хидрокси-2'-деоксигуанозина (8-ОХдГ) у цереброспиналној течности , узорци мозга и крви [49, 50].

У тренутним експериментима, ДСМ (50 и 100 мг/кг) је значајно поништио интензивирање липидне пероксидације и укупних нитрита у митохондријском делу мозга изазвано КА-ИЦВ.

Ранији извештаји такође поткрепљују дејство ДСМ-а на смањење слободних радикала и против запаљења у целом мозгу експерименталних животиња [16–20]. Стандардни лек, ДНП, такође је ослабио пероксидацију липида (ТБАРС) и укупне нитрите у мозгу пацова изложених КА-ИЦВ.

Митохондрије, пероксизоми, ендоплазматски ретикулум и плазма мембране су главне локације биосинтезе РОС и РНС [51]. Ћелијско дисање у митохондријама је главни генератор РОС, као што су супероксидни и хидроксилни радикали. Пероксизоми су централно чвориште за производњу водоник пероксида.

Супероксид ањон добија електрон из молекуларног кисеоника и дисмутазе у водоник пероксид путем Фентонове реакције. Након тога, овај водоник пероксид се метаболише каталазом у воду и кисеоник, или може да генерише хидроксилне радикале.

Х2О2 такође може да генерише токсичне хидроксилне радикале кроз Хабер-Веиссреакцију. Супероксид ањон, реагујући са азот-оксидом, може да формира пероксинитрите [52, 53]. Ови слободни радикали покрећу прелазне поре митохондријалне пермеабилности (мПТП), што доводи до цурења цитохрома ц, дегенерације митохондрија и пропадања ћелије.

Митохондријални комплекс И је капија за улазак електрона из НАДХ у респираторни ланац. Комплекс И и ИИ могу да генеришу супероксидне ањоне као одговор сувишка на виши НАДХ/НАД+ однос, што доводи до анаскраћеног ФМН (флавин мононуклеотида) места на комплексу И и електрона допринос коензиму К редукованом сукцинат дехидрогеназом (СДХ) повезан је са високом протономоторном силом, што доводи до обрнутог транспорта електрона [54]. КА је добро познат инхибитор митохондријалних функција [5].

У овој студији, КА-ИЦВ је изазвао инхибицију стопе И и ИИ комплекса митофрагмента мозга код пацова. КА-индуковане аберације у функцијама митохондријалног ланца транспорта електрона могу бити примарни узрок оксидативног мутилације у мозгу пацова. Међутим, ДСМ (50 и 100 мг/кг) је оживео активности можданог комплекса И и ИИ код пацова изазваних КА-ИЦВ.

Третман ДНП-ом је такође показао значајно побољшање у функцијама комплекса И и ИИ у митохондријама мозга у односу на КА-ИЦВ цитотоксичност. Анализа нивоа антиоксиданса је открила да је ДСМ третман током 21 узастопног дана ослабио КА-ИЦВ-индуковано смањење ендогених антиоксиданата, као што су ГСХ, ГПк, СОД и каталаза.

СОД, каталаза и антиоксиданси зависни од тиола, као што су ГСХ и ГПк, су прва линија одбране од оксидативног сакаћења. СОД и каталаза детоксикују супероксидањоне и Х2О2, а ГПк и ГСХ су укључени у уклањање Х2О2 и разградњу липидпероксида (МДА, 4-ХНЕ, итд.) до њихових одговарајућих алкохола, посебно у митохондријама и цитоплазми [ 55]. У тренутној студији, ДСМ (50 и 100 мг/кг) или ДНП режими су појачали антиоксидативна дејства у мозгу пацова који су били доведени до КА-ИЦВ неуротоксичности.

Неуропротекција помоћу ДСМ-а и ДНП-а била је очигледна у Х&Е анализи бојења хипокампуса и кортикалних региона мозга пацова. Третман КА-ИЦВ је изазвао значајне промене у ћелијској архитектури наглашене пикнозом, отицањем ћелија и мехурићем плазма мембране. Ове патогене промене су ублажене ДСМ и ДНП третманима у одвојеним групама пацова. У тренутном протоколу, ДСМ (100 мг/кг) је показао значајно побољшање биохемијских параметара у односу на КА-ИЦВ и такође ослабио патолошко сакаћење ћелија видљиво у хистолошкој анализи у поређењу са ДСМ (50 мг/кг). Дакле, ови налази су приказали ефекте зависне од дозе ДСМ-а у моделу неуродегенерације пацова КА-ИЦВ.

У седмичној анализи, значајан пад средње телесне масе (г), узимања хране и воде био је прагматичан код пацова третираних КАИЦВ. Моторна координација (ротарод тест) и ход (анализа отиска стопала) такође су негативно утицали код пацова лечених само КА-ИЦВ.

Различити третмани лековима у тренутном скупу експеримената нису утицали на локомоторну активност. Међутим, пацови третирани ДСМ или ДНП показали су значајно побољшање моторичке координације и хода у односу на КА-ИЦВ токсичност. Маса тела (г), исхрана и потрошња воде такође су побољшани ДСМ или ДНП у одвојеним групама пацова третираних КА-ИЦВ.

Меморијски параметри су процењени коришћењем парадигми НОРТ (16. дан) и МВМ (17.–21. дан). Смањење способности дискриминације пацова третираних КАИЦВ-ом у НОРТ-у је подржало губитак радне меморије.

У МВМ испитивањима, КА-ИЦВ је изазвао повећање ЕЛТ током четири дана тренинга и смањење ТСТКин покушаја преузимања 5. дана. Ови налази су показали депресијацију дугорочне просторне меморије пацова КАИЦВ третманом. ДСМ или ДНП третмани су ублажили пад индекса дискриминације, ТСТК, и повећање ЕЛТин пацова који су били изазвани КА-ИЦВ првог дана. .Савремени налази су у складу са претходним извештајима који поткрепљују активност побољшања памћења ДСМ-а код експерименталних животиња [16–20 ].

ДСМ (100 мг/кг) је показао побољшање радне меморије и дугорочне меморије зависно од дозе у поређењу са ДСМ (50 мг/кг) против КА-ИЦВ. .е налази су показали да ДСМ може побољшати мождане функције као што су памћење, моторичка координација и ход код пацова у КА-ИЦВ моделу. Диосмин је афлавоноидни гликозид који поседује шећерну групу (рутинозидисахарид) и диосметин агликонске групе. У неколико претклиничких студија, диосмин се примењује парентералним путем (ип) [17, 56], и постоји неизбежна хитност да се пронађе одговарајућа формулација за бољи превод претклиничких налаза у клиничким условима.

Смањење величине честица и повећање површине могу се искористити да се побољша њихов транспорт преко биолошких баријера [57]. У овом контексту, покушана је микронизована формулација диосмина [58] која је показала већу биорасположивост и фармакокинетичке карактеристике, међутим, циљана испорука диосмина специфично за мозак је и даље велики изазов.

5. Закључци

У тренутном терапијском сценарију где такав лек није доступан који би могао да оживи патогену еволуцију неуродегенеративних стања, као што су АД и ХД, помак ка природним лековима је прагматичан. Тренутне терапијске стратегије се фокусирају само на симптоматско побољшање и ниједна не може да преокрене редослед развоја болести. Приметили смо да је диосмин оживео когнитивне функције (радну и дугорочну просторну меморију) у моделу неуродегенерације пацова КА-ИЦВ. Диосмин је побољшао сензомоторичке перформансе и ход пацова у односу на КА-ИЦВ. Уочено побољшање функција понашања код КА-ИЦВ пацова третираних диосмином је првенствено због слабљења митохондријалних дисфункција и оксидативног сакаћења мозга. Дакле, диосмин би могао да се користи као алтернативни терапеутски агенс против неуродегенеративних поремећаја порекла митохондријалне дисфункције. Међутим, обавезна су додатна истраживања да би се предвидео његов неуропротективни механизам и примена у клиничким условима.

Доступност података

Подаци ове студије доступни су на одговарајући захтев од стране одговарајућег аутора.

Етичко одобрење
Читав сет експеримената на животињама одобрен је од стране ИАЕЦ (Одобрење бр. АСЦБ/ИАЕЦ/14/20/145) и спроведен је применом етичких смерница о тестирању на животињама које је издао „Комитет за контролу и надзор експеримената на животињама (ЦПЦСЕА), ГОИ, Њу Делхи."

Сукоби интереса

Аутори изјављују да нема сукоба интереса.

Референце

[1] Т. Хеинбоцкел и Б. Антонеи: Уводно поглавље: .еХемијска основа неуралне функције и дисфункције, Неурохемијска основа мождане функције и дисфункције.

[2] АВ Еапен, Д. Фернандез-Ферн ´ Мендез, Ј. Георгиоу ет ал., ´"Мултипле ролес оф ГлуН2Д-цонтаининг НМДА рецепторс краткорочно потенцирање и дуготрајно потенцирање у моусехиппоцампал резовима," Неуропхармацологи, вол. 201, стр. 108833,2021.

[3] А. Синг, Р. Кукрети, Л. Сасо и С. Кукрети, "Оксидативни стрес: кључни модулатор неуродегенеративних болести," Молецулес, вол. 24, бр. 8, стр. 1583, 2019.[4] Ј. Сонг, Кс. Ианг, М. Зханг, Ц. Ванг, и Л. Цхен, "Метаболизам глутамата у митохондријима је уско повезан са Алцхајмеровом болешћу," Јоурнал оф Алцхајмерова болест, вол. 84, бр. 2, стр. 557–578, 2021.

[5] Р. Луго-Хуитрон, П. Угалде Муниз, Б. Пинеда, Ј. Педраза-´Цхаверр´ı, Ц. Р´ıос, и В. Перез-де ла Цруз, "Кинолинска киселина: ендогени неуротоксин са вишеструким циљевима, "ОкидативеМедицине анд Целлулар Лонгевити, вол. 2013, ИД чланка 104024,14 стр., 2013.

[6] ТВ Стоне и ЛГ Дарлингтон, "Кинуренински путеви као терапеутска мета код когнитивних и неуродегенеративних поремећаја", Бритисх Јоурнал оф Пхармацологи, вол. 169, бр. 6, стр. 1211–1227, 2013.

[7] ВК Шарма, ТГ Синг, НК Прабхакар и А. Манан, „Метаболизам кинуренина и Алцхајмерова болест: потенцијални циљеви и приступи“, Неурохемијска истраживања, 2022.

[8] ДЦ Маддисон и Ф. Гиоргини, ".е кинуренине патхваианд неуродегенеративе дисеасе," Семинарс ин Целл & Девелопментал Биологи, вол. 40, стр. 134–141, 2015.

[9] И. Лианг, С. Ксие, И. Хе ет ал., "Кинуренине патхваи метаболитес ас биомаркерс ин Алцхајмерова болест," Дисеасе Маркерс, вол. 2022, ИД чланка 9484217, 15 страница, 2022.

[10] ГЈ Гуиллемин, "Кинолинска киселина, неизбежни неуротоксин", ФЕБС Јоурнал, вол. 279, бр. 8, стр. 1356–1365, 2012.

[11] МК Арора, А. Киску и А. Јангра, "Мангиферин побољшава интрацеребровентрикуларну-хинолинску киселину индуковане когнитивне неспособности, оксидативни стрес и неуроинфламацију код Вистарратс", Индијски часопис за фармакологију, вол. 52, бр. 4, стр. 296–305, 2020.

[12] М. Схарифи-Рад, Ц. Ланкатиллаке, ДА Диас, ет ал., "Утицај природних једињења на неуродегенеративне поремећаје: од претклиничке до фармакотерапеутике", Јоурнал оф ЦлиницалМедицине, вол. 9, бр. 4, стр. 1061, 2020.

For more information:1950477648nn@gmail.com