Лечење мелатонином код болести бубрега Ⅱ

4. Улога мелатонина у болестима бубрега

4.1. Улога мелатонина у хроничној бубрежној болести

Хронична болест бубрега(ЦКД) је тренутно један од водећих проблема јавног здравља широм света. Погађа скоро 13% светске популације [65]. ЦКДповезан је са многим компликацијама, као што је неухрањеност; анемија; хиперлипидемија; прекомерна хидратација; ендокрини, минерални коштани и метаболички поремећаји [65–67]. Пацијенти са ЦКД, посебно они који се лече терапијом заменом бубрега, често пате од поремећаја сна [68]. Пријављено је да се 80% пацијената у завршној фази бубрежне болести жали на поремећаје спавања [69–72]. Компликације ЦКД појачавају несаницу, као и депресију, анксиозност и свраб, који често погађају пацијенте сасмањена функција бубрега [73–75]. Хронични дефицит сна може довести до метаболичких иендокрини поремећаји, e.g., дијабетеса, гојазност, илихипертензија [76–81]. Интервенције понашања и фармаколошки третмани често нису довољни [82]. Постоје убедљиви докази да мелатонин ефикасно убрзава успављивање; регулише трајање времена буђења; и побољшава концентрацију, рефлексе и когнитивне функције [83–88]. Документовано је да пацијенти на хемодијализи пате од поремећаја у дневном ритмику циклуса спавање-буђење и концентрације мелатонина [89,90]. Мелатонин синхронизује циркадијалне ритмове, побољшава квалитет сна и учествује у преживљавању неурона [91]. Утврђено је да спречава даље импликације несанице као што су неуродегенеративне болести [83,92]. Примена мелатонина се препоручује за различите врстепоремећаји спавања, јер синхронизује циркадијалне ритмове, у зависности од доба дана када се лек узима [93]. Едалат-Нејад и др. спровели 6-недељно рандомизовано, двоструко слепо, унакрсно клиничко испитивање на пацијентима на хемодијализи. Мелатонин је даван пацијентима пре спавања. Као резултат тога, побољшан је квалитет сна [94]. Не треба занемарити да се суплементација мелатонином добро подноси, са малим бројем нежељених ефеката [87,88,91]. У доступним клиничким испитивањима, егзогени мелатонин је ефикасан лек са малим ризиком од опасних нежељених ефеката код пацијената са ЦКД [68,95,96]. Рамелтеон, агонист рецептора мелатонина, такође је одобрен за лечење несанице. Пријављено је да је безбедан и ефикасан [97]

КЛИКНИТЕ ОВДЕ ДА ДОБИЈЕТЕ 25% ЕЦХИНАЦОСИДЕ 9% АЦТЕОСИДЕ ЦИСТАНЦХЕ ЕКСТРАКТ ЗА ЛЕЧЕЊЕ БОЛЕСТИ БУБРЕГА

дисрегулација циркадијанНеЦТЦГ В7 лакши иск олкардиоваскуларнидогађаји (98-102). Снажна повезаност између срчаних реакција и доба дана је разлог зашто се инфаркт миокарда (МИ), изненадна срчана смрт и исхемијски мождани удар чешће јављају у раним јутарњим сатима [103–105]. Штавише, било је и прегледа у којима се процењује зарастање након ИМ, у зависности од циркадијалног ритма [106,107]. Доказано је да сваки поремећај доводи до промена у имунолошким одговорима, који су кључни за формирање ожиљака и функционисање срца у будућности. Током клиничког испитивања са мишевима у пролиферативној фази, 1 недељу након ИМ, формирало се мање крвних судова у области инфаркта у поређењу са контролном групом. Ехокардиографија после 14 дана је показала повећану дилатацију леве коморе и проширење инфаркта [106]. Ово доказује да је стабилизација биолошког сата потребна за одржавање хомеостазе у целом организму и подршку опоравку [108]. Утврђено је да мелатонин обезбеђује заштиту активирањем тихог регулатора информација 1 (СИРТ1), који делује на начин зависан од рецептора. Он изазива смањење експресије апоптотичког протеина и повећање антиапоптотичког протеина [109]. Штавише, мелатонин штити ћелије од реактивних врста кисеоника [110,111]. То доводи до побољшања срчане функције, смањења оксидативног оштећења и смањења апоптозе миокарда [112,113]. Оксидативни стрес изазива ћелијске повреде у васкуларном систему и индукује инфламаторне процесе [114,115]. Директно је укључен у патогенезу кардиоваскуларних болести [98]. Међу пацијентима у раним стадијумима хроничне болести бубрега, учесталост кардиоваскуларних догађаја је значајно већа. Штавише, стопа преваленције расте сразмерно напредовању погоршања функције бубрега [116]. Нажалост, кардиоваскуларне болести су чест разлог повећаног морбидитета и морталитета код ове групе пацијената [43,117–120]. Траже се нове терапије за спречавање кардиоваскуларних компликација код пацијената са ЦКД. Спроводе се антиоксидативне терапије и клиничка испитивања [121]. Документовано је да мелатонин учествује у контроли оксидативног стреса и показало се да има позитиван утицај на кардиоваскуларни систем [98,122,123].

Атеросклероза и хипертензија су такође честе компликације ЦКД [120,124]. С друге стране, хипертензија може довести до погоршања функције бубрега и други је водећи узрок завршног стадијума бубрежне болести [125]. Постоји неколико механизама хипертензивног оштећења бубрега, као што су систем ренин-ангиотензин-алдостерон (РААС), оксидативни стрес, ендотелна дисфункција и генетске детерминанте. Упала и фиброза доводе до гломеруларне склерозе, тубуларне атрофије и интерстицијалне фиброзе [126]. Поред тога, узнапредовала болест бубрега може изазвати потешкоће у нормализацији крвног притиска [127]. Доказано је да мелатонин може да игра улогу у снижавању крвног притиска током дана и ноћи утичући на промене у ендотелу и у функционисању аутономног нервног система и ренин-ангиотензин система. Штавише, смањује оксидативни стрес [68,128]. Клиничко испитивање чији је циљ био посматрање регулације крвног притиска мелатонином показало је да након пинеалектомије иу другим случајевима када је концентрација мелатонина у плазми смањена, пацијенти треба да примају суплементацију мелатонина како би одржали тачне вредности крвног притиска [129] . Мелатонин такође учествује у одлагању атеросклерозе [130–132]. Степен промена на крвним судовима већи је сразмерно напредовању бубрежне болести. Патогенеза је повезана са системском инфламацијом и повећаном количином реактивних врста кисеоника [120,133]. Повећана дебљина интиме-медија каротидне артерије, укоченост зида каротидне артерије и калцификација коронарне артерије су такође чести код деце са хроничном болешћу бубрега [134]. Студија Зханга је доказала да мелатонин смањује атеросклеротски плак у аорти [135]. Ово је веома важно јер је стадијум атеросклерозе снажан предиктор стопе морталитета од кардиоваскуларних болести код пацијената са ЦКД [133,136]. Стратегије антиинфламаторног лечења могу бити корисне [137].

Гојазност и дијабетес су стања која често коегзистирају са ЦКД и продубљују повреду бубрега [138–140]. Дијабетичка нефропатија се јавља код једне трећине дијабетичара [141]. Адипоцити покрећу ослобађање проинфламаторних цитокина [138,142]. Серумске концентрације Ц-реактивног протеина, адипонектина, резистента, интерлеукина-6, фактора туморске некрозе-алфа, моноцитног хемоатрактантног протеина-1 и ЦД68 су одговорне за хроничну инфламацију [143]. Док су нивои ових молекула високи у циркулацији крви, они се везују за рецепторе који се налазе у ћелијским мембранама бубрежног ткива. Као резултат ове везе, бубрези су оштећени [144]. Мелатонин, са својим антиоксидативним и антиинфламаторним способностима, утиче на овај процес кроз неколико механизама као што су побољшање НФ-κБ и сигнали НЛРП3-инфламасома, смањујући експресију проинфламаторних протеина у серуму, регулишући метаболичку конверзију и енергетски баланс, активирајући рецепторе у адипоцитима и сензибилизирање адипоцита на инсулин и лептин [145,146]. Гојазност је повезана са хемодинамским, структурним и хистолошким променама бубрега [138]. Уочава се хипертрофија гломерула и тубула. Могућа је и фокална сегментна гломерулосклероза, или булбозна склероза. Постепено напредовање нефропатије повезано је са хемодинамским променама бубрега, инсулинском резистенцијом и поремећајима метаболизма липида [147]. Ови ефекти су кључни за напредовање бубрежних болести и такође су повезани са напредовањем кардиоваскуларних компликација. Мелатонин има хиполипидемијски утицај тако што побољшава механизме клиренса ендогеног холестерола [148,149]. Учествује у производњи билирубинске киселине и потискује активност рецептора липопротеина ниске густине. Такође изазива повећање нивоа ирисина и убрзава излучивање холестерола у фецесу [150]. У експерименту са мишевима, акумулација липида је значајно варирала током примене мелатонина. Смањена је, а експресија метаболичких гена липида је минимизирана [151]. Мелатонин не само да утиче на узроке хиперхолестеремије већ и штити ткива од токсичних ефеката оксидисаних липопротеина [152]. Претпоставља се да је то ефекат утицаја мелатонина на ћелијске мембране [153,154]. Такође је доказано да је третман мелатонином користан код пацијената са дијабетесом [155–157]. Недостатак овог хормона узрокује смањење експресије гена транспортера глукозе типа 4 (ГЛУТ4), што доводи до развоја интолеранције на глукозу и инсулинске резистенције [156]. Штавише, мелатонин појачава лучење инсулина и постојање ћелија. Осетљивост острваца на цАМП је већа током суплементације мелатонином, а то доводи до повећања лучења инсулина [158]. Истовремено, мелатонин стимулише ослобађање глукагона [155]. Документовано је да постоје неке повремене промене у кодирању гена рецептора за мелатонин МТНР1Б [155,157]. Ово последично изазива инхибицију везивања мелатонина и преноса информација. Ово је на крају повезано са већим ризиком од дијабетес мелитуса типа 2 [155–157,159–161]. Смањен ниво мелатонина је такође укључен у патогенезу дијабетеса типа 2 [160,161]. Мок студија која је укључивала бројна клиничка испитивања са употребом суплементације мелатонина код пацијената са дијабетесом показала је да примена мелатонина може бити нова терапијска метода за побољшање дијабетичких стања и смањење преваленције дијабетичких компликација [159,161].

4.2. Улога мелатонина у гломерулонефритису

Гломерулонефритис је скуп различитих врста оштећења бубрега на нивоу гломерула. Ова група има низ узрочних фактора. Међутим, већина њих су последице имунолошких процеса [162].

Етиопатогенеза лупусног нефритиса није добро схваћена. Повезан је са активацијом инфламасома НЛРП3, који је члан породице НЛР (НОД-лике рецепторе). Укључен је у синтезу проинфламаторних цитокина [163,164]. Хистолошки преглед открива озбиљно оштећење бубрега. Може се приметити проширење тубула и капилара и проширење мезангијалног матрикса. Манифестује се хипертрофијом мезангијума, атрофијом гломерула, задебљањем зидова капилара и базалне мембране. Доказано је да се описане промене смањују током лечења мелатонином [165]. Мелатонин, са својим важним антифибротичким, антиоксидативним, антиинфламаторним и про- и анти-апоптотичким ефектима, инхибира нефропатију повезану са лупусом и даје шансу да се избегну компликације аутоимуних болести [166,167].

Фокална сегментна гломерулосклероза (ФСГС), која је друга врста гломерулонефритиса, зависи од фокалне и сегментне гломерулосклерозе са тубуларном инволуцијом и интерстицијалном фиброзом [168]. Један од откривених гена кандидата, који је омогућио истраживачима да сазнају тачан механизам ФСГС-а и пронађу смернице за дијагнозу и терапију разматране болести, је рецептор мелатонина 1А (МТНР1А) [169].

Ефикасност терапије мелатонином је такође процењена у групи пацијената са мембранском нефропатијом. Било је неколико корисних аспеката током лечења мелатонином: значајно смањење протеинурије, побољшање оштећења гломерула, смањено таложење имунокомплекса, смањење субпопулације ЦД19+ Б ћелија и проинфламаторни цитокини у једном кораку повећање експресије антиинфламаторних цитокина. Штавише, лучење реактивних врста кисеоника је сведено на минимум. Сви ови налази показују да третман мелатонином спречава развој мембранске нефропатије користећи много различитих путева [170]

4.3. Улога мелатонина у повреди бубрега изазваној контрастом

Акутна повреда бубрега изазвана контрастом (ЦИ-АКИ) је стање у коме се примећује прогресивно погоршање функције бубрега неколико дана након примене контраста. Тачније, треба га описати као повећање серумског креатинина веће од или једнако 0.3 мг/дЛ или веће или једнако 1,5–1,9 пута изнад нормалног у 48–72 сата након примене контрастног средства [171 ]. Ово је у складу са дефиницијом АКИ у Тхе Бубрежна болест: побољшање глобалних исхода. Ова ситуација је резултат директног утицаја контрастног средства на бубреге. Нефротоксичност се манифестује оштећењем тубуларних епителних ћелија. Штавише, ослобађају се вазоактивни молекули. Они стимулишу оксидативни стрес, што доводи до исхемијске повреде [172]. Директни цитотоксични ефекат и хемодинамске промене су два кључна механизма у патофизиологији ЦИ-АКИ [173]. Апоптоза ендотелних ћелија и упала се такође јављају током ЦИ-АКИ [174]. Све ове промене доводе до смањења еГФР [175]. Више фармаколошких стратегија, обично у вези са одржавањем одговарајуће хидратације, и даље се користе за превенцију ЦИ-АКИ [176]. У многим испитивањима, покушане су различите технике да се избегне повреда бубрежних ћелија слободним радикалима, али улога већине њих, укључујући антиоксидансе, остаје нејасна [177,178]. Највише проучаване технике су Н-ацетилцистеин, који уклања реактивне облике кисеоника из организма, и азот оксид који шири крвне судове [178]. Улога слободних радикала је кључна у бубрежној вазоконстрикције. Бројни подаци су показали ренопротективни ефекат мелатонина, процењен нормализацијом креатинина и урее у серуму, позитивним променама у хистолошком прегледу бубрежних ткива и смањењем нивоа раних индикатора оштећења бубрега и липида повезаног са неутрофилном желатиназом ( НГАЛ) повреда [179]. Употреба мелатонина као премедикације у прегледима са контрастом изазвала је значајно појачање експресије Сирт3 и смањила ниво ац-СОД2 К68. Као резултат, оксидативни стрес је значајно смањен [180]. Узимајући у обзир антиинфламаторну функцију мелатонина, он може играти улогу једне од ефикасних превентивних стратегија за ЦИ-АКИ [180].

4.4. Улога мелатонина у нефротоксичности изазваној третманом

Акутна повреда бубрега је честа компликација примене лека. Нефротоксичност лекова је подељена на два типа, у зависности од патомеханизма. Први је посредован упалом и обично се назива акутни интерстицијски нефритис. Обично је узрокована алергијском реакцијом. Други тип је познат као токсична акутна тубуларна некроза. Настаје када фармаколошки агенси или њихови метаболити делују као директни тубуларни токсини [181]. Бројни су фактори који утичу на одговор бубрега на фармаколошки третман. Неки од њих зависе од пацијента (пол, старост и гени), лека (доза, растворљивост и директно нефротоксично дејство) и фактора бубрега (крвоток и проксимални тубуларни унос лека) [182]. Најчешћи фактори ризика међу пацијентима који пате од нефропатије изазване лековима су старија старост, дехидрација, постојећа бубрежна дисфункција и истовремена употреба других нефротоксина [183]. Нажалост, непотпуни опоравак бубрега примећује се код једне трећине пацијената са нефротоксичношћу изазваном лековима. Важно је трајање повреде пре постављања дијагнозе [184]. Није лако уочити ране симптоме оштећења бубрега јер су мање промене у функцији бубрега често клинички асимптоматске [185]. Метаболизам лекова је процес који координира више система бубрежних ензима, укључујући ЦИП450 и монооксигеназе које садрже флавин. Током биотрансформације настају токсични метаболити и реактивне врсте кисеоника. Акумулација ових молекула доводи до оксидативног стреса. Све ове реакције доприносе повреди бубрега [186]. Постоји неколико добро документованих лекова који изазивају акутну болест бубрега. Продужена примена циклоспорина А (ЦсА) и промене у структурама бубрега проучавани су електронским микроскопом и морфометријом. Уочене су апоптозе и некрозе проксималних тубула са дислоцираним ивицама четкице, отеченим митохондријама, вишеструким лизозомима, неформираним базалним мембранама гломерула и атипичним мезангијалним матриксима. Лечење мелатонином је делимично спречило ове сметње/поремећаје. Мелатонин је такође ублажио оштећења изазвана ЦсА [187]. Фиброза бубрега је примећена након третмана са ЦсА и излагања угљен-тетрахлориду (ЦЦл4). Мелатонин је минимизирао акумулацију леукоцита смањењем експресије иНОС и п38-протеин киназе активиране п38-митогеном (МАПК). Такође штити бубреге од протока мононуклеарних ћелија и фиброзе, које изазива ЦЦл4 [188]. Нефротоксичност је такође главни нежељени исход примене ванкомицина. Такође постоји веза између ванкомицина и оксидативног стреса. Након примене ванкомицина, производња интрацелуларних реактивних форми кисеоника у ЛЛЦ-ПК1 ћелијама које се налазе у бубрежним тубулима била је већа и изазвала је ћелијску апоптозу [189]. Додатак мелатонина смањио је епизоде ​​акутне повреде бубрега током лечења овим антибиотиком [190]. Ово је слично терапији цисплатином. Број бубрежних компликација је релативно висок [191]. Апоптоза и некроптоза бубрежних ћелија су патомеханизми оштећења бубрега током лечења цисплатином. Анти-инфламаторна својства мелатонина омогућавају му да инхибира ове процесе. Ово је могуће захваљујући повећању регулације РИПК1, а РИПК3-мултипротеински комплекс, који игра кључну регулаторну функцију у покретању ћелијске смрти, значајно је ослабљен мелатонином [192].

Када су у питању различите врсте терапије, лекови нису једини третман који може изазвати нефротоксичност. Зрачење је ограничено и могућношћу повреде бубрега. Зависи од дозе и времена излагања. Процењује се да после 6 месеци радиотерапије, код пацијената се развија латентни акутни нефритис, а хронични нефритис се може јавити после 18 месеци лечења. Мелатонин уклања хидроксилне радикале, инхибира синтазу азот оксида и повећава стимулацију антиоксидативних ензима са значајним функцијама у организму, укључујући супероксид дисмутазу и глутатион дисмутазу. Заштитни ефекат овог хормона је процењен коришћењем светлосне и електронске микроскопије [193].

4.5. Улога мелатонина у акутној исхемијско-реперфузионој повреди

Хируршке процедуре такође понекад доводе до акутне повреде бубрега. Кардиохирургија и трансплантација бубрега су операције током којих лечење мелатонином позитивно утиче на пропадање бубрега. Кардиохирургија узрокује дисфункцију бубрега код приближно 7,7% пацијената [194]. Акутна повреда бубрега током кардиохирургије повезана је са већим морбидитетом и морталитетом и често продужава хоспитализацију. Постоји неколико фактора који доводе до бубрежне дисфункције након кардиохирургије, као што је непулсирајући проток крви; катехоламини и медијатори упале који циркулишу у крви; и повреда бубрега узрокована емболом и слободним хемоглобином који се ослобађа из уништених еритроцита. Сви они доводе до бубрежних компликација [195]. Време исхемије корелира са степеном оштећења бубрега и његовом иреверзибилношћу (Табела 1) [196].

Табела 1. Морфолошке промене у бубрезима у зависности од времена настанка исхемије.

Постоји неколико испитивања која сугеришу потенцијални терапеутски ефекат мелатонина у смањењу оштећења бубрега током исхемије и реперфузије [197–199]. Хистопатолошка процена повреде бубрега после третмана мелатонином показала је да је оштећење било мање [197]. Ово се може објаснити вишеструким путевима, нпр. нижим нивоом маркера липидне пероксидације малондиалдехида, већом активношћу супероксид дисмутазе и каталазе, смањеном апоптозом услед минимизираног оштећења ДНК и супресијом упале, која се изражава смањењем концентрације фактор некрозе тумора-алфа, интерлеукин-1, нуклеарни фактор капа Б, молекул повреде бубрега-1, ИЛ-18, матриксна металопротеиназа и липокалин повезан са неутрофилима и желатиназом [200].

Анти-инфламаторне и антиоксидативне функције мелатонина су такође примећене међу примаоцима трансплантације бубрега. Примена мелатонина довела је до побољшања функције бубрега након трансплантације бубрега. То се манифестовало нивоима биомаркера у серуму као што је липокалин повезан са неутрофилима и желатиназом, чија је концентрација значајно смањена након примене мелатонина [201]. Поред тога, инхибиција оксидативног стреса, апоптозе и лучења проинфламаторних цитокина и импеданса акумулације неутрофила и макрофага, као и повећан аутофагични одлив примећени су током лечења мелатонином [197]. У закључку, мелатонин је, са својим антиоксидативним ефектима, моћан за преокретање последица акутне исхемије бубрега [202].

5. Резиме

Мелатонин има и директан и индиректан утицај на добробит пацијената са ЦКД. Прво, регулише дневни и ноћни циклус и одржава одговарајући квалитет сна. Поремећаји спавања доводе до депресије и компликација у понашању. Недостатак сна повезан је са физичком слабошћу, повећаним нивоом агресије и поремећајима пажње. Такође ограничава друштвени живот и лични развој због погоршања памћења или смањења перформанси на физичким прегледима. Штавише, абнормалности у производњи или секрецији мелатонина су повезане са патологијама нервног система, као што су Алцхајмерова и Паркинсонова болест. Поред контроле циркадијалног ритма, профил мелатонина у људској физиологији има и одређене додатне ефекте који се односе на баланс глукозе, контролу крвног притиска, метаболизам фосфокалцијума и хемостазу. Процес дегенерације бубрега често је последица честе преваленције артеријске хипертензије, дијабетес мелитуса, атеросклерозе и гојазности. Доказано је да мелатонин има благотворно дејство на све ове компликације. Мелатонин такође игра директну ренопротективну улогу. Штавише, може бити од помоћи у скоро свакој врсти повреде бубрега јер се запаљење, апоптоза и оксидативни стрес јављају без обзира на механизам. Мелатонин регулише метаболизам митохондрија и производњу АТП-а и штити митохондрије. Он инактивира слободне радикале везивањем једног или више електрона и на тај начин смањује оксидативни стрес. Због ових механизама, мелатонин омогућава нормалне митохондријалне функције и штити пацијенте од накнадних апоптотичких импликација и одумирања ћелија бубрега. Улога овог хормона у болести бубрега је сажета на слици 3.

До сада је било много студија о примени егзогеног мелатонина на животињама. Међутим, број студија на људима са употребом мелатонина није велик, али се повећава. Према доступним клиничким испитивањима, мелатонин може побољшати квалитет живота и продужити преживљавање код пацијената са ЦКД.

Референце

1. Харделанд, Р. Мелатонин: Сигнализацијски механизми плеиотропног агенса.Биофактори2009, 35, 183–192. [ЦроссРеф] [ПубМед] 

2. Васи, Ц.; МцБриде, Ј.; Пента, К. Дисрегулација и рестаурација циркадијанског ритма: улога мелатонина.Нутриентс2021, 13, 3480. [ЦроссРеф] 

3. Билска, Б.; Сцхедел, Ф.; Пиотровска, А.; Стефан, Ј.; Змијевски, М.; Пиза, Е.; Реитер, РЈ; Стеинбринк, К.; Сломински, АТ; Тулић, МК; ет ал. Функцију митохондрија контролишу мелатонин и његови метаболити ин витро у ћелијама хуманог меланома.Ј. Пинеал Рес.2021, 70, e12728. [ЦроссРеф] 

4. Клесзцзи ´нски, К.; Ким, ТК; Билска, Б.; Сарна, М.; Мокрзински, К.; Стегеманн, А.; Пиза, Е.; Реитер, РЈ; Стеинбринк, К.; Бохм, М.; ет ал. Мелатонин испољава онкостатски капацитет и смањује меланогенезу у ћелијама хуманог МНТ{1}} меланома.Ј. Пинеал Рес.2019, 67, e12610. [ЦроссРеф] 

5. Тан, ДКС; Манчестер, ЛЦ; Естебан-Зуберо, Е.; Зхоу, З.; Реитер, РЈ Мелатонин као моћан и индуцибилан ендогени антиоксидант: синтеза и метаболизам.Молецулес2015, 20, 18886–18906. [ЦроссРеф] [ПубМед]

6. Реитер, РЈ; Схарма, Р.; Ма, К. Пребацивање оболелих ћелија са цитосолне аеробне гликолизе на митохондријску оксидативну фосфорилацију: метаболички ритам регулисан мелатонином?Ј. Пинеал Рес.2021, 70, e12677. [ЦроссРеф] 

7. Реитер, РЈ; Схарма, Р.; Ма, К.; Рорсалес-Цоррал, С.; де Алмеида Цхуффа, ЛГ Мелатонин инхибира рак зависан од Варбурга тако што преусмерава оксидацију глукозе у митохондрије: механичка хипотеза.Целл Мол. Лифе Сци.2020, 77, 2527–2542. [ЦроссРеф] [ПубМед]

8. Реитер, РЈ; Схарма, Р.; Симко, Ф.; Домингуез-Родригуез, А.; Тесарик, Ј.; Неел, РЛ; Сломински, АТ; Клесзцзински, К.; Мартин Гименез, ВМ; Мануцха, В.; ет ал. Мелатонин: Истицање његове употребе као потенцијалног лека за САРС-ЦоВ-2 инфекцију.Целл Мол. Лифе Сци.2022, 79, 143. [ЦроссРеф] 

9. Реитер, РЈ Оксидативна оштећења у централном нервном систему: Заштита мелатонином.Прог. Неуробиол.1998, 56, 359–384. [ЦроссРеф] 

10. Сломински, АТ; Харделанд, Р.; мр Змијевски; Сломински, РМ; Реитер, РЈ; Паус, Р. Мелатонин: Кутана перспектива његове производње, метаболизма и функција.Ј. Инвестиг. Дерматол.2018, 138, 490–499. [ЦроссРеф]

11. Сломински, АТ; Ким, ТК; Клесзцзи ´нски, К.; Семак, И.; Јањетовић, З.; Свеатман, Т.; Скобовиат, Ц.; Стекетее, ЈД; Лин, З.; Постлетхваите, А.; ет ал. Карактеризација система серотонина и Н-ацетилсеротонина у људском епидерму и ћелијама коже.Ј. Пинеал Рес.2020, 68, e12626. [ЦроссРеф] [ПубМед]

Услуга подршке Вецистанцхе-а - највећег извозника Цистанцхеа у Кини:

Е-пошта:wallence.suen@wecistanche.com

Вхатсапп/тел:+86 15292862950

Схоп:

хттпс://ввв.кјцистанцхе.цом/цистанцхе-схоп