Метаболичке интервенције у имунитету тумора: Фокус на инхибиторе двоструког пута

Једноставан резиме:

Метаболичко репрограмирање је једна од најзначајнијих метаболичких промена туморских и имуних ћелија. Штавише, метаболички повезани сигнални путеви, као што су фосфоинозитид 3-киназе (ПИ3Кс), мета рапамицина (мТОР) код сисара, могу индуковати раст, пролиферацију и ангиогенезу туморских ћелија. Стога се инхибиција ових метаболичких путева може сматрати потенцијалном терапијском стратегијом код малигних болести код људи. С друге стране, према претходним студијама, фармаколошка инхибиција метаболичких путева коришћењем инхибитора двоструког пута може значајно инхибирати раст и прогресију тумора, више од супресије сваког пута посебно. Овај преглед има за циљ да сумира најновије метаболичке интервенције инхибитора двоструког пута и дискутује о достигнућима и ограничењима ове терапијске тактике.

Предности цистанцхе тубулоса-Антитумор

Апстрактан:

Метаболизам тумора и имуних ћелија у туморском микроокружењу (ТМЕ) може утицати на судбину рака и имунолошке одговоре. Метаболичко репрограмирање може да се деси након активације метаболичких сигналних путева, као што су фосфоинозитид 3-киназе (ПИ3Кс) и мета рапамицина код сисара (мТОР). Штавише, различити имуносупресивни метаболити добијени од тумора након метаболичког репрограма такође утичу на антитуморске имуне одговоре. Докази показују да интервенција у метаболичким путевима тумора или имуних ћелија може бити атрактивна и нова опција лечења рака. На пример, примена инхибитора различитих сигналних путева, као што су фосфоинозитид 3-киназе (ПИ3Кс), може побољшати антитуморске имуне одговоре посредоване Т ћелијама. Међутим, инхибитори двоструког пута могу значајно више да потисну раст тумора него што инхибирају сваки пут посебно. Овај преглед разматра најновије метаболичке интервенције инхибитора двоструког пута, као и предности и недостатке овог терапијског приступа.

Кључне речи:

метаболичка интервенција; двоструки инхибитор; метаболичко репрограмирање; терапија рака

1. Представљање

Метаболички процеси претварају хранљиве материје у молекуле назване метаболити кроз сложену мрежу биохемијских реакција, генеришући енергију, редокс еквиваленте и макромолекуле, као што су РНК, ДНК, протеини и липиди неопходни за функције и опстанак ћелија [1,2]. Цитосолна гликолиза у анаеробним условима и митохондријска оксидативна фосфорилација у аеробним условима су извори енергије за нормалне ћелије, респективно [3]. Насупрот томе, према „Варбурговом ефекту“, ћелије рака желе да добију енергију путем цитосолне гликолизе него оксидативне фосфорилације, чак и под аеробним условима [4,5]. Након активације гликолизе, ћелије гликолитичког тумора производе лактат, који се сматра енергетским горивом за оксидативне туморске ћелије. Монокарбоксилатни транспортери (МЦТ) катализују протонски везан транспорт лактата и других монокарбоксилата кроз ћелијске мембране [6] (Слика 1). Оправдање за ову тенденцију туморских ћелија је њихова неконтролисана пролиферација и потреба за брзим снабдевањем АТП-ом који је доступан само путем гликолизе [7,8]. С друге стране, различити главни путеви метаболизма могу бити дисрегулисани у туморским ћелијама [1]. Према доступним сазнањима, имуни одговори су повезани са значајним променама у метаболизму ткива, као што су исцрпљивање хранљивих материја, потрошња кисеоника и стварање реактивног кисеоника и азотних интермедијера [9–11].

Слика 1. Варбургов ефекат. Већина туморских ћелија производи енергију, углавном кроз гликолизу у цитосолу, производећи млечну киселину чак и у присуству кисеоника. МЦТ катализују протонски везан транспорт произведеног лактата кроз ћелијске мембране. С друге стране, нормалне ћелије користе оксидативну фосфорилацију у митохондријима за производњу енергије у аеробним условима

Штавише, у ТМЕ, бројни метаболити могу утицати на диференцијацију имуних ћелија и функцију ефектора [12]. Међутим, у ТМЕ увек постоји жестока конкуренција између имуних и туморских ћелија да конзумирају хранљиве материје, а туморске ћелије обично побеђују у овој конкуренцији због своје пролиферативне моћи и агресивних карактеристика [13]. Сходно томе, метаболичке интервенције могу бити потенцијални терапијски приступ за лечење малигнитета. Откривено је да различити сигнални путеви, као што су митоген-активирана протеин киназа (МАПК), АМП-активирана протеин киназа (АМПК), мета рапамицина код сисара (мТОР), фактор индуциран хипоксијом 1-алфа (ХИФ{ {6}}), ПИ3К/АКТ, Рас и инсулински рецептор су укључени у метаболизам ћелије. Занимљиво је да ови путеви и унакрсна регулација могу утицати на раст тумора и имунитет посредован Т ћелијама [14,15]. С тим у вези, неколико студија је показало да фармаколошка интервенција коришћењем различитих инхибитора ових путева може одредити метаболичку способност Т ћелија и постојаност ових имуних ћелија [16]. На пример, аналози сиролимуса као што су мТОР инхибитори се сада проучавају у клиничким испитивањима фазе ИИ и ИИИ јер мТОР сигнална дисфункција индукује ћелијску пролиферацију и повезана је са различитим малигнитетима код људи [17]. Међутим, упркос предностима ове терапијске методе, употреба ових инхибитора може имати нежељене реакције као што су нефротоксичност и повећан ризик од инфекција које захтевају савесно праћење лечења [18]. ПИ3К је суштински посредник раста туморских ћелија, пролиферације и преживљавања јер је прекомерно активиран ПИ3К алфа (ПИ3КА) након туморских мутација критичан за низводне сигнале рецептора тирозина. Ови подаци указују на то да би примена селективних инхибитора ПИ3КА могла бити атрактивна терапеутска средства у лечењу рака. мТОР је ПИ3К низводна киназа кључна за раст и метаболизам ћелија. Стога је инхибиција мТОР корисна у клиничким условима за неколико типова карцинома [19].

Штавише, инхибитори двоструког пута могу бити ефикаснији од одвојене контроле метаболичких путева. Истовремена инхибиција гликолизе и оксидативне фосфорилације, као и ПИ3К/АКТ/мТОР и других путева и укључених молекула са двоструким инхибиторима, показала је да је ова стратегија ефикасна у већини случајева и помаже у спречавању раста и развоја тумора [20–23]. ]. Међутим, овај одговор на лечење може бити различит код различитих карцинома. Овај преглед сумирао је метаболизам туморских и имуних ћелија и њихов утицај једни на друге. Даље, разматрају се критични сигнални путеви укључени у метаболизам тумора и имуних ћелија, повезане терапијске интервенције са двоструким инхибиторима, али не и двострука инхибиција метаболичких путева са комбинованим режимима, као и предности и недостаци ових двоструких инхибитора.

цистанцхе користи за мушкарце - јача имуни систем

2. Метаболизам туморских и имуних ћелија

2.1. Туморске ћелије

Због високе стопе пролиферације туморских ћелија, без обзира да ли је стање аеробно или анаеробно, цитосолна гликолиза је пожељан метод обезбеђивања АТП за њихов раст [24]. Истраживачи су показали да туморске ћелије стварају пируват у хипоксичним условима путем пута гликолизе, производећи млечну киселину помоћу пируват киназе типа М2 уместо да улазе у митохондријску оксидативну фосфорилацију и формирање ацетил ЦоА [25]. Ћелије тумора такође стварају биолошке макромолекуле да би се реплицирале користећи метаболизам серина и пентозофосфатни пут (ППП) [26,27]. Услови животне средине и концентрација хранљивих материја за туморске ћелије одређују који пут и које макромолекуле користе да пронађу оптималне услове за свој раст и развој. Стога, поред разлагања глукозе, туморске ћелије могу да користе и друге макромолекуле, као што су аминокиселине, липиди и масне киселине, за производњу енергије и раст [28–30].

Занимљиво је да када је концентрација глукозе или глутамина ниска (недостатак хранљивих материја), ћелије тумора индукују ц-Миц да промовише свој опстанак регулацијом експресије метаболичког ензима у путу синтезе серина, укључујући фосфоглицерат дехидрогеназу (ПХГДХ), фосфосерин аминотрансферазу 1 (ПСАТ1). ), фосфосерин фосфатаза (ПСПХ), активирање де ново синтезе серина и очување редокс хомеостазе [31]. Штавише, у условима недостатка хранљивих материја, туморске ћелије су у стању да користе ацетоацетат за производњу ацетил-ЦоА и масних киселина, што гарантује њихов опстанак [32–34]. Разлагање кетонских тела туморским ћелијама такође генерише метаболите који могу да уђу у циклус трикарбоксилне киселине (ТЦА), обезбеђујући АТП за њихов опстанак [30]. Заустављање ћелијског циклуса, аутофагија, аноикис и ентоза су четири облика преживљавања независног од сидрења [35]. Недавно је истраживање објавило да туморске ћелије дају приоритет енергетском метаболизму ТЦА добијеном из глутамина у односу на гликолизу како би подржале АТП и сузбиле повећани оксидативни стрес интеракцијом са цистеином, чувајући преживљавање независно од сидрења [36]. Ови налази указују на то да у зависности од различитих услова који регулишу ТМЕ, туморске ћелије могу интелигентно да обезбеде своју потребну енергију кроз метаболичко репрограмирање и коришћење различитих путева да продуже свој опстанак.

цистанцхе тубулоса-побољшава имуни систем

Кликните овде да видите производе Цистанцхе Енханце Иммунити

【Затражите више】 Е-пошта:cindy.xue@wecistanche.com / Вхатс Апп: 0086 18599088692 / Вецхат: 18599088692

2.2. Имуне ћелије

Генерално, потрошња енергије у имуним ћелијама је различита у активним и неактивним стањима. Штавише, као и ћелије рака, имуне ћелије такође користе метаболичке путеве поменуте у претходном одељку [37]. Различити метаболички обрасци могу утицати на диференцијацију имуних ћелија. Претходне студије су показале да М1 макрофаги, активирани неутрофили и индуцибилна синтаза азот оксида (иНОС)--изражене дендритичне ћелије (ДЦ) углавном користе гликолизу за снабдевање енергијом [38]. У стању мировања, ДЦ радије користе оксидативну фосфорилацију за снабдевање енергијом, али је активација ових ћелија повезана са повећаном гликолизом и променама метаболизма липида, што утиче на њихову функцију [39,40]. Штавише, неутрофили користе пентоза фосфат и путеве аеробне гликолизе, а гликолиза је укључена у регулисање неколико функција неутрофила, као што су хемотакса и респираторни бурст [41].

Т ћелије играју јединствену улогу у одбрани од тумора међу имуним ћелијама, а према различитим сигналима микроокружења, њихови фенотипови се метаболички разликују од других имуних ћелија. Докази су показали да је метаболички образац наивних и меморијских Т ћелија у основном режиму уноса хранљивих материја, брзина гликолизе је смањена, пролиферација је у минималном стању, а снабдевање АТП-ом углавном зависи од оксидативне фосфорилације [42]. У патолошким стањима као што је рак, наивне Т ћелије морају да се диференцирају у ефекторске Т ћелије да би се браниле од туморских ћелија, које захтевају метаболичке промене и повећану пролиферацију. Ове метаболичке промене интензивирају апсорпцију хранљивих материја и брзину гликолизе и повећавају синтезу есенцијалних макромолекула, као што су нуклеотиди, протеини и липиди. Истовремено са овим метаболичким променама, митохондријална потрошња кисеоника се кондензује, изазивајући пролиферацију ефекторских Т ћелија [2].

Насупрот томе, регулаторне Т ћелије (Трегс) и М2 макрофаги углавном користе оксидативну фосфорилацију из оксидације масних киселина (ФАО) да би обезбедили енергију која им је потребна [43]. Б ћелије су друге имуне ћелије које су укључене у хумерални имунитет. Пријављено је да активиране Б ћелије радије користе гликолизу. Међутим, након активације Б ћелија липополисахаридом (ЛПС) или другим антигенима, митохондријски метаболизам и гликолиза се појачавају у овим ћелијама [44,45]. Недавно је откривено да су регулација онкогена ц-Миц и повећана гликолиза критични за стварање функционалних регулаторних Б ћелија (Брегс) [46].

2.3. Нутритивна конкуренција између ћелија тумора и ћелија имуног система

Значајан изазов за антитуморске имуне одговоре је надметање између туморских ћелија и имуних ћелија у преузимању глукозе, аминокиселина, масних киселина, фактора раста и других метаболита у ТМЕ. Експресија сродних транспортера на површини ових ћелија такође може утицати на судбину тумора и одговор имуног система [13]. Најкритичнији нутријент који конзумирају и апсорбују туморске ћелије је глукоза, која такође служи као есенцијална енергетска супстанца за диференцијацију, активацију и функцију инфилтрираних имуних ћелија у ТМЕ, као што су лимфоцити који инфилтрирају тумор (ТИЛ) [47–49 ]. Конкурентно узимање глукозе од стране туморских ћелија ради сузбијања функције ТИЛ-а је један од механизама за бекство тумора и имуносупресивних механизама рака [50]. Штавише, повећана гликолитичка активност туморских ћелија и генерисани метаболити, као што је лактат, могу да потисну потрошњу глукозе ТИЛ-има, њихову исцрпљеност и оштећење њихових функција [51,52]. Поред тога, хетерогеност тумора, висока киселост, хипоксија и високе концентрације лактата и РОС у ТМЕ стимулишу имунолошки бекство и развој рака [52]. Сходно томе, циљање на различите укључене метаболичке путеве који утичу на антитуморске одговоре посредоване Т ћелијама може бити потенцијални приступ за превазилажење деструктивних ефеката метаболичке конкуренције између имуних и туморских ћелија [53] (Слика 2).

Слика 2. Метаболичко такмичење између ћелија рака и имуних ћелија у ТМЕ. Постоји такмичење између туморских ћелија и имуних ћелија у преузимању глукозе, аминокиселина, масних киселина, фактора раста и других метаболита у ТМЕ. Најкритичнији нутријент који конзумирају и апсорбују туморске ћелије је глукоза, која такође служи као есенцијална енергетска супстанца за диференцијацију, активацију и функцију инфилтрираних имуних ћелија у ТМЕ, као што су ТИЛ. Конкурентно узимање глукозе од стране туморских ћелија ради сузбијања функције ТИЛ-а. Повећана гликолитичка активност туморских ћелија и генерисани метаболити, као што је лактат, могу потиснути потрошњу глукозе од стране ТИЛ-а и њихову исцрпљеност

3. Најважнији метаболички путеви у раку и терапијским интервенцијама

3.1. ПИ3К/АКТ/мТОР пут

ПИ3К је познат као група липидних киназа повезаних са плазма мембранама. Ове киназе обухватају п55 (регулаторне), п110 (каталитичке) и п85 (регулаторне) подјединице [54]. ПИ3К је категорисан у класе ПИ3КИ, ПИ3КИИ и ПИ3КИИИ на основу различитих структура и супстрата [55]. Регулаторна подјединица п85 може да веже и интегрише сигнале са протеин киназе Ц (ПКЦ), рецептора повезаних са тирозин киназом, хормонских рецептора, протеин тирозин фосфатазе 1 (СХП1) који садржи Срц хомологију 2 (СХП1), Срц, мутираних Рас, Рац и Рхо, активирање каталитичке подјединице п110 и других низводних молекула [56]. Стабилизација п110 подјединице зависи од њене димеризације са п85 подјединицом. Као екстрацелуларни стимуланс, хормони, цитокини и фактори раста активирају ПИ3К у нормалним и физиолошким условима [57]. Активирани ПИ3К индукује фосфорилацију фосфатидилинозитола 4,5-бисфосфата да би се произвео фосфатидилинозитол 3,4,5-трисфосфат (ПИП3), стимулишући низводне киназе, као што су АКТ и {{30}сфооноситини протеини -1 (ПДК1), и индукујући раст ћелија и путеве преживљавања ћелија [58,59]. Откривено је да фосфатаза и тензински хомолог (ПТЕН) регулишу пут ПИ3К путем дефосфорилације ПИП3 у ПИП2, инхибирајући низводну активацију киназе [56].

Један од водећих ПИ3К сигналних ефектора је мТОР, серин/треонин протеин киназа која регулише ћелијски раст, пролиферацију и метаболизам [60,61]. На основу расположивог знања, мТОР комплекс 1 (мТОРЦ1) и мТОР комплекс 2 (мТОРЦ2) су две структуре мТОР-а. Ови комплекси имају различите функције; на пример, мТОРЦ1 индукује ћелијски анаболизам промовишући синтезу нуклеинске киселине и протеина док спречава процесе посредоване ћелијским катаболизмом као што је аутофагија. С друге стране, мТОРЦ2 индукује узимање глутамина преко активирања АГЦ киназа, што резултира регулацијом површинских транспортера глутамина [60]. Штавише, мТОРЦ1 индукује синтезу глутамина тако што позитивно регулише глутамат дехидрогеназу (ГДХ) и потискује сиртуин 4 (СИРТ4), који је одговоран за инхибицију ГДХ [62,63]. Пошто је аеробна гликолиза обележје туморских ћелија, азот и угљеник се снабдевају глутамином да би се олакшали анаболички процеси и раст ћелија [64]. У туморским ћелијама, показано је да је мТОР пут одговоран за стимулацију туморигенезе, индукујући експресију инхибиторних молекула, као што је лиганд програмиране ћелијске смрти-1 (ПДЛ-1), и сузбијање имуних одговора против рака [65].

Код неких малигних болести код људи, пријављене су мутације мТОР гена јер ови малигнитети могу конститутивно да активирају мТОР. Према скуповима података секвенцирања генома тумора, идентификоване су тридесет три мТОР мутације укључене у рак. Откривене мутације су категорисане у шест различитих региона у Ц-терминалној половини мТОР-а. Они су одговорни за ометање интеракција између мТОР и ДЕП домена који садржи мТОР-интерагујући протеин (ДЕПТОР) (ендогени мТОР инхибитор), хиперактивирајући мТОР пут [66]. Друге мутације су такође повезане са компонентама специфичним за мТОРЦ1 и мТОРЦ2- и узводним елементима, укључујући онкогене и тумор супресоре [67,68]. Штавише, пријављено је неколико мутација посредованих раком у ПИ3К путу, узводно од мТОРЦ1 и мТОРЦ2 [69]. На пример, мутације у ПИК3ЦА, који кодира каталитичку подјединицу п110 ПИ3К, пријављене су у неколико хуманих малигнитета, као што су карцином простате, дојке, ендометријума, дебелог црева и горњег аеродигестивног тракта [70].

Као што је дискутовано, ћелије рака захтевају метаболичко репрограмирање да би се олакшала њихова пролиферација, раст, биолошке функције и преживљавање. У овом контексту, мТОР игра регулаторну улогу у ћелијском метаболизму путем повећања експресије рибозомалног протеина С6 киназе бета-1 (С6К1) и еукариотског фактора иницијације транслације 4Е (еИФ4Е)-везујућег протеина 1 (4Е-БП1) [71] ]. Поред тога, пролиферација и раст туморских ћелија су подржани метаболизмом глукозе који побољшава мТОР повећањем регулације транспортера 1 (ГлУТ1), ХИФ1- и ц-МИЦ, што резултира повећањем гликолитичких ензима, као што је енолаза (ЕНО), фосфофруктокиназа (ПФК) и фосфоглукоизомераза (ПГИ) [72–74]. Сигнализација мТОРЦ1 и мТОРЦ2 индукује узимање масних киселина и липогенезу како би се подржала пролиферација туморских ћелија [74]. Ови комплекси индукују стерол регулаторни елемент који везује протеин 1 (СРЕБП-1) и рецептор активиран пролифератором пероксизома (ППАР), који су укључени у промовисање експресије ензима повезаних са хомеостазом липида и холестерола, као што је транспортер масних киселина ЦД36, ацетил-ЦоА карбоксилаза 1 (АЦЦ1), АТП цитрат лиаза (АЦЛИ) и синтаза масних киселина (ФАСН) [75–77]. Откривено је да инхибиција рапамицина неосетљивог пратиоца рапамицина (РИЦТОР) као мТОРЦ2 компоненте, као и инхибиција мТОРЦ1, мТОРЦ2 и ПИ3К, може значајно да прекине напредовање рака панкреаса и продужи преживљавање. -стадијум тумора [78]. Штавише, прекомерна експресија РИЦТОР-а је повезана са метастазама у лимфним чворовима, прогресијом тумора и лошом прогнозом [79]. Коришћење инхибитора киназе или коришћење РИЦТОР кноцкдовн-а су други терапијски приступи у мТОРЦ2-циљаној терапији рака, што доводи до супресије раста туморских ћелија, миграције и метастаза [80,81]. Код колоректалног карцинома (ЦРЦ), недостатак РИЦТОР-а може значајно смањити ниво пАктСер473 и смањити пролиферацију и раст ћелија ЦРЦ [82]. Хиперактивација АКТ-а је још једна последица регулације РИЦТОР-а, напредовања туморских ћелија и смањења укупног преживљавања. Код карцинома дојке позитивног на хумани рецептор епидермалног фактора раста 2 (ЕГФР2), ефикасност инхибитора ХЕР2/ЕГФР тирозин киназе, као што је лапатиниб, је повећана након пада РИЦТОР-а или употребе инхибитора киназе [68].

цистанцхе биљке које повећавају имуни систем

Према доступним доказима, он регулише компоненте имуног система, укључујући метаболизам имуних ћелија, диференцијацију, активацију, ефекторску функцију и хомеостазу у урођеном и адаптивном имунитету [83]. Штавише, активација ПИ3К/АКТ/мТОРЦ1 је неопходна за развој метаболичког репрограмирања ефекторских ЦД4+ и ЦД8+ Т ћелија [84,85]. Након интеракције Т ћелијског рецептора (ТЦР) и представљених антигена, низводни сигнали које шаље ТЦР, костимулативни молекули у имунолошким синапсама, као и сигнали посредовани цитокином примљени од стране мТОРЦ1 и мТОРЦ2 и њихових комплекса регулишу путеве имуних рецептора. , фактори транскрипције, миграција и метаболичко репрограмирање. Поред тога, мТОР сигнали су укључени у одређивање судбине Т ћелија и који ће се фенотип у њима формирати и ићи ка меморијским, регулаторним или ефекторским Т ћелијама [85]. С тим у вези, истраживање је показало да Т ћелије са недостатком Рхеб не могу да се диференцирају у Т помоћник 1 (Тх1) и Тх17 и да генеришу сродне имуне одговоре. Насупрот томе, ове Т ћелије имају тенденцију да се диференцирају у Тх2 [86]. Занимљиво је да циљање мТОРЦ2 сигнала кроз рушење РИЦТОР-а у Т ћелијама спречава њихову диференцијацију у Тх2 и побољшава диференцијацију у Тх1 и Тх17 ћелије. Штавише, стварање Трег-ова зависи од селективне делеције мТОРЦ1 и мТОРЦ2 сигнала без обзира на постојање егзогеног трансформишућег фактора раста-бета (ТГФ-) [86]. Стога, рапамицин, као мТОР инхибитор, може потиснути активацију и пролиферацију Т ћелија [87]. Експериментална студија је показала да метаболичка манипулација наивних Т ћелија и ТИЛ током њихове експанзије ин витро коришћењем Акт инхибитора ВИИИ може да изазове диференцијацију Т ћелија у меморијске Т ћелије са одговарајућом антитуморском активношћу након реинфузије ових Т ћелија имунодефицијентним мишевима са вишеструким мијелом [88].

Метаболичке интервенције коришћењем фармацеутских агенаса могу утицати на метаболичку способност и перзистентност Т ћелија [16]. Истраживање на ЦД33-специфичним химерним антиген рецепторским (ЦАР)-Т ћелијама показало је да је третман ових конструисаних ћелија са ЛИ294002, инхибитором ПИ3К, ин витро довео до мање диференцијације ових ћелија у краткотрајне ефекторске форме са појачаним антитумором активност и постојаност код мишева. Инхибиција ПИ3К/АКТ/мТОР је такође била повезана са порастом гликолитичког флукса након активације ЦАР-Т ћелија [89]. У овим ЦАР-Т ћелијама, коришћење различитих костимулативних домена као што су ЦД28 или 4-1ББ може утицати на метаболизам и постојаност Т ћелија. На пример, 4-1ББ би могао да изазове митохондријалну биогенезу, оксидативну фосфорилацију и диференцијацију у меморијске Т ћелије, заједно са већом ин виво постојаношћу Т ћелија, док је коришћење ЦД28 повезано са повећањем гликолизе и ефекторске диференцијације Т ћелија [90 ]. Ови налази показују да би метаболичке интервенције могле бити повезане са побољшањем ефикасности ћелијске терапије код рака; међутим, због метаболичке алтерације Т ћелија, могуће је променити функцију и фенотип, а овој врсти интервенције је потребно више студија.

3.2. АМПК Патхваи

АМПК се сматра кључним молекулом у регулисању хомеостазе ћелијске енергије праћењем нивоа АМП, АДП и АТП. АМПК се састоји од три подјединице: подјединице (каталитичке) и и (регулаторне) подјединице и неколико изоформа специфичних за ткива/организам, укључујући 1, 2, 1, 2, 1, 2, 3 [91]. Интрацелуларни јони калцијума преко калцијум/калмодулин-зависне протеин киназе киназе 2 (ЦАМКК2) и аденин нуклеотида могу активирати АМПК пут [92]. У стресним условима, укључујући хипоксију, ниске концентрације глукозе и исхемију повезану са смањењем АТП-а, АМПК пут се такође активира. Ову активацију регулише ћелијски АМП/АДП/АТП који се компетитивно везује за подјединицу. Ове појаве могу да стимулишу фосфорилацију Тхр172 на подјединици преко тумор супресорске јетрене киназе Б1 (ЛКБ1) или потисну фосфорилацију Тхр172 путем фосфатазе за дефосфорилацију подјединице [93,94]. АМПК такође може бити потиснут фруктозом 1,6-бисфосфатом (ФБП), метаболитом глукозе [91]. Активација АМПК може да изазове аутофагију и оксидацију масних киселина за снабдевање и поновно пуњење интрацелуларног АТП-а [95]. Пошто глуконеогенеза, синтеза протеина и липида троше АТП, АМПК негативно регулише биосинтетске процесе како би сачувао АТП и контролисао енергетски метаболизам, активирајући имуне ћелије [96]. Ови налази указују да АМПК пут контролише равнотежу између имунолошких одговора и енергетског метаболизма [2]. С друге стране, активација АМПК инхибира различите имунолошке сигналне путеве укључене у пролиферацију и активацију имуносупресивних имуних ћелија, као што су супресорске ћелије изведене из мијелоида (МДСЦ) [96]. Сходно томе, АМПК пут, као метаболички регулатор, може играти антитуморалну улогу у раку. Насупрот томе, друге студије су показале да активација АМПК може бити повезана са супресијом проинфламаторних путева, као што је НФκБ, и диференцијацијом макрофага из М1 у М2 фенотип, повећавајући експресију антиинфламаторних цитокина, као што је ИЛ. -10 [97,98]. Активација АМПК пута путем контролисања енергетског метаболизма је укључена у диференцијацију Т ћелија, утичући на функцију ових имуних ћелија [2].

3.3. Аденозински пут

Након повреде ткива или хипоксичне ТМЕ, нивои нуклеозида аденозина су значајно појачани и везују се за аденозин 2А рецептор (А2АР) на површини ћелија, инхибирајући антитуморске имуне одговоре посредоване цитотоксичним Т ћелијама/ћелијама природних убица (НК). ЦД73 и ЦД39 регулишу производњу аденозина путем катаболизма АТП-а. ЦД39 претвара АТП у АМП, а ЦД73 ​​претвара АМП у аденозин [99]. Имуносупресивне ћелије као што је Трегс могу да експримирају ЦД39 и активација А2АР пута у овим имуним ћелијама доводи до смањења инфламаторних медијатора и повећања регулације антиинфламаторних медијатора, као што је ИЛ-10, што резултира дефосфорилацијом претварача сигнала и активатора транскрипције 5 (СТАТ5), инхибирајући НФκБ пут и смањујући ИЛ-2Р-посредоване сигнале у Т ћелијама. Трегови стварају аденозин кроз коекспресију ЦД39/ЦД73, активирајући аденозински пут и прекомерно експресујући простагландин Е2 (ПГЕ2) рецептор, ЕП2 рецепторе (ЕП2Р) на површини Т ћелија које реагују. Поред тога, активност аденилат циклазе се повећала након активације аденозинског пута, што је довело до повећања цАМП и промовисања имуносупресивних одговора [100].

4. Инхибитори двоструког пута

До сада су рађене бројне студије о инхибиторима метаболичког пута у терапији карцинома и постигнути су релативно задовољавајући исходи. Међутим, постоји и теорија да коришћење инхибитора двоструког пута повећава ефикасност терапије рака. У овом одељку се разматрају својства ових двоструких инхибитора и последице њихове употребе у лечењу рака (Табела 1). Хемијска структура и молекулска формула дуалних инхибитора су такође приказане у табели 2.

Табела 1. Листа најважнијих инхибитора двоструког пута

Табела 1. Конт.

Табела 1. Конт.

Табела 2. Хемијска структура инхибитора двоструког пута

Табела 2. Наст

Табела 2. Наст

4.1. Двоструки ПИ3К/АКТ/мТОР инхибитори

ПИ3К и мТОР припадају породици киназа повезаних са фосфатидилинозитол 3-киназом (ПИКК). Према структурним и функционалним сличностима ПИ3К и мТОР, као и студијама о мТОР инхибиторима, истраживачи су синтетизовали инхибиторе са двоструким функцијама, потискујући и ПИ3К и мТОР [143].

4.1.1. Дактолисиб

Дактолисиб (БЕЗ235) је имидазохинолин који циља на ПИ3К и мТОР, са снажном антитуморском активношћу. Дактолисиб потискује ПИ3К киназу и мТОР киназу на путу ПИ3К/АКТ/мТОР киназе, изазивајући апоптозу туморских ћелија и инхибирајући раст ћелија рака које високо експримирају ПИ3К/мТОР. Осим што изазива раст, пролиферацију и преживљавање туморских ћелија, ПИ3К/мТОР пут такође игра кључну улогу у стварању отпорности тумора на конвенционалне терапије, као што су радиотерапија и хемотерапија [101].

Испитивано је у ћелијама не-малих ћелија карцинома плућа (НСЦЛЦ) са различитим статусима ЕГФР да ли би ко-инхибиција ПИ3К и мТОР побољшала терапијске исходе. Ова студија је известила да је БЕЗ235 потиснуо раст тумора ин витро и ин виво кроз промовисање заустављања ћелијског циклуса у Г1 фази и смањење експресије циклина Д1/Д3. Поред тога, БЕЗ235 је синергистички промовисао апоптозу посредовану цисплатином у ћелијама НСЦЛЦ тако што је појачавао или перзистирао оштећење ДНК. Ови подаци указују на то да двострука ПИ3К/мТОР инхибиција од стране БЕЗ235 може бити потенцијално средство против рака које индукује ефикасност циљане терапије или хемотерапије [102].

Истраживање ћелија лимфома ћелија плашта (МЦЛ) показало је да у поређењу са еверолимусом (инхибитором мТОР) или НВП-БКМ120 (инхибитором ПИ3К), БЕЗ235 може бити снажнији у супресији ПИ3К/Акт/мТОР пута. Штавише, БЕЗ235 може инхибирати ангиогенезу, миграцију и инвазију туморских ћелија. Осим тога, откривено је да су интерлеукин-4 (ИЛ-4) и ИЛ-6/претварач сигнала и активатор пута транскрипције 3 (СТАТ3) укључени у хеморезистенцију. Што се тиче улоге ИЛ-6 у изазивању хеморезистенције, откривено је да ИЛ-6-посредована експанзија матичних ћелија и епително-мезенхимална транзиција (ЕМТ) могу бити укључени у ову препреку. Механички, ИЛ-6 индукује појачану регулацију повезаних медијатора отпорних на више лекова, као што су МДР1 и глутатион С трансфераза пи (ГСТпи). Штавише, ИЛ-6 штити ћелије тумора од паклитаксела и цисплатина повезаних цитотоксичних ефеката смањењем регулације каспазе3 (Цас3) и повећањем регулације антиапоптотичких протеина, као што су Кс-везани инхибитори апоптозе (КСИАП), Б-ћелијски лимфом 2 (Бцл -2), и Б-ћелијски лимфом-екстра велики (Бцл-кЛ) у резистентним ћелијама рака. Даље, ИЛ-6 може да изазове активацију ПИ3К/АКТ пута у резистентним туморским ћелијама [144]. Не постоји јасна индикација тачног механизма којим ИЛ-4 доприноси хеморезистенцији тумора; међутим, докази показују да слично ИЛ-6, ИЛ-4 може регулисати кључне антиапоптотичке факторе који могу имати функционалне ефекте на хеморезистенцију [145].

За разлику од Еверолимуса и НВП-БКМ120, БЕЗ235 може инхибирати сигнале ових цитокина, побољшавајући ефикасност хемотерапије [103]. Ови налази указују да инхибитори двоструког пута могу бити ефикаснији од инхибиције једног пута, инхибирајући ПИ3К/Акт/мТОР пут на више нивоа. Комбиновање БЕЗ235 са дексаметазоном код акутне лимфобластне леукемије (АЛЛ) показало је да су, уз инхибицију ПИ3К/АКТ/мТОР пута, антилеукемијски ефекти дексаметазона побољшани ин витро и ин виво. АКТ1 је одговоран за сузбијање апоптозе туморских ћелија изазване дексаметазоном. Према томе, БЕЗ235, инхибицијом АКТ и смањењем леукемије мијелоидних ћелија-1 (МЦЛ-1), може индуковати апоптотичке путеве посредоване дексаметазоном у малигним ћелијама [104]. Клиничко испитивање ескалације дозе фазе Иб показало је да је комбиновање еверолимуса и БЕЗ235 (орално у растућим дозама од 200, 400 и 800 мг/дан плус еверолимус од 2,5 мг/дан у 28-дневним циклусима) и овог терапијског режима било повезана са слабом ефикасношћу и толеранцијом. Изузетна карактеристика примене БЕЗ235 била је да његова орална примена није могла да буде погодна опција за лечење због ниске биорасположивости и гастроинтестиналне токсичности. Насупрот томе, системска примена овог инхибитора може имати бољу ефикасност на начин који зависи од дозе [146]. Друга фаза И/Иб, мултицентрична, отворена применом различитих доза БЕЗ235 пацијентима са ХЕР2+ карциномом дојке показала је да је ефекат овог лека делимично примећен код само 13% пацијената. Нежељени ефекти, укључујући мучнину, дијареју и повраћање, пријављени су код пацијената. Штавише, БЕЗ235 је показао већу варијабилност и ефекат у дозама већим од 100 мг, иако су високе дозе биле повезане са гастроинтестиналном токсичношћу [105].

С друге стране, пацијенти са узнапредовалим неуроендокриним туморима панкреаса (пНЕТ) лечени су оралним еверолимусом од 10 мг једном дневно или оралним БЕЗ235 400 мг два пута дневно по континуираном распореду дозирања. Налази су показали да је медијан преживљавања без прогресије болести (ПФС) у групи леченој БЕЗ235- био 8,2 месеца у односу на 10,8 месеци код пацијената лечених еверолимусом. Најчешћи нежељени ефекти код пацијената са БЕЗ235 били су дијареја, стоматитис и мучнина. Ови резултати показују да БЕЗ235 не може бити ефикаснији од еверолимуса, барем у погледу ПФС. С друге стране, нежељени ефекти овог двоструког инхибитора су више од еверолимуса. Међутим, овај одговор на лечење може да се промени код карцинома и пацијената са различитим стањима [147].

цистанцхе тубулоса-побољшава имуни систем

4.1.2. Гедатолисиб

Гедатолисиб (ПКИ{{0}}) је двоструки инхибитор који циља на ПИ3К и мТОР киназе у ПИ3К/мТОР сигналном путу, са потенцијалном антитуморском активношћу. Докази су показали да након интравенске примене гедатолисиба, он инхибира и мТОР и ПИ3К киназе, изазивајући апоптозу и сузбијајући раст туморских ћелија које прекомерно експримирају ПИ3К/мТОР. Штавише, гедатолисиб може побољшати радио и хемосензитивност инхибирањем ПИ3К/АКТ/мТОР путева како би се смањили механизми поправке оштећења ДНК [106]. Недавно је истраживање објавило да је комбиновање ПКИ-587 са кофетузумабом пелидотином, коњугатом антитела и лека на бази ауристатина, циљаног на протеин тирозин киназе 7 (ПТК7) код пацијената са метастатским троструко негативним карциномом дојке (ТНБЦ), повезано са обећавајућа клиничка активност, средњи ПФС за два месеца и умерена токсичност (анорексија, мучнина, мукозитис и умор) [107]. ПКИ-587 може повећати радиосензибилизацију. Студија је показала да је оштећење ДНК повећано у моделима СК-Хеп1 ксенографта хепатоцелуларног карцинома (ХЦЦ), комбиновањем јонизујућег зрачења са ПКИ-587, а заустављање ћелијског циклуса Г0/Г1, као и апоптоза, изазвани су у ћелијама тумора . Сходно томе, потискивање ПИ3К/АКТ/мТОР и путева поправке оштећења ДНК помоћу ПКИ-587 може стимулисати радиосензибилизацију ХЦЦ ћелија [108]. Прогноза код пацијената са АЛЛ Т-ћелија (Т-АЛЛ) је лоша. Промене у ПИ3К/мТОР сигналном путу су одговорне за рецидив и неуспех лечења јер је ПИ3К/мТОР пут прекомерно активиран код пацијената са релапсом Т-АЛЛ. Ова студија је показала да ПКИ-587 инхибира пролиферацију Т-АЛЛ ћелијске линије и формирање колонија путем селективне супресије ПИ3К/мТОР пута без ометања пута протеин киназе активиране митогеном (МАПК) ин витро и ин виво. Штавише, ПКИ-587 смањује оптерећење и прогресију тумора, продужавајући стопе преживљавања код модела ксенотрансплантата мишева са имуним недостатком без изазивања губитка тежине код мишева третираних инхибитором [109]. Чини се да ПКИ-587 може бити погодна опција за лечење малигних болести код људи. Међутим, комбинована терапија коришћењем ПКИ-587 може повећати ефикасност лечења стварањем синергијских одговора.

4.1.3. Вокталисиб

Вокталисиб (САР245409) је моћан инхибитор класе И ПИ3Кс, мТОРЦ1 и мТОРЦ2 [148]. Пријављено је да воксталисиб може да потисне фосфорилацију ПИ3К и да контролише инкорпорацију мТОР ефектора у ћелије рака [149]. У клиничком испитивању фазе Иб на пацијентима са узнапредовалим малигним туморима, давани су 90 мг пимасертиба (инхибитор МЕК1/2) и 70 мг воксталисиба, а налази су показали да се овај комбиновани режим није добро подносио и да није имао значајан утицај на преживљавање пацијената са узнапредовалим солидним тумором. Најчешћи нежељени догађаји у овој студији били су дијареја, мучнина и умор [110]. Чини се да толеранција на лекове код пацијената зависи од дозе и распореда вокталисиба. У клиничком испитивању фазе И примењивана је комбинација воксталисиба са темозоломидом, са или без терапије зрачењем, пацијентима са глиомом високог степена. Резултати су показали да су максималне толерантне дозе (МТД) за воксталисиб у комбинацији са темозоломидом биле 90 мг једном дневно и 40 мг два пута дневно. Најчешћи нежељени догађаји у овој студији били су мучнина, умор, тромбоцитопенија, дијареја и лимфопенија. Ова студија је показала да вокталисиб, у комбинацији са темозоломидом са или без терапије зрачењем, може ефикасно лечити глиоме високог степена са прихватљивом безбедношћу [111]. 

4.1.4. Бимиралисиб

Бимиралисиб (ПКР309) је познат као антагонист ПИ3К/мТОР пан-класе И који снажно потискује ПИ3К и мТОР. Према биохемијским експериментима, бимиралисиб има мањи утицај на ПИ3К и не може значајно да инхибира друге протеин киназе [150]. Откривено је да је ПИ3К/мТОР пут укључен у неколико типова лимфома. Стога, фармаколошка инхибиција овог пута може бити од користи пацијентима са лимфомом.

Претклинички модел лимфома је показао да бимиралисиб показао анти-лимфомску активност ин витро сам или у комбинацији са другим лековима против рака, као што су панобиностат, венетоклакс, леналидомид, ибрутиниб, АРВ-825, ритуксимаб и маризомиб. Ова студија је показала да бимиралисиб може индуковати експресију ХРК, ИПЕЛ3 и ТП63, док је експресија гена ХСПА8 и ХСПА1Б, ЦЦДЦ86, ПАК1ИП1 и МИР155ХГ смањена након третмана [112]. Отворено испитивање фазе И са повећањем дозе процењивало је антиканцерогене ефекте и безбедност бимиралисиба (дозе од 10 до 150 мг) код пацијената са узнапредовалим чврстим туморима. Резултати су показали да је делимичан одговор био детектован након терапије бимиралисибом код пацијента са метастатским малигнитетом тимуса.

Штавише, обим болести је смањен на једну четвртину код пацијента са синоназалним карциномом, а пацијент са карциномом Бартолинове жлезде са бистрим ћелијама имао је стабилну болест више од шеснаест недеља. Сматрало се да је МТД и препоручена доза фазе 2 бимиралисиба 80 мг орално једном дневно. Анализа биопсија тумора открила је да бимиралисиб испољава своје антитуморске ефекте тако што смањује регулацију фосфопротеина ПИ3К пута. Поред тога, уобичајени нежељени догађаји, укључујући хипергликемију, умор, мучнину, констипацију, дијареју, осип, повраћање и анорексију, откривени су код око 30% пацијената [113]. Занимљиво је да бимиралисиб може ефикасно да пређе мождано-крвну баријеру (БББ) у поређењу са БЕЗ235 и воксталисибом [112,114]. Ова карактеристика бимиралисиба може олакшати његову испоруку туморском ткиву код тумора мозга и побољшати ефикасност лечења.

4.1.5. Пакалисиб

Паксалисиб (ГДЦ-0084) је познат као селективни и моћни орални двоструки инхибитор ПИ3К и мТОР киназе који пенетрира мозак. Паксалисиб је искључиво дизајниран за лечење тумора мозга, као што је прогресивни или рекурентни глиом, јер може ефикасно да пређе БББ како би побољшао испоруку лекова у мозак. Експерименталне студије су показале да парализа може инхибирати раст туморских ћелија на начин који зависи од дозе [115–117]. На основу расположивог знања, ПИ3К/Акт/мТОР пут је прекомерно активиран због ПИК3ЦА мутација у до 70% метастаза на мозгу код пацијената са раком дојке. Претклиничка студија је показала да парализа значајно смањује виталност ћелија и фосфорилацију АКТ и п70 С6 киназе. Штавише, апоптоза ПИК3ЦА-мутантних ћелија рака дојке метастатских ћелија мозга је повећана након третмана у линијама на начин зависан од дозе [118]. Стога, употреба парализе може бити ефикасна код карцинома мозга и метастатског рака мозга. Међутим, овај двоструки инхибитор може бити ефикасан код других малигнитета, као што је карцином сквамозних ћелија коже (цСЦЦ). У том контексту, истраживање је известило да третман парализе у наномол дозама снажно потискује пролиферацију и преживљавање СЦЦ-13, СЦЛ-1 и А431 ћелијских линија, као и примарних људских цСЦЦ ћелија путем индукције апоптозе и заустављање ћелијског циклуса у цСЦЦ ћелијама. Занимљиво је да поред свог смртоноснијег ефекта на туморске ћелије од других инхибитора пута ПИ3К-Акт-мТОР, парализа није била токсична за нормалне ћелије коже, укључујући кератиноците и фибробласте [119]. Механизам деловања парализе је инхибиција фосфорилације основних компоненти ПИ3К-Акт-мТОР пута, као што су Акт, С6, п85 и С6К1. Штавише, парализа омета активацију ДНК-ПКцс у цСЦЦ ћелијама [119].

4.1.6. Омипалисиб

Омипалисиб (ГСК2126458) је орални двоструки ПИ3К/мТОР инхибитор који сузбија раст и напредовање ћелија рака [151]. Откривено је да лечење омипалисибом може спречити стварање колонија матичних ћелија рака и индуковати аутофагичну ћелијску смрт јер клоногеност зависи од основног фактора раста фибробласта (бФГФ) и фактора раста сличног инсулину 1 (ИГФ-1) сигнализације преко АКТ-а. и ЕРК путеви и омипалисиб у комбинацији са инхибитором ЕРК, као што је МЕК162, могу да потисну формирање колонија [121]. Антипролиферативни ефекат омипалисиба на АМЛ ћелијске линије је истражен и откривено је да омипалисиб може значајно да изазове заустављање Г0/Г1 ћелијског циклуса у ОЦИ-АМЛ3 ХЛ60 и ТХП1 ћелијским линијама. Као што је дискутовано, омипалисиб смањује фосфорилацију мТОР, АКТ, 4Е-БП1 и С6К. Штавише, анализа обогаћивања метаболичког пута показала је да су метаболити повезани са метаболизмом аминокиселина значајно смањени након третмана омипалисибом. Поред тога, након третмана ОЦИ-АМЛ3 ћелија са омипалисибом, експресија неколико есенцијалних гена, укључујући ПХГДХ, ПСПХ, ПСАТ1, МТХФД1/2 и СХМТ1/2, у путу синтезе глицина и серина, значајно је смањена у овим ћелијама. . Због нивоа енергије, омипалисиб би вероватно могао да утиче на биосинтезу и функције митохондрија [122]. Поред тога, студије на моделима мишева показале су да орална примена омипалисиба од 0,2 или 1 мг/кг може значајно да смањи раст тумора без очигледне промене телесне тежине третираних животиња [123].

4.1.7. СФ1126

СФ1126 је РГД-коњугован ЛИ294002 про-лек са високом растворљивошћу и антиангиогеним својствима који се може везати за специфичне интегрине у ТМЕ [152]. Стога, примена СФ1126 побољшава испоруку ТМЕ и туморске васкулатуре. Недавне студије су показале да ово једињење може инхибирати ПИ3К/АКТ/мТОР и путеве протеина 4 који садрже бромодомен (БРД4) у ћелијама рака [124,125]. Студија је третирала ЦРЦ ћелијске линије као и примарне ћелије рака дебелог црева изоловане из хуманих тумора са СФ1126, а налази су показали да овај лек може инхибирати раст туморских ћелија и индуковати апоптозу. СФ1126 такође може довести до заустављања ћелијског циклуса у ћелијама рака [124]. Друга студија је известила да третман СФ1126 опозива стабилизацију ХИФ-2 у ВХЛ-мутираним РЦЦ ћелијским линијама у нормоксичним и хипоксичним условима. Поред тога, субкутана примена СФ1126 мишевима са РЦЦ-ксенотрансплантатом је значајно инхибирала ангиогенезу, раст тумора и прогресију. СФ1126 такође може да потисне миграцију туморских ћелија посредовану интегрином и блокира конверзију мале ГТПазе 1 (Рац1) породице гванозин дифосфата (ГДП)-Рац интегрином у њено активно стање [126].

4.1.8. ПФ-04691502

ПФ-04691502 је још један двоструки инхибитор ПИ3К/мТОР који може потиснути раст и прогресију тумора кроз индукцију апоптозе. ПФ-04691502 такође побољшава радиосензитивност неколико хуманих малигнитета [127]. Пријављено је да ПФ-04691502 може инхибирати раст, пролиферацију, миграцију и инвазију ћелија рака мокраћне бешике. Поред тога, може побољшати апоптозу ових туморских ћелија кроз унутрашњи пут. ПФ-04691502 смањује експресију ПИ3К/Акт/мТОР пута и мијелоичне леукемије 1 (МЦЛ-1) ​​у ћелијама рака бешике. Као и код неколико дуалних инхибитора о којима се говори, ПФ-04691502 такође може повећати ефикасност хемотерапије и повећати осетљивост туморских ћелија на радиотерапију [128]. Гастроентеропанкреасни неуроендокрини тумори у напредном стадијуму (ГЕП-НЕТ) су повезани са лошом прогнозом упркос радиотерапији и хемотерапији. Третман НЕТ ћелијских линија (КГП-1 и БОН) са ПФ-04691502 смањио је експресију пАКТ до 72 х него у контролној групи. Изненађујуће, истовремени третман са ПФ-04691502 и радиотерапијом није побољшао апоптозу у НЕТ ћелијама, док је додавање ПФ-04691502 48 х након радиотерапије значајно индуковало апоптозу у поређењу са само радиотерапијом или терапијом ПФ{18}} [129] . Ови резултати указују на то да би комбиновање зрачења и ПФ-04691502 могло бити нов и потенцијални терапијски приступ за лечење НЕТ [153].

Код пацијената са Т-ћелијским лимфомима (ЦТЦЛ) и Сезаријевим синдромом (СС), претерана активација ПИ3К/АКТ/мТОР пута је видљива. Стога, блокирање овог пута означава потенцијалну терапијску опцију против кожних ЦТЦЛ-а [130]. Третман са ПФ-04691502 потиснуо је раст ЦТЦЛ ћелијских линија и туморских ћелија изведених од СС пацијената. ПФ-04691502 је индуковао апоптотске каскаде и заустављање Г1 ћелија у ћелијском циклусу ЦТЦЛ ћелијских линија, док је код пацијената са СС његово дејство првенствено било последица индукције јаке апоптозе. Значајно је да су здрави донори само благо погођени ПФ-04691502 добили Т ћелије.

Штавише, ПФ{{0}} је потиснуо ЦКСЦЛ12-регрутовање и миграцију ћелија у свим испитиваним групама. Након третмана, заједно са повећаним преживљавањем, откривено је да је запремина тумора смањена са 936 мм3 у контролној групи на 400 мм3 код лечених мишева. Додатно, тежина тумора је смањена са 0,56 г код контроле на 0,2 г код лечених мишева [153].

4.1.9. Самотолисиб

Самотолисиб (ЛИ3023414) је орално доступан инхибитор двојне киназе класе И ПИ3К и мТОР [131]. Претклиничке студије су показале да комбиновање самотолисиба са прексасертибом, инхибитором киназе 1 контролне тачке (самотолисиб 200 мг орално два пута дневно плус прексасертиб 105 мг/м2 интравенозно сваких 14 дана), може имати антиканцерогену активност у претклиничким моделима и прелиминарну вредност код озбиљног болесника; међутим, клиничка комбинација је била праћена токсичношћу, што би требало узети у обзир у будућим испитивањима [131]. Двоструко слепо, плацебом контролисано испитивање фазе Иб/ИИ комбиновало је самотолисиб са ензалутамидом (нестероидни антиандрогени лек који се користи за лечење рака простате) код пацијената са метастатским карциномом простате отпорним на кастрацију. Ова студија је показала да се комбинација самотолисиба са ензалутамидом добро подноси и значајно побољшава ПФС код испитиваних пацијената [132]. Докази су показали да су умор, мучнина, повраћање и дијареја били најчешћи нежељени догађаји након лечења самотолисибом [133]. Код аналне дисплазије и аналног карцинома, инхибиција ПИ3К/АКТ/мТОР пута је практичан приступ. Код мишева К14Е6/Е7 лечених топикалним самотолисибом, карцином сквамозних ћелија је инхибиран након 15 недеља од почетка лечења на пол зависан начин (само мушки мишеви) [134].

4.1.10. ПВТ33597

ПВТ33597 је још један инхибитор двоструке киназе који, на основу биохемијских тестова, потискује ПИ3К алфа и мТОР. Профилисање ПВТ33597 показало је малу или никакву унакрсну реактивност са протеин киназама, укључујући тирозин киназе или серин/треонин [19]. Третман мутацијски активираног ПИ3К алфа у туморским ћелијама ХЦТ116 и НЦИ-Х460 са ПВТ33597 показао је да овај лек може инхибирати протеине мТОР пута и ПИ3К. Штавише, ПВТ33597 је показао обећавајућа фармакокинетичка својства у вишеструким моделима ксенотрансплантата тумора преко трајне резерве сигнализације ПИ3К и мТОР пута [19]. Неколико лекова који инхибирају мТОРЦ1 (рапалогс) одобрено је за лечење узнапредовалог карцинома бубрежних ћелија (РЦЦ) [154]. Међутим, ефикасност ових лекова је ограничена на одређену подгрупу пацијената и није трајна. Предложено је да се ПВТ33597 примени на моделе ксенотрансплантата бубрега у којима инхибиције мТОРЦ1 и мТОРЦ2 и инхибиција ПИ3К могу повећати ефикасност лечења директним циљањем на више сигналних чворова, укључујући рецепторе васкуларног ендотелног фактора раста (ВЕГФР). ПВТ33597 је тестиран на ВХЛ−/−, ПТЕН−/− ксенографтима у поређењу са рапамицином као мТОРЦ1 инхибитором и сорафенибом, инхибитором ВЕГФР/РАФ. Резултати су показали да упркос својствима сорафениба и рапамицина који инхибирају раст тумора (64%), ПВТ33597 има много већи ефекат инхибиције раста (93%). ПВТ33597 је био ефикаснији од парализе (пан-ПИ3К инхибитор) у инхибицији раста тумора, значајно смањујући тежину и величину тумора. Штавише, ПВТ33597 повећава цепљену каспазу 3 (индикатор апоптозе) [135].

4.1.11. Апитолисиб

Апитолисиб (ГДЦ-0980) је нови двоструки инхибитор ПИ3К/мТОР. Третман апитолисибом је снажно смањио фосфорилацију АКТ и мТОР и смањио раст две ћелијске линије холангиокарцинома (ЦЦА), СНУ1196 и СНУ478. Апитолисиб је такође побољшао ефекте хемотерапеутских агенаса, као што су цисплатин или гемцитабин, ин витро и подстакао цепање ПАРП-а. Поред тога, комбиновање апитолисиба са хемотерапијом у моделу мишјег ксенографта ЦЦА смањило је формирање колонија ћелијама СНУ1196 и СНУ478 и инхибирало раст туморских ћелија [136]. Дисрегулисани ПИ3К/АКТ/мТОР сигнали су одговорни за туморигенезу путем индуковања раста тумора, метастаза и отпорности на антитуморске терапије код глиобластома. Стога би ова осовина могла бити атрактивна терапијска мета за фармаколошку манипулацију. Ћелијске линије Глиобластома мултиформе (ГБМ) (А-172 и У-118-МГ) лечене су апитолисибом, а третман је био повезан са цитотоксичношћу и апоптозом зависном од времена и дозе. Механизам деловања апитолисиба је вероватно смањење експресије киназе ендоплазматског ретикулума (ПЕРК) налик протеин кинази протеин киназе РНК, блокирајући његов инхибиторни ефекат на синтезу протеина, интензивирајући транслацију и индукујући апоптозу [137]. Насупрот томе, рандомизовано отворено испитивање фазе ИИ известило је да због нежељених догађаја, као што су хипергликемија и осип, апитолисиб не може ефикасно да лечи метастатски РЦЦ, у поређењу са еверолимусом [155]. Вероватно, ефекат овог инхибитора може бити различит код различитих карцинома.

4.2. Други потенцијални двоструки инхибитори

Терапијски приступ рака је двострука инхибиција критичних метаболичких путева, као што су гликолиза и оксидативна фосфорилација, која нарушава метаболичку пластичност ћелија рака и ограничава обезбеђено снабдевање енергијом [156,157]. С тим у вези, вештачки ензим заснован на аптамеру је дизајниран и конструисан од аргинином аптамер-модификованим угљеничним тачкама допираним графитним угљен нитридом (АптЦЦН) да истовремено инхибира гликолизу и оксидативну фосфорилацију. Адаптација је у стању да ухвати интрацелуларни аргинин и претвори аргинин у азот оксид (НО) путем оксидације под зрачењем црвеним светлом. Докази су показали да смањење аргинина и стреса НО потискује гликолизу и оксидативну фосфорилацију, блокирајући снабдевање енергијом и индукујући апоптозу туморских ћелија [138]. Показало се да бројне туморске ћелије повећавају експресију никотинамид фосфорибозилтрансферазе (НАМПТ), која је неопходна за спас НАД+. Сходно томе, коришћење НАМПТ инхибитора може бити атрактивна опција за терапију рака [158]. КПТ-9274 је двоструко НАМПТ/п21-активирана киназа 4 (ПАК4)/инхибитор који смањује однос НАД+/НАДХ у ћелијама рака, инхибирајући раст тумора код модела мишева са саркома и РЦЦ [139,159]. КПТ-9274 такође индукује антитуморске имуне одговоре кроз побољшање презентације туморског антигена и пораст интерферона (ИФН)- и ИФН- одговора [139]. ГМКС1778 је још један НАМПТ инхибитор који је коришћен у мишјем ГМБ помоћу микрочестица. Студија на ГБМ моделима је известила да комбиновање инхибитора имунолошке контролне тачке са ГМКС1778 повећава преживљавање третираних животиња [160]. ГМКС1778 повећава експресију лигана програмиране ћелијске смрти-1 (ПД-Л1) преко НАД+ деплеције и индукује регрутовање ефекторских имуних ћелија, као што су ЦД4+ и ЦД{28}} Т ћелије. Учесталост М2-макрофага као имуносупресивних ћелија такође се смањила након третмана са ГМКС1778.

Као што је дискутовано, туморске ћелије су способне за метаболичку алтерацију глукозе од оксидативне фосфорилације до цитоплазматске гликолизе; пируват дехидрогеназа киназе (ПДК) и лактат дехидрогеназа А (ЛДХА) су кључни ензими у овој појави. Стога би инхибиција ових ензима могла бити обећавајући приступ у терапији рака. Истраживање је дизајнирало два ПДК/ЛДХА инхибитора (20е и 20к) који би могли да смање формирање лактата и повећају потрошњу кисеоника у А549 ћелијама. Ови подаци указују да ови инхибитори могу регулисати метаболичке путеве глукозе у ћелијама рака [140]. Топоизомеразе типа ИИ су одговорне за промену топологије ДНК путем генерисања пролазних дволанчаних прекида ДНК и кључне су за еукариотске ћелије [161]. Откривено је да двоструки инхибитори киназа и топоизомераза ИИ могу бити потенцијални терапијски приступ у терапији рака. Дизајнирање двоструких инхибитора такође може бити вредна и узбудљива стратегија за превазилажење резистенције на лекове усмерене на топоизомеразу због структурних сличности између топоизомеразе ИИ и других протеина, као што је протеин топлотног шока 90 (Хсп90), који је укључен у механизме поправке ДНК [ 162].

Лизин (К)-специфична деметилаза 1А (КДМ1А) је амин оксидаза зависна од флавина која је укључена у деметилацију лизина 3 и 4 у реповима хистона 3 (Х3К4 и Х3К9) [163]. Докази су показали да је повећање регулације КДМ1А повезано са вишеструким људским поремећајима, као што је рак, кроз смањену метилацију на Х3К4 и Х3К9. Штавише, деметилација Х3К4 и Х3К9 доводи до кондензације хроматина, потискујући транскрипцију неколико региона гена против рака, као што су ДНК метилтрансфераза-1 (ДНМТ-1), п53, п21, ГАТА-везујући фактор (ГАТА)-1 и ГАТА-2. Сходно томе, инхибиција КДМ1А може бити корисна у сузбијању тумора [141]. С друге стране, спермин оксидаза (СМОКС) је амин оксидаза која може да конвертује спермин и спермидин у спермидин и путресцин путем деаминирања аминопропила [164]. Спермин и спермидин су укључени у ћелијске функције, као што су контрола експресије гена, уклањање реактивних врста кисеоника (РОС), регулација ћелијског циклуса, одржавање структуре ДНК и синтеза протеина [165]. Занимљиво је да СМОКС има значајну хомологију секвенце са КДМ1А, што олакшава дизајн двоструких инхибитора за терапију рака [142]. У том контексту, истраживање је показало да се аналози 3,5-диамино-1,2,4-триазола могу користити за двоструку инхибицију КДМ1А и СМОКС за лечење рака панкреаса [141].

5. Предности и недостаци инхибитора двоструког пута у терапији рака

Докази су показали да су мултициљни инхибитори обећавајуће средство за лечење компликованих поремећаја због инхерентне редунданције и робусности бројних биолошких мрежа и путева. Паралелно, дизајнирање мултициљних инхибитора представља изазов за медицинске хемичаре [166] (Слика 3). Један од критичних метаболичких путева који су више проучавани је ПИ3К/АКТ/мТОР пут, а значајни двоструки инхибитори су дизајнирани да инхибирају киназе овог пута. Постоји велика преваленција дисрегулације ПИ3К/АКТ/мТОР сигналног пута међу ћелијама рака [167–169]. Постоје различите класе ПИ3К/АКТ/мТОР инхибитора, укључујући мТОР инхибиторе, ПИ3К/АКТ инхибиторе и двоструке ПИ3К/АКТ/мТОР инхибиторе. Образложење развоја инхибитора ПИ3К/АКТ/мТОР је постојање негативне повратне спреге за С6К1 јер трајна инхибиција мТОР промовише активацију ПИ3К/АКТ [170].

Слика 3. Предности и недостаци употребе инхибитора двоструког пута у терапији рака

Клиничка испитивања су известила да су уобичајене токсичности примењених ПИ3К/АКТ/мТОР инхибитора биле осип, гастроинтестинални нежељени догађаји, умор и астенија. Предвиђање активности ПИ3К/АКТ/мТОР инхибитора је још једно ограничење у клиничком развоју ових двоструких инхибитора. Међутим, код неких карцинома код људи, као што је рак дојке, мутација ПИК3ЦА се сматра биомаркером за предвиђање активности ПИ3К/АКТ/мТОР пута [171]. Штавише, мутације ПИК3ЦА посредоване путем ВНТ/-катенина могу смањити осетљивост туморских ћелија на двоструки инхибитор ПИ3К/мТОР [172].

Клиничка испитивања су известила да су уобичајене токсичности примењених ПИ3К/АКТ/мТОР инхибитора биле осип, гастроинтестинални нежељени догађаји, умор и астенија. Штавише, због утицаја ПИ3К сигнализације на метаболизам глукозе, хипергликемија је такође била променљива [173]. Међутим, могу се јавити и други нежељени догађаји након примене инхибитора двоструког пута. Индукција ацетилације РИЦТОР-а глукозом је још један изазов у ​​циљању ПИ3К/АКТ/мТОР пута јер доводи до активације мТОРЦ2 и терапеутске резистенције на ПИ3К/АКТ инхибиторе. У ћелијама глиобластома, прекомерна активација мТОРЦ2 после РИЦТОР ацетилације посредоване глукозом промовише сигнализацију рецептора епидермалног фактора раста вИИИ (ЕГФРвИИИ) [174]. Поред тога, показано је да монотерапија мТОР инхибиторима, као што је рапамицин, потискује антитуморске имуне одговоре преко инхибиције ефекторских ЦД8+ Т ћелија, повећавајући Трегс фреквенцију и модулирајући дендритске ћелије и презентацију антигена [175]. Стога, одређивање тачне улоге мТОР пута у микроокружењу различитих тумора игра суштинску улогу у успеху лечења коришћењем ПИ3К/АКТ/мТОР инхибитора. На пример, недавно је наведено да инхибиција мТОР пута значајно стимулише антитуморски имуни одговор повећањем учесталости дуговечних ЦД8+ меморијских Т ћелија и побољшањем ерадикације туморских ћелија [16]. Штавише, инхибиција ПИ3К/АКТ/мТОР пута може бити повезана са смањењем раста туморских ћелија, пролиферације, миграције, инвазије и преживљавања. С друге стране, инхибитори ПИ3К/АКТ/мТОР могу побољшати ефикасност имуно-надзора тумора смањењем имуносупресивних путева и активирањем антитуморских имуних одговора у ТМЕ.

АТП-везујући касета (АБЦ) транспортери лекова, укључујући АБЦБ1 и АБЦГ2, укључени су у резистенцију на више лекова [176]. Откривено је да прекомерна експресија ових транспортера смањује ефикасност двоструких инхибитора ПИ3К/АКТ/мТОР, као што је ЛИ3023414, у туморским ћелијама. Пошто је ЛИ3023414 супстрат за АБЦБ1 и АБЦГ2, ови транспортери, својом функцијом ефлукса лека, значајно смањују интрацелуларне нивое ЛИ3023414 у туморским ћелијама [177]. Штавише, фармакокинетичке промене у ПИ3К/АКТ/мТОР инхибиторима треба приметити у фармаколошким интервенцијама када се лекови прописују заједно. На пример, интеракције лек-лек између ових инхибитора, као што су еверолимус и БЕЗ235, могу утицати на њихове фармакокинетичке параметре у стабилном стању [146]. Уочено је да је еверолимус супстрат ензима ЦИП3А4 као и ензима П-гликопротеина (транспортер лека). Овај лек је веома осетљив на било какве промене у нивоу ензима ЦИП3А [178]. Доступни налази везани за метаболизам показују да БЕЗ235 може модулирати експресију и активацију ЦИП3А4. Претпостављало се да еверолимус и БЕЗ235 могу да интерагују због њихове апсорпције, метаболизма (фармакокинетичких својстава) и фармакодинамских путева [179]. Начин на који се инхибитори метаболишу је такође критично питање у ефикасности лечења. Неки ПИ3К/АКТ/мТОР двоструки инхибитори, као што је ПВТ33597, се спорије метаболишу ин виво и мање реагују са ензимом цитокрома П450, што резултира трајном инхибицијом пута ПИ3К/АКТ/мТОР у туморима ксенографта. Међутим, примена ПВТ33597 код мишева може бити праћена пролазним повећањем концентрације инсулина у плазми [19]. Стога је разматрање позитивних и негативних аспеката лека кључно у управљању и повећању успеха лечења рака метаболичком интервенцијом.

6. Закључна разматрања

Фармаколошка интервенција у различитим метаболичким путевима може довести до фундаменталних промена у метаболизму туморских ћелија и патолошкој функцији, утичући на имуне одговоре у ТМЕ. Двоструки инхибитори метаболичких путева могу имати бољи ефекат у спречавању раста и прогресије туморских ћелија због истовремене инхибиције путева као што је ПИ3К/АКТ/мТОР пут. Међутим, код неких карцинома, као што су узнапредовали неуроендокрини тумори панкреаса (пНЕТ), употреба инхибитора сваког пута посебно има бољи ефекат од двоструких инхибитора. Упркос разним предностима, примена двоструких инхибитора има више изазова и ограничења. На пример, мТОР пут понекад може изазвати антитуморске имуне одговоре. У овим случајевима, његова инхибиција може бити повезана са супресијом имуног система, а ово питање може у потпуности зависити од типа тумора, сигнала и стадијума. На пример, код меланома, путеви ПИ3К/Акт, МиД88 и ИКК могу бити укључени у ИЛ-36 -посредовану мТОРЦ1 активацију, промовишући активацију ЦД8+ Т ћелија и изазивајући антитуморске имуне одговоре ин витро и ин виво [180]. На основу доступних студија, чини се да комбиновање дуалних инхибитора са другим хемотерапеутским агенсима (паклитаксел и цисплатин) или другим циљаним терапијама, као што су трастузумаб или блокатори контролних тачака имуног система (анти-ПД-1 и анти-ЦТЛА{{) 12}}), може повећати ефикасност лечења [105,181,182]. Међутим, уобичајене токсичности, посебно гастроинтестиналне токсичности, и прилагођавање дозе лека, такође су суштински фактори које треба узети у обзир при дизајнирању фармаколошког протокола који користи монотерапију са двоструким инхибиторима метаболичких путева или комбиноване терапије.

Референце

1. Бороугхс, ЛК; ДеБерардинис, РЈ Метаболички путеви који промовишу преживљавање и раст ћелија рака. Нат. Целл Биол. 2015, 17, 351–359. [ЦроссРеф]

2. Ксиа, Л.; Оианг, Л.; Лин, Ј.; Тан, С.; Хан, И.; Ву, Н.; Ии, П.; Танг, Л.; Пан, К.; Рао, С. Метаболичко репрограмирање рака и имуни одговор. Мол. Цанцер 2021, 20, 28. [ЦроссРеф] [ПубМед]

3. Васкуез, А.; Лиу, Ј.; Зхоу, И.; Олтваи, ЗН Катаболичка ефикасност аеробне гликолизе: поново размотрен Варбургов ефекат. БМЦ Сист. Биол. 2010, 4, 58. [ЦроссРеф] [ПубМед]

4. Лапа, Б.; Гонцалвес, АЦ; Јорге, Ј.; Алвес, Р.; Пирес, АС; Абрантес, АМ; Цоуцело, М.; Абрунхоса, А.; Ботелхо, МФ; Насцименто Цоста, ЈМ Осетљивост акутне мијелоичне леукемије на метаболичке инхибиторе: гликолиза се показала као бољи терапеутски циљ. Мед. Онцол. 2020, 37, 72. [ЦроссРеф]

5. Цаллао, В.; Монтоиа, Е. Фактор сличан токсохормону из микроорганизама са оштећеним дисањем. Наука 1961, 134, 2041–2042. [ЦроссРеф]

6. Паиен, ВЛ; Мина, Е.; Ван Хее, ВФ; Порпорато, ПЕ; Сонвеаук, П. Монокарбоксилатни транспортери у раку. Мол. Метаб. 2020, 33, 48–66. [ЦроссРеф]

7. Доми´ски, А.; Кравцзик, М.; Кониецзни, Т.; Каспров, М.; Фори´с, А.; Пастуцх-Гавоłек, Г.; Курцок, П. Биоразградиве мицеле које реагују на пХ напуњене 8-хидроксихинолин гликокоњугатима за циљање тумора засновано на Варбурговом ефекту. ЕУР. Ј. Пхарм. Биопхарм. 2020, 154, 317–329. [ЦроссРеф] [ПубМед]

8. Зханг, Ј.; Ианг, Ј.; Лин, Ц.; Лиу, В.; Хуо, И.; Ианг, М.; Јианг, С.-Х.; Сун, И.; Хуа, Р. Експресија ЕРО1Л у зависности од стреса ендоплазматског ретикулума промовише аеробну гликолизу код рака панкреаса. Тхераностицс 2020, 10, 8400. [ЦроссРеф]

9. Хуанг, Б.; Песма, Б.-л.; Ксу, Ц. Метаболизам холестерола у раку: Механизми и терапијске могућности. Нат. Метаб. 2020, 2, 132–141. [ЦроссРеф]

10. Цхен, Б.; Гао, А.; Ту, Б.; Ванг, И.; Иу, Кс.; Ванг, И.; Ксиу, И.; Ванг, Б.; Ван, И.; Хуанг, И. Метаболичка модулација путем мТОР пута и анти-ангиогенезе ремоделује туморско микроокружење коришћењем ПД-Л1-циљања кода. Биоматериалс 2020, 255, 120187. [ЦроссРеф]

11. Терри, С.; Енгелсен, АС; Буарт, С.; Елсаиед, ВС; Венкатесх, ГХ; Цхоуаиб, С. Интратуморска хетерогеност и имунолошка евазија изазвана хипоксијом. Цанцер Летт. 2020, 492, 1–10. [ЦроссРеф] [ПубМед]

12. Иан, И.; Цханг, Л.; Тиан, Х.; Ванг, Л.; Зханг, И.; Ианг, Т.; Ли, Г.; Ху, В.; Схах, ​​К.; Цхен, Г. 1-Пиролин-5-карбоксилат који ослобађа ћелије рака простате инхибирају пролиферацију и функцију Т ћелија циљајући СХП1/цитокром ц оксидоредуктазу/РОС ос. Ј. Иммунотхер. Цанцер 2018, 6, 148. [ЦроссРеф] [ПубМед]

13. Цханг, Ц.-Х.; Киу, Ј.; О'Сулливан, Д.; Буцк, М.; Ногуцхи, Т.; Цуртис, Ј.; Цхен, К.; Гиндин, М.; Губин, М.; Тонц, Е. Метаболичко такмичење у микроокружењу тумора је покретач прогресије рака. Ћелија 2015, 162, 1229–1241. [ЦроссРеф] [ПубМед]

14. Амирани, Е.; Халлајзадех, Ј.; Асеми, З.; Мансоурниа, МА; Иоусефи, Б. Ефекти хитозана и олиго хитозана на фосфатидилинозитол 3-киназа-АКТ пут у терапији рака. Инт. Ј. Биол. Мацромол. 2020, 164, 456–467. [ЦроссРеф]

15. Ким, Ј.; Ианг, ГС; Лион, Д.; Келли, ДЛ; Стецхмиллер, Ј. Метаболомицс: Утицај коморбидитета и инфламације на болесничко понашање код особа са хроничним ранама. Адв. Нега рана 2021, 10, 357–369. [ЦроссРеф]

16. Араки, К.; Турнер, АП; Схаффер, ВО; Гангаппа, С.; Келлер, СА; Бацхманн, МФ; Ларсен, ЦП; Ахмед, Р. мТОР регулише меморијску диференцијацију ЦД8 Т-ћелија. Природа 2009, 460, 108–112. [ЦроссРеф]

17. Али, ЕС; Митра, К.; Актер, С.; Рампросхад, С.; Мондал, Б.; Кхан, ИН; Ислам, МТ; Схарифи-Рад, Ј.; Цалина, Д.; Цхо, ВЦ Недавни напредак и ограничења мТОР инхибитора у лечењу рака. Цанцер Целл Инт. 2022, 22, 284. [ЦроссРеф]

18. Виана, СД; Реис, Ф.; Алвес, Р. Терапијска употреба мТОР инхибитора у бубрежним болестима: напредак, недостаци и изазови. Окидативе Мед. Ћелија. Лонгев. 2018, 2018, 3693625. [ЦроссРеф]

19. Маттхевс, ДЈ; О'Фаррелл, М.; Јамес, Ј.; Гиденс, АЦ; Ревцастле, ГВ; Денни, ВА Претклиничка карактеризација ПВТ33597, двоструког инхибитора ПИ3-киназе алфа и мТОР. Цанцер Рес. 2011, 71, 4485. [ЦроссРеф]

20. Херсцхбеин, Л.; Лиесвелд, ЈЛ Дуелинг за двоструку инхибицију: Средства за побољшање ефикасности ПИ3К/Акт/мТОР инхибитора у АМЛ. Блоод Рев. 2018, 32, 235–248. [ЦроссРеф]

21. Цхен, Ј.; Зхао, К.-Н.; Ли, Р.; Схао, Р.; Цхен, Ц. Активација ПИ3К/Акт/мТОР пута и двоструки инхибитори ПИ3К и мТОР код рака ендометријума. Цурр. Мед. Цхем. 2014, 21, 3070–3080. [ЦроссРеф]

22. Бхатт, АП; Бхенде, ПМ; Син, С.-Х.; Рои, Д.; Диттмер, ДП; Даманиа, Б. Двострука инхибиција ПИ3К и мТОР инхибира аутокрине и паракрине пролиферативне петље код лимфома зависних од ПИ3К/Акт/мТОР. Блоод Ј. Ам. Соц. Хематол. 2010, 115, 4455–4463. [ЦроссРеф]

23. Саббах, ДА; Браттаин, МГ; Зхонг, Х. Двоструки инхибитори ПИ3К/мТОР или мТОР-селективни инхибитори: Којим путем да идемо? Цурр. Мед. Цхем. 2011, 18, 5528–5544. [ЦроссРеф]

24. Морено-Санцхез, Р.; Родригуез-Енрикуез, С.; Марин-Хернандез, А.; Сааведра, Е. Енергетски метаболизам у туморским ћелијама. ФЕБС Ј. 2007, 274, 1393–1418. [ЦроссРеф] [ПубМед]

25. Мазурек, С. Пируват киназа тип М2: кључни регулатор метаболичког буџетског система у туморским ћелијама. Инт. Ј. Биоцхем. Целл Биол. 2011, 43, 969–980. [ЦроссРеф]

26. Јианг, П.; Ду, В.; Ву, М. Регулација пентоза фосфатног пута код рака. Протеин Целл 2014, 5, 592–602. [ЦроссРеф] [ПубМед]

27. Амелио, И.; Цутруззола, Ф.; Антонов, А.; Агостини, М.; Мелино, Г. Метаболизам серина и глицина код рака. Трендс Биоцхем. Сци. 2014, 39, 191–198. [ЦроссРеф] [ПубМед]

28. Алтман, БЈ; Стине, ЗЕ; Данг, ЦВ Од Кребса до клинике: Метаболизам глутамина до терапије рака. Нат. Рев. Цанцер 2016, 16, 619–634. [ЦроссРеф] [ПубМед]

29. Лиу, К.; Луо, К.; Халим, А.; Сонг, Г. Циљање метаболизма липида у ћелијама рака: обећавајућа терапијска стратегија за рак. Цанцер Летт. 2017, 401, 39–45. [ЦроссРеф] [ПубМед]

30. Цхен, И.; Ли, П. Метаболизам масних киселина и развој рака. Сци. Бик. 2016, 61, 1473–1479. [ЦроссРеф]

31. Сун, Л.; Сонг, Л.; Ван, К.; Ву, Г.; Ли, Кс.; Ванг, И.; Ванг, Ј.; Лиу, З.; Зхонг, Кс.; Хе, Кс. цМиц посредована активација пута биосинтезе серина је критична за прогресију рака у условима недостатка хранљивих материја. Целл Рес. 2015, 25, 429–444. [ЦроссРеф] [ПубМед]

32. Сцхуг, ЗТ; Ванде Воорде, Ј.; Готтлиеб, Е. Метаболичка судбина ацетата код рака. Нат. Рев. Цанцер 2016, 16, 708–717. [ЦроссРеф]

33. Сцхуг, ЗТ; Пецк, Б.; Јонес, ДТ; Зханг, К.; Гросскуртх, С.; Алам, ИС; Гоодвин, ЛМ; Сметхурст, Е.; Масон, С.; Блитх, К. Ацетил-ЦоА синтетаза 2 промовише искоришћење ацетата и одржава раст ћелија рака под метаболичким стресом. Цанцер Целл 2015, 27, 57–71. [ЦроссРеф] [ПубМед]

34. Масхимо, Т.; Пицхумани, К.; Вемиредди, В.; Хатанпаа, КЈ; Сингх, ДК; Сирасанагандла, С.; Наннепага, С.; Пиццирилло, СГ; Ковач, З.; Фоонг, Ц. Ацетат је биоенергетски супстрат за хумани глиобластом и метастазе у мозгу. Ћелија 2014, 159, 1603–1614. [ЦроссРеф] [ПубМед]

35. Денг, З.; Ванг, Х.; Лиу, Ј.; Денг, И.; Зханг, Н. Свеобухватно разумевање преживљавања независно од сидрења и његове импликације у метастазама рака. Целл Деатх Дис. 2021, 12, 629. [ЦроссРеф] [ПубМед]

36. Ендо, Х.; Овада, С.; Инагаки, И.; Схида, И.; Татемицхи, М. Метаболичко репрограмирање одржава опстанак ћелија рака након одвајања екстрацелуларног матрикса. Редок Биол. 2020, 36, 101643. [ЦроссРеф] [ПубМед]

37. Гхескуиере, Б.; Вонг, БВ; Куцхнио, А.; Цармелиет, П. Метаболизам стромалних и имуних ћелија у здрављу и болести. Природа 2014, 511, 167–176. [ЦроссРеф] [ПубМед]

38. Тхве, ПМ; Амиел, Е. Улога азотног оксида у метаболичкој регулацији имунолошке функције дендритских ћелија. Цанцер Летт. 2018, 412, 236–242. [ЦроссРеф]

39. Виллифорд, Ј.-М.; Исхихара, Ј.; Исхихара, А.; Мансуров, А.; Хоссеини, П.; Марцхелл, ТМ; Потин, Л.; Свартз, МА; Хуббелл, ЈА Регрутовање ЦД103+ дендритских ћелија путем испоруке хемокина циљаног на тумор побољшава ефикасност имунотерапије инхибитором контролних тачака. Сци. Адв. 2019, 5, еааи1357. [ЦроссРеф]

40. Ванг, И.; Хванг, Ј.-И.; Парк, Х.-б.; Иадав, Д.; Ода, Т.; Јин, Ј.-О. Порфиран изолован из Пиропиа иезоенсис инхибира активацију дендритских ћелија изазвану липополисахаридом код мишева. угљени хидрат. Полим. 2020, 229, 115457. [ЦроссРеф] [ПубМед]

41. Јеон, Ј.-Х.; Хонг, Ц.-В.; Ким, ЕИ; Лее, ЈМ Тренутно разумевање метаболизма неутрофила. Иммуне Нетв. 2020, 20, е46. [ЦроссРеф] [ПубМед]

42. Пеарце, ЕЛ; Поффенбергер, МЦ; Цханг, Ц.-Х.; Јонес, РГ Напајање имунитета: Увид у метаболизам и функцију лимфоцита. Сциенце 2013, 342, 1242454. [ЦроссРеф] [ПубМед]

43. Пеарце, Е.; Пеарце, Е. Метаболички путеви у активацији и мировању имуних ћелија. Имунитет 2013, 38, 633–643. [ЦроссРеф]

44. Кобаиасхи, Т.; Лам, ПИ; Јианг, Х.; Беднарска, К.; Глоури, Р.; Муригнеук, В.; Таи, Ј.; Јацкуелот, Н.; Ли, Р.; Туонг, ЗК Повећан метаболизам липида нарушава функцију НК ћелија и посредује при адаптацији на окружење лимфома. Крв 2020, 136, 3004–3017. [ЦроссРеф] [ПубМед]

45. Домка, К.; Горал, А.; Фирцзук, М. ЦРОСсинг тхе лине: Између корисних и штетних ефеката реактивних врста кисеоника код малигнитета Б-ћелија. Фронт. Иммунол. 2020, 11, 1538. [ЦроссРеф]

46. ​​Ванг, Кс.-И.; Веи, И.; Ху, Б.; Лиао, И.; Ванг, Кс.; Ван, В.-Х.; Хуанг, Ц.-Кс.; Махабати, М.; Лиу, З.-И.; Ку, Ј.-Р. Гликолиза вођена ц-Миц поларизује функционалне регулаторне Б ћелије које покрећу патогене инфламаторне одговоре. Сигнал Трансдуцт. Таргет. Тхер. 2022, 7, 105. [ЦроссРеф]

47. Колб, Д.; Колисхетти, Н.; Сурнар, Б.; Саркар, С.; Гуин, С.; Схах, ​​АС; Дхар, С. Метаболичка модулација туморског микроокружења доводи до вишеструке инхибиције контролних тачака и инфилтрације имуних ћелија. АЦС Нано 2020, 14, 11055–11066. [ЦроссРеф]

48. Палмер, ЦС; Островски, М.; Балдерсон, Б.; Цхристиан, Н.; Црове, СМ Метаболизам глукозе регулише активацију, диференцијацију и функције Т ћелија. Фронт. Иммунол. 2015, 6, 1. [ЦроссРеф]

49. Того, М.; Иокобори, Т.; Схимизу, К.; Ханда, Т.; Каира, К.; Сано, Т.; Тсукагосхи, М.; Хигуцхи, Т.; Иокоо, С.; Схирабе, К. Дијагностичка вредност 18Ф-ФДГ-ПЕТ за предвиђање имунолошког статуса тумора дефинисаног туморским ПД-Л1 и ЦД8+ лимфоцитима који инфилтрирају тумор у оралном карциному сквамозних ћелија. Бр. Ј. Цанцер 2020, 122, 1686–1694. [ЦроссРеф]

50. Киу, Ј.; Вилла, М.; Санин, ДЕ; Буцк, МД; О'Сулливан, Д.; Цхинг, Р.; Матсусхита, М.; Грзес, КМ; Винклер, Ф.; Цханг, Ц.-Х. Ацетат подстиче ефекторну функцију Т ћелија током рестрикције глукозе. Целл Реп. 2019, 27, 2063–2074.е5. [ЦроссРеф]

51. Сукумар, М.; Роицхоудхури, Р.; Рестифо, НП Такмичење у нутријентима: Нова осовина имуносупресије тумора. Ћелија 2015, 162, 1206–1208. [ЦроссРеф] [ПубМед]

52. Хармон, Ц.; О'Фаррелли, Ц.; Робинсон, МВ Имуне последице лактата у микроокружењу тумора. У микроокружењу тумора; Спрингер: Берлин/Хајделберг, Немачка, 2020; стр. 113–124.

53. Карева, И. Метаболизам и цревна микробиота у имуноедитовању рака, ЦД8/Трег односи, хомеостаза имуних ћелија и (имуно) терапија рака: сажет преглед. Матичне ћелије 2019, 37, 1273–1280. [ЦроссРеф] [ПубМед]

54. Донахуе, ТР; Тран, ЛМ; Хилл, Р.; Ли, И.; Ковоцхицх, А.; Цалвопина, ЈХ; Пател, СГ; Ву, Н.; Хиндоиан, А.; Фаррелл, ЈЈ Интегративно молекуларно профилисање рака панкреаса код људи засновано на преживљавању Интегративни профил хуманог рака панкреаса. Цлин. Цанцер Рес. 2012, 18, 1352–1363. [ЦроссРеф] [ПубМед]

55. Катсо, Р.; Оккенхауг, К.; Ахмади, К.; Вхите, С.; Тиммс, Ј.; Ватерфиелд, МД Ћелијска функција фосфоинозитид 3-киназа: импликације на развој, имунитет, хомеостазу и рак. Анну. Рев. Целл Дев. Биол. 2001, 17, 615–675. [ЦроссРеф]

56. Хеннесси, БТ; Смитх, ДЛ; Рам, ПТ; Лу, И.; Миллс, ГБ Искоришћавање ПИ3К/АКТ пута за откривање лекова против рака. Нат. Рев. Друг Дисцов. 2005, 4, 988–1004. [ЦроссРеф]

57. Гуо, Х.; Герман, П.; Баи, С.; Барнес, С.; Гуо, В.; Ки, Кс.; Лоу, Х.; Лианг, Ј.; Јонасцх, Е.; Миллс, ГБ ПИ3К/АКТ пут и карцином бубрежних ћелија. Ј. Генет. Геном. 2015, 42, 343–353. [ЦроссРеф]

58. Маннинг, БД; Цантлеи, ЛЦ АКТ/ПКБ сигнализација: Навигација низводно. Целл 2007, 129, 1261–1274. [ЦроссРеф]

59. Ианг, Ј.; Ние, Ј.; Ма, Кс.; Веи, И.; Пенг, И.; Веи, Кс. Циљање ПИ3К код рака: Механизми и напредак у клиничким испитивањима. Мол. Рак 2019, 18, 26. [ЦроссРеф]

60. Масуи, К.; Харацхи, М.; Цавенее, ВК; Мишел, ПС; Схибата, Н. мТОР комплекс 2 је интегратор метаболизма рака и епигенетике. Цанцер Летт. 2020, 478, 1–7. [ЦроссРеф]

61. Хуанг, К.; Фингар, ДЦ Растуће знање о мТОР сигналној мрежи. Семин. Целл Дев. Биол. 2014, 36, 79–90. [ЦроссРеф]

62. Цсиби, А.; Лее, Г.; Иоон, С.-О.; Тонг, Х.; Илтер, Д.; Елиа, И.; Фендт, С.-М.; Робертс, ТМ; Бленис, Ј. Пут мТОРЦ1/С6К1 регулише метаболизам глутамина преко еИФ4Б зависне контроле транслације ц-Миц. Цурр. Биол. 2014, 24, 2274–2280. [ЦроссРеф] [ПубМед]

63. Цсиби, А.; Фендт, С.-М.; Ли, Ц.; Поулогианнис, Г.; Цхоо, АИ; Чапски, ДЈ; Јеонг, СМ; Демпсеи, ЈМ; Паркхитко, А.; Морисон, Т. Пут мТОРЦ1 стимулише метаболизам глутамина и пролиферацију ћелија потискивањем СИРТ4. Ћелија 2013, 153, 840–854. [ЦроссРеф] [ПубМед] 6

4. Вандер Хеиден, МГ; Цантлеи, ЛЦ; Тхомпсон, ЦБ Разумевање Варбурговог ефекта: Метаболички захтеви пролиферације ћелија. Наука 2009, 324, 1029–1033. [ЦроссРеф]

65. Зханг, Кс.; Лианг, Т.; Ианг, В.; Зханг, Л.; Ву, С.; Иан, Ц.; Ли, К. Ињекција Астрагалус мембранацеус потискује производњу интерлеукина-6 активирањем аутофагије путем АМПК-мТОР пута у макрофагима стимулисаним липополисахаридом. Окидативе Мед. Ћелија. Лонгев. 2020, 2020, 1364147.

66. Грабинер, БЦ; Нарди, В.; Бирсои, К.; Поссемато, Р.; Схен, К.; Синха, С.; Јордан, А.; Бецк, АХ; Сабатини, ДМ Разноврсни низ МТОР мутација повезаних са раком је хиперактивирајући и може предвидети осетљивост на рапамицин хиперактивирајуће МТОР мутације повезане са раком. Цанцер Дисцов. 2014, 4, 554–563. [ЦроссРеф]

67. Пилотто, С.; Симболо, М.; Спердути, И.; Новелло, С.; Вицентини, Ц.; Перетти, У.; Педрон, С.; Феррара, Р.; Цаццесе, М.; Милелла, М. ОА06. 06 Лековите промене које укључују кључне путеве карциногенезе утичу на прогнозу сквамозног карцинома плућа (СЦЛЦ). Ј. Тхорац. Онцол. 2017, 12, С266–С267. [ЦроссРеф]

68. Морисон Јоли, М.; Хикс, ДЈ; Јонес, Б.; Санцхез, В.; Естрада, МВ; Иоунг, Ц.; Виллиамс, М.; Рекер, БН; Сарбасов, ДД; Муллер, ВЈ Рицтор/мТОРЦ2 покреће напредовање и терапијску резистенцију ХЕР2-појачаних карцинома дојкеХЕР2-посредоване туморигенезе захтева мТОРЦ2. Цанцер Рес. 2016, 76, 4752–4764. [ЦроссРеф]

69. Мафи, С.; Мансоори, Б.; Таеб, С.; Садегхи, Х.; Абаси, Р.; Цхо, ВЦ; Ростамзадех, Д. мТОР посредована регулација имунолошких одговора у микроокружењу рака и тумора. Фронт. Иммунол. 2022, 12, 5724. [ЦроссРеф] [ПубМед] 7

0. Цхалхоуб, Н.; Бакер, СЈ ПТЕН и ПИ3-киназни пут код рака. Анну. Рев. Патхол. Мецх. Дис. 2009, 4, 127–150. [ЦроссРеф]

71. Лиен, ЕЦ; Лиссиотис, ЦА; Цантлеи, ЛЦ Метаболичко репрограмирање путем ПИ3К-Акт-мТОР пута код рака. У Метаболизам код рака; Спрингер: Берлин/Хајделберг, Немачка, 2016; стр. 39–72.

72. Буллер, ЦЛ; Лоберг, РД; Фан, М.-Х.; Зху, К.; Парк, ЈЛ; Весели, Е.; Иноки, К.; Гуан, К.-Л.; Брозијус, ФК, ИИИ. ГСК-3/ТСЦ2/мТОР пут регулише унос глукозе и експресију ГЛУТ1 транспортера глукозе. Сам. Ј. Пхисиол. Целл Пхисиол. 2008, 295, Ц836–Ц843. [ЦроссРеф]

73. Гордан, ЈД; Тхомпсон, ЦБ; Симон, МЦ ХИФ и ц-Миц: браћа и сестре ривали за контролу метаболизма и пролиферације ћелија рака. Цанцер Целл 2007, 12, 108–113. [ЦроссРеф]

74. Моссманн, Д.; Парк, С.; Халл, МН мТОР сигнализација и ћелијски метаболизам су међусобне детерминанте рака. Нат. Рев. Цанцер 2018, 18, 744–757. [ЦроссРеф]

75. Иециес, ЈЛ; Зханг, ХХ; Менон, С.; Лиу, С.; Иециес, Д.; Липовски, АИ; Горгун, Ц.; Квиатковски, ДЈ; Хотамислигил, ГС; Лее, Ц.-Х. Акт стимулише СРЕБП1ц јетре и липогенезу кроз паралелне мТОРЦ1-зависне и независне путеве. Целл Метаб. 2011, 14, 21–32. [ЦроссРеф]

76. Хагивара, А.; Цорну, М.; Цибулски, Н.; Полак, П.; Бетз, Ц.; Трапани, Ф.; Террацциано, Л.; Хеим, МХ; Руегг, МА; Халл, МН Хепатиц мТОРЦ2 активира гликолизу и липогенезу преко Акт, глукокиназе и СРЕБП1ц. Целл Метаб. 2012, 15, 725–738. [ЦроссРеф]

77. Лапланте, М.; Сабатини, ДМ мТОР сигнализација на први поглед. Ј. Целл Сци. 2009, 122, 3589–3594. [ЦроссРеф]

78. Дрисцолл, ДР; Карим, СА; Сано, М.; Геј, ДМ; Јацоб, В.; Иу, Ј.; Мизуками, И.; Гопинатхан, А.; Јодрелл, ДИ; Еванс, ТРЈ; ет ал. мТОРЦ2 сигнализација покреће развој и напредовање рака панкреаса. Цанцер Рес. 2016, 76, 6911–6923. [Унакрсна референца] 7

9. Биан, И.; Ванг, З.; Ксу, Ј.; Зхао, В.; Цао, Х.; Зханг, З. Повишена експресија Рицтор-а је повезана са прогресијом тумора и лошом прогнозом код пацијената са карциномом желуца. Биоцхем. Биопхис. Рес. Цоммун. 2015, 464, 534–540. [ЦроссРеф]

80. Зханг, Ф.; Зханг, Кс.; Ли, М.; Цхен, П.; Зханг, Б.; Гуо, Х.; Цао, В.; Веи, Кс.; Цао, Кс.; Хао, Кс.; ет ал. Компонента мТОР комплекса Рицтор је у интеракцији са ПКЦζ и регулише метастазе ћелија рака. Цанцер Рес. 2010, 70, 9360–9370. [ЦроссРеф]

81. Ли, Х.; Лин, Ј.; Ванг, Кс.; Иао, Г.; Ванг, Л.; Зхенг, Х.; Ианг, Ц.; Јиа, Ц.; Лиу, А.; Баи, Кс. Циљање мТОРЦ2 спречава миграцију ћелија и промовише апоптозу код рака дојке. Бреаст Цанцер Рес. Лечити. 2012, 134, 1057–1066. [ЦроссРеф]

82. Гулхати, П.; Цаи, К.; Ли, Ј.; Лиу, Ј.; Рицхахоу, ПГ; Киу, С.; Лее, ЕИ; Силва, СР; Бовен, КА; Гао, Т.; ет ал. Циљана инхибиција мете сигнализације рапамицина код сисара инхибира туморогенезу колоректалног карцинома. Цлин. Цанцер Рес. 2009, 15, 7207–7216. [ЦроссРеф]

83. Ксие, С.; Цхен, М.; Иан, Б.; Хе, Кс.; Цхен, Кс.; Ли, Д. Идентификација улоге за сигнални пут ПИ3К/АКТ/мТОР у ћелијама урођеног имунитета. ПЛоС ОНЕ 2014, 9, е94496. [ЦроссРеф] [ПубМед]

84. Ким, ЕХ; Суресх, М. Улога ПИ3К/Акт сигнализације у меморијској диференцијацији ЦД8 Т ћелија. Фронт. Иммунол. 2013, 4, 20. [ЦроссРеф] [ПубМед]

85. Цхи, Х. Регулација и функција мТОР сигнализације у одлукама о судбини Т ћелија. Нат. Рев. Иммунол. 2012, 12, 325–338. [ЦроссРеф] [ПубМед]

86. Делгоффе, ГМ; Поллиззи, КН; Ваицкман, АТ; Хеикамп, Е.; Меиерс, ДЈ; Хортон, МР; Ксиао, Б.; Ворлеи, ПФ; Повелл, ЈД Киназа мТОР регулише диференцијацију помоћних Т ћелија кроз селективну активацију сигнализације помоћу мТОРЦ1 и мТОРЦ2. Нат. Иммунол. 2011, 12, 295–303. [ЦроссРеф]

87. Гури, И.; Нордманн, ТМ; Росзик, Ј. мТОР на предајним и пријемним крајевима у имунитету тумора. Фронт. Иммунол. 2018, 9, 578. [ЦроссРеф]

88. Цромптон, ЈГ; Сукумар, М.; Роицхоудхури, Р.; Цлевер, Д.; Грос, А.; Еил, РЛ; Тран, Е.; Ханада, К.-и.; Иу, З.; Палмер, ДЦ; ет ал. Инхибиција Акт појачава експанзију моћних тумор-специфичних лимфоцита са карактеристикама меморијских ћелија. Цанцер Рес. 2015, 75, 296–305. [ЦроссРеф]

89. Зхенг, В.; О'Хеар, ЦЕ; Алли, Р.; Басхам, ЈХ; Абделсамед, ХА; Палмер, ЛЕ; Јонес, ЛЛ; Иоунгблоод, Б.; Геигер, ТЛ ПИ3К оркестрација ин виво перзистентности Т ћелија модификованих химерним рецептором антигена. Леукемиа 2018, 32, 1157–1167. [ЦроссРеф]

90. Кавалекар, ОУ; О'Цоннор, РС; Фраиетта, ЈА; Гуо, Л.; МцГеттиган, СЕ; Посеи, АД; Пател, ПР; Гуедан, С.; Сцхоллер, Ј.; Кеитх, Б.; ет ал. Изразита сигнализација корецептора регулише специфичне путеве метаболизма и утиче на развој памћења у ЦАР Т ћелијама. Имунитет 2016, 44, 380–390. [ЦроссРеф]

91. Иуан, Ј.; Донг, Кс.; Иап, Ј.; Ху, Ј. МАПК и АМПК сигнализација: међусобна игра и импликација у циљаној терапији рака. Ј. Хематол. Онцол. 2020, 13, 113. [ЦроссРеф]

92. Хавлеи, СА; Пан, ДА; Мустард, КЈ; Росс, Л.; Баин, Ј.; Еделман, АМ; Френгуелли, БГ; Хардие, ДГ Калмодулин зависна протеин киназа киназа- је алтернативна узводна киназа за протеин киназу активирану АМП. Целл Метаб. 2005, 2, 9–19. [ЦроссРеф]

93. Схав, РЈ; Косматка, М.; Бардееси, Н.; Хурлеи, РЛ; Виттерс, ЛА; ДеПинхо, РА; Цантлеи, ЛЦ Супресор тумора ЛКБ1 киназа директно активира АМП-активирану киназу и регулише апоптозу као одговор на енергетски стрес. Проц. Натл. Акад. Сци. УСА 2004, 101, 3329–3335. [ЦроссРеф] [ПубМед]

94. Воодс, А.; Џонстон, СР; Дицкерсон, К.; Леипер, ФЦ; Фриер, ЛГД; Неуманн, Д.; Сцхлаттнер, У.; Валлиманн, Т.; Царлсон, М.; Царлинг, Д. ЛКБ1 је узводна киназа у каскади протеин киназе активиране АМП. Цурр. Биол. 2003, 13, 2004–2008. [ЦроссРеф] [ПубМед]

95. Ким, ИК; Цхае, СЦ; Ианг, ХЈ; Ан, ДЕ; Лее, С.; Иео, МГ; Лее, КЈ Цереблон Делетион побољшава проинфламаторне цитокине изазване липополисахаридом кроз активацију протеин киназе/хеме оксигеназе-1 у АРПЕ-19 ћелијама 5'-аденозин монофосфатом. Иммуне Нетв. 2020, 20, е26. [ЦроссРеф]

96. Салминен, А.; Кауппинен, А.; Каарниранта, К. Активација АМПК инхибира функције супресорских ћелија добијених из мијелоида (МДСЦ): Утицај на рак и старење. Ј. Мол. Мед. 2019, 97, 1049–1064. [ЦроссРеф] [ПубМед]

7. Ванг, С.; Лин, И.; Ксионг, Кс.; Ванг, Л.; Гуо, И.; Цхен, И.; Цхен, С.; Ванг, Г.; Лин, П.; Цхен, Х.; ет ал. Ниска доза метформина репрограмира имунолошку микроокружење тумора у хуманом карциному једњака: резултати клиничког испитивања фазе ИИ. Цлин. Цанцер Рес. 2020, 26, 4921–4932. [ЦроссРеф]

98. Зху, ИП; Бровн, ЈР; Саг, Д.; Зханг, Л.; Суттлес, Ј. Аденозин 50 -Протеин киназа активирана монофосфатом регулише ИЛ-10 – посредоване антиинфламаторне сигналне путеве у макрофагима. Ј. Иммунол. 2015, 194, 584–594. [ЦроссРеф]

99. Антониоли, Л.; Пацхер, П.; Визи, ЕС; Хаско, Г. ЦД39 и ЦД73 ​​у имунитету и инфламацији. Трендс Мол. Мед. 2013, 19, 355–367. [ЦроссРеф]

100. Вхитесиде, Т.; Јацксон, Е. Производња аденозина и простагландина Е2 од стране људских индуцибилних регулаторних Т ћелија у здрављу и болести. Фронт. Иммунол. 2013, 4, 212. [ЦроссРеф]