Токсикологија металотионеина и кадмијума — историјски преглед и коментар Ⅱ
Dec 19, 2023
4. Токсичност кадмијума и њена модулација металотионеинима
Као што је поменуто у уводу, клинички лекари су прво приметили токсичне ефекте једињења Цд. Године 1858, Совет је известио [1] да су се респираторни и гастроинтестинални симптоми јавили код особа које су користиле средство за полирање које садржи Цд. Касније публикације описују токсичне ефекте на бубреге, јетру и скелет, као и репродуктивну токсичност и рак код људи и животиња (прегледано у [3]). Цд се везује за МТ у свим ткивима (одељак2) иштетни ефекти у плућима, скелет, тхејетре и бубрега као и рака [3,19] ће вероватно бити модификовани везивањем за металотионеине. Међутим, мало је студија о таквим заштитним ефектима у другим ткивима осим јетре и бубрега.
4.1. Токсичност кадмијума за јетру – улога металотионеина
Писцатор 1964 [5] је показао да је Цд везан за МТ у јетри животиња које су више пута биле изложене малим дозама Цд. Он је предложио заштитну улогу за МТ за токсичност ткива. Као што је поменуто у одељку 3.3, соли Цд дате експерименталним животињама у једној великој дози иду првенствено у јетру где изазивају оштећења. Висниевска-Книпл и Јаблонска 1970 [53] и Нордберг ет ал., 1971 [8] су показали да је Цд везан за МТ у јетри животиња изложених Цд-у и сугерисали су да би везивање обезбедило заштиту од токсичности. Након једне велике дозе Цд, дошло је до токсичности за јетру, а везивање МТ у ткиву јетре није наступило све до неколико дана након дозирања [8]. Када су животиње претходно третиране малим дозама кадмијума, а затим дате велике дозе, није било токсичности за јетру и Цд је био везан за МТ [8]. Геринг и Класен 1984 [54] су показали да је отпорност на хепатоксичност последица претходно синтетизованог МТ. Ове ране студије о улози МТ у заштити јетре су касније праћене и проширене детаљним биохемијским и морфолошким истраживањима, које су прегледали Саболиц ет ал., 2010 [43]. Међутим, док се токсичност јетре јавља код експерименталних животиња којима су дате релативно велике дозе Цд, она се не налази често код људи, јер је већина изложености нижим дозама током дужих временских периода. Следећи одељак се фокусира на токсичност бубрега одефекти на бубрегесу се дуго сматрали и још увек се сматрају критичним ефектима у дуготрајној изложености Цд [19].
ЕКСТРАКТ ЦИСТАНЦХЕ СА 25% ЕХИНАКОЗИДА И 9% АКТЕОЗИДА ЗА БУБРЕГЕ
4.2. Токсичност кадмијума за бубреге – улога металотионеина и њихов садржај Цд/Зн
Након једне високе дозе Цд, токсични ефекти се јављају у репродуктивним органима и јетри. Један или неколико дана након једне дозе код животиња, повећани удео Цд у јетри се везује за металотионеине, углавном МТ-1 и МТ-2 [8,55]. Као што је поменуто у одељку 3.3, МТ-везани Цд се ослобађа из јетре у крвну плазму и затим филтрира кроз гломеруларну мембрану у бубрезима. Из гломеруларног филтрата, Цд-МТ преузимају проксимални бубрежни тубули (слика 2). У тубуларним ћелијама, ЦдМТ улази у лизозоме [56] где се јони Цд ослобађају из МТ и достижу друге субћелијске органеле Саболиц 2010 [43] је касније прегледао налазе. Ослобођени Цд јони изазивају повреду бубрежних тубула ако заштитни МТ није доступан да веже ослобођени Цд. Ињектирана болусна доза ЦдМТ код животиња без претходног излагања кадмијуму ће изазвати оштећење бубрежних тубула у концентрацији у целом бубрегу од 9 уг/г влажне масе. што одговара нивоу кортекса бубрега од 11 уг/г као што је приказано 1975. године [57]. Потребни су много већи нивои ткива да би се изазвало оштећење бубрежних тубула код животиња са дуготрајним излагањем кадмијуму, на пример, у студијама Нордберга ет ал., 1971 [8] и Нордберга и Писцатор 1972 [58], тубуларна токсичност у бубрег се није појавио све док концентрација у целом бубрегу није достигла 130–170 µг/г. Нордберг ет ал., 1975 [57], су предложили објашњење за различите нивое ткива у вези са токсичношћу. Након једне ињекције ЦдМТ-а, брз транспорт и узимање ЦдМТ-а у бубрежним тубулима изазива интрацелуларно ослобађање знатних количина Цд-јона, јер се они ослобађају из МТ-а када се протеин разгради. Такво ослобађање изазива бубрежну тубуларну токсичност при релативно ниским нивоима Цд у укупном ткиву. Ови нивои (око 10 µг/г ткива) би били минимални нивои у кортексу бубрега за тубуларне повреде од Цд. Код дуготрајних изложености; виши нивои укупног Цд у ткиву се толеришу јер постоји време да се одвија локална МТ синтеза, секвестрирајући Цд јоне. У дуготрајним експозицијама, цевастиповреда бубрегајавља се на још вишим нивоима ткива када се достигне максимални ниво локалне синтезе МТ. Тада ће секвестрирајућа акција МТ бити недовољна. Нордберг ет ал., 1994 [59] су такође показали заштитни ефекат ткиваМТ у бубрезима, секвестрирајући Цд са осетљивих места везивања за мембрану у бубрежним тубулима животиња којима је убризган ЦдМТ. Други научници су накнадно потврдили ове налазе [41,42] код МТ нулл мишева. Код таквих мишева акумулација Цд у бубрезима је ограничена и зато што не постоји МТ-заштитабубрежно ткиво,оштећење бубрегајавља на ниским нивоима ткива (видети такође [60]).
Студије Елиндера ет ал. (1987) [61] животиња изложених Цд-у (са интактном МТ синтезом) су показали да је у фракцијама МТ (МТ-1 и МТ-2) изолованим из бубрега гелхроматографијом, моларни Цд/Зн количник повећава се са повећањем нивоа МТ у ткиву бубрега (Слика 3). Ниво МТ је пропорционалан нивоу Цд ткива и кумулативној изложености Цд. До промене у Цд/Зн количнику долази зато што се Цд јаче везује за СХ групе у МТ него Зн. Цд тако замењује Зн у протеину. Када је Цд/Зн количник у МТ низак, ћелијама се нуди заштита од токсичности Цд. Када се коефицијент Цд/Зн повећа, мање је доступних места за Цд за интеракцију са Цд и заштита је мање ефикасна. При 0.1 ммол МТ, тј. 0.5 ммол Цд (55 мг Цд/кг) у кортексу бубрега, заштита је нарушена и подложност тубуларној дисфункцији се повећава. Када је коефицијент Цд/Зн 6, тј. 6 од 7 места везивања метала у МТ заузето је Цд, дошло је до поремећаја функције бубрега код свих животиња (на 0.4–0.5 ммол МТ Слика 3). МТ са скоро свим местима везивања заузетим Цд, не може да веже више Цд, а функција секвестрације МТ је исцрпљена. Налази показују како МТ делује у ћелијској заштити од Цд. Ови налази објашњавају зашто постоји заштита до специфичне критичне концентрације у бубрежним тубуларним ћелијама. Када се укупне ћелијске концентрације Цд повећају изнад овог нивоа, јављају се токсични ефекти због интерференције Цд са ензимима зависним од Зн и функцијама мембране [62,63]. Ови налази подржавају модел (Слика 2) да ЦдМТ, након узимања у бубрежне тубуларне ћелије и трансфера у лизозоме, ослобађа Цд који омета ћелијску функцију [56,59,64]. Неки докази [65] указују на улогу транспортера цинка ЗИП8 у експресији бубрежне токсичности Цд. Реактивне врсте кисеоника настају када Цд испољава своје токсичне ефекте на бубрежне тубуларне ћелије [66], али не знамо тачно како различити догађаји утичу на исход. Међутим, постоје докази код људи који су били изложени Цд током дужег временског периода да се тубуларна протеинурија развија када концентрација Цд у кортексу бубрега пређе 80–200 мг/кг [3,19,67]. Иако би требало да буде могуће користити информације о биохемијским путевима за прецизирање квантитативних процена ризика, такви рафинисани модели још увек нису доступни. Модел објашњења на Слици 2 остаје валидан чак и ако не описује детаљне молекуларне путеве недавно откривене (видети горе и рецензије [11,43]). Поред тога, статус Зн је важан јер вероватно утиче на вероватноћу да Цд замени Зн у МТ и на вероватноћу да Цд омета осетљиве молекуларне интрацелуларне мете. Важност статуса Зн је документована код људи [68] који живе у подручју Кине контаминираном кадмијумом. При упоредивим изложеностима Цд, особе са добрим статусом цинка имале су знатно нижу преваленцију бубрежне тубуларне дисфункције у поређењу са онима са ниским серумом и ниским Зн у коси.
Слика 3. Релативне концентрације (проценти) Цд (попуњени кружићи), Зн (отворени кружићи) и бакра (црне тачке) у МТ фракцијама у односу на укупну концентрацију МТ. МТ је изолован из бубрега зечева са различитом изложеношћу Цд [61].
4.3. Студије на људима о кадмијуму и металотионеину
4.3.1. Уринарни металотионеин као биомаркер дисфункције бубрега
Као што је поменуто у одељку 3.4, велики део Цд у урину је везан за МТ [31,45,69]. Пошто дисфункција бубрежних тубула значи недовољну реапсорпцију свих протеина ниске молекуларне тежине (укључујући МТ) из примарног урина, доћи ће до повећаног излучивања ових протеина у урину. Аутори који су показали да је Цд везан за МТ у урину такође су показали да особе изложене Цд са тубуларном дисфункцијом излучују више МТ у урину него особе које нису биле изложене Цд. У епидемиолошкој студији, Схаикх ет ал., 1990 [70] укључили су 3168 мушкараца и жена у кадмијумом загађеном подручју Јапана и открили повећано излучивање металотионеина међу онима са Цд-индукованом бубрежном тубуларном дисфункцијом. Повећано излучивање МТ у урину у односу на појаву бубрежне дисфункције повезане са Цд је такође нађено код радника изложених кадмијуму [46] и особа са дијабетесом типа 2 [47].
4.3.2. Експресија гена металотионеина у периферним лимфоцитима - биомаркер осетљивости ткива на токсичност кадмијума
Претходни текст је прегледао доказе који показују да МТ служи као ефикасан интрацелуларни чистач кадмијума, смањујући његову токсичност везивањем Цд у бројним ткивима (рецензије [60,71]). Студије на животињама и људима изложеним Цд показују синтезу МТ изазвану Цд у јетри и бубрезима. Ин витро излагањем Цд лимфоцита периферне крви (ПБЛс), индуцибилност МТ и МТмРНА је мерена помоћу РТ ПЦР (тј. експресије МТ гена (МТ-ГЕ) [72]. Лу и сарадници [72] су извршили таква мерења и извршили су таква мерења и). испитали су њихову могућу употребу као биомаркера опште детоксикације ткива од стране МТ. Они су регрутовали раднике изложене Цд у провинцији Гуангки, Кина. Поред мерења МТ-ГЕ, студије радова укључивале су уринарни Цд као биомаркер изложености и НАГ у урину (УНАГ) као биомаркер ефекта Резултати су показали повећан ниво НАГ у урину (УНАГ) у односу на повећан ниво Цд у урину. Радници са високим нивоом МТмРНА у ПБЛс имали су ниже нивое НАГ у урину од оних са ниским Нивои МТмРНА у ПБЛс [72], када се упореде на сличним нивоима УЦд Ови резултати подржавају хипотезу да индуковани ниво МТмРНА у ПБЛс одражава ниво експресије МТ и у ПБЛс и у кортексу бубрега. МТ-ГЕ у ПБЛс, стога може да се користи као биомаркер осетљивости ткива на токсичност кадмијума.
Друга студија укључила је групу из опште популације [73]. Студије фармера у области загађеном Цд-ом у Кини укључивале су мерења МТ-ГЕ у ПБЛ на упоредивим нивоима УЦд, они са високим МТ-ГЕ су излучили мање НАГ у урину од оних са ниским МТ-ГЕ (разлика статистички значајна при УЦд > 1 0µг/г Цреа п < 0,001).
Поменуте студије код радника и фармера изложених Цд показују да МТ-ГЕ у ПБЛс може да се користи као биомаркер осетљивости на токсичност Цд. Међутим, ин витро третман Цд свежих ПБЛ је захтеван захтев у теренским студијама. Постоји потреба да се развију методе које су погодније за теренске студије и ове методе треба стандардизовати како би резултати били упоредиви међу лабораторијама [74]. Иако су проучаване групе изложене професионалном ризику [75] још увек нису доступне велике популационе студије.
4.3.3. Аутоантитела против МТ у крвној плазми-А биомаркер осетљивости на нефротоксичност кадмијума
Јин ет ал. [76] утврдили су високу учесталост повишених нивоа антитела против МТ у серумима пацијената са алергијом на метал. Овај налаз је подстакао наше интересовање за могућност да таква антитела могу ометати заштиту МТ у ткивима животиња и људи. Ово је била општа позадина за следеће студије: Цхен ет ал., 2006 [46] су мерили аутоантитела против МТ (МТаб) у крвној плазми помоћу ЕЛИСА. У топионичарима и контролама у провинцији Хунан, Кина, измерили смо МТаб у крвној плазми, УЦд, УНАГ и УБ2М (уринарни бета-2-микроглобулин). Постојали су повећани нивои МТаб у односу на повећани УНАГ или УБ2М. На упоредивим нивоима УЦд, постојао је однос шанси од 4,2 (ЦИ 1,2–14) за тубуларну дисфункцију за особе са повећаним нивоима МТаб у односу на оне са ниским нивоима МТаб.
Експерименти на животињама и епидемиолошке студије пружају доказе да дијабетес доводи до повећане осетљивости на развој дисфункције бубрега повезане са Цд [77,78], рецензирано у [3]. Цхен ет ал. [47] су извели студију о улози МТаб-а у развоју бубрежне тубуларне дисфункције код дијабетичара у Шангају, Кина, са дијабетесом типа 2. Мерења су укључивала МТаб у крвној плазми, УЦд, УНАГ, УАЛБ (уринарни албумин), УБ2М и низ позадинских варијабли. УЦд је био 0.05–4,17, ГМ 0,38 уг/г креа. Било је статистички значајног повећања УНАГ и УБ2М у односу на УЦд и статистички значајно већег односа шанси за тубуларну дисфункцију међу онима са високим МТаб наспрам ниским МТаб.
Укратко, студије су показале да су међу радницима и дијабетичарима повишени нивои МТаб повезани са већом преваленцом тубуларне дисфункције бубрега у поређењу са онима са нижим нивоима МТаб. МТаб у крвној плазми је стога биомаркер осетљивости на развој тубуларне дисфункције повезане са Цд. Не знамо детаљан механизам који стоји иза овог ефекта, али вероватно ће одражавати ометање заштите ткива од стране МТ.
5. Закључна разматрања
Штетни ефекти Цд на здравље људи први пут су пријављени пре 160 година, а металотионеин ниске молекуларне тежине Цд везујући протеин (МТ) откривен је пре више од 60 година. У овом прегледу сумирани су доступни докази о улози МТ у токсикологији кадмијума у примени на процену ризика. Фокусирао се на наше сопствене налазе од 1970-их па надаље и дао коментаре на друге налазе у вези са релевантношћу и применљивошћу у процени ризика. Представљени су докази који подржавају шему (Слика 2) која објашњава кинетику Цд и интеракције са бубрежним циљевима приликом изазивања тубуларног оштећења у бубрезима. Биомаркери попут експресије МТ гена у лимфоцитима периферне крви и МТ-антитела у крвној плазми развијени су у последњих двадесет година (Одељак 4) да би се користили у прецизирању епидемиолошких студија и као помоћ у процени ризика. Међутим, према нашим сазнањима, употреба ових биомаркера је тренутно веома ограничена. Напомињемо да је наша шема објашњења токсикокинетике и токсикодинамике кадмијума у бубрезима (Слика 2) још увек опште прихваћена и овај токсикокинетички и токсикодинамички модел се успешно користи за квантитативне прорачуне ризика од бубрежне дисфункције у односу на изложеност Цд. Овакви прорачуни пружају драгоцену перспективу о налазима епидемиолошких студија (Одељак 3.5). Чини се да постоје могућности да се користи већи број доступних доказа у проценама ризика, на пример, да се користе биомаркери у вези са МТ и да се узме у обзир утицај статуса Зн (одељак 4.1). Чак и без оваквих побољшања процене ризика, очигледно је да веома ниски нивои изложености Цд изазивају штетне ефекте на бубреге и друге органе код људи. Делимично на основу доказа сажетих у овом прегледу, признато је да су садашње граничне вредности за Цд у земљама са високим и средњим приходима често веће од жељених. Акције за ниже вредности су у току на пример у ЕУ. У неким земљама са ниским и нижим средњим приходима са текућим занатским рударством малих размера, постоји прекомерна изложеност Цд и другим металима и постоји хитна потреба за побољшањем услова. Ово је веома важно у овом тренутку када постоји растућа глобална потражња за металима за борбу против климатских промена. Надамо се да ће примена знања сажетог у овом прегледу помоћи у побољшању процене ризика и услова за групе становништва изложене кадмијуму у различитим земљама.
Референце
1. Совет, У. Тровање изазвано прахом који се користи у чишћењу сребра. Прессе. Мед. 1858, 9, 69–70. (На француском)
2. Ландриган, П.; Босе-О'Реилли, С.; Елбел, Ј.; Нордберг, Г.; Луццхини, Р.; Бартрам, Ц.; Грандјеан, П.; Мерглер, Д.; Мојо, Д.; Немери, Б.; ет ал. Смањење болести и смрти од занатског и малог рударства (АСМ) – Хитна потреба за одговорним рударством у контексту растуће глобалне потражње за минералима и металима за ублажавање климатских промена. Енвирон. Здравље 2022, у штампи.
3. Нордберг, ГФ; Акессон, А.; Ногава, К.; Нордберг, М. Поглавље 7, том ИИ Кадмијум. У Приручнику о токсикологији метала, 5. изд.; Нордберг, ГФ, Коста, М., ур.; Елсевиер: Амстердам, Холандија; Ацадемиц Пресс: Лондон, УК, 2022; стр. 141–196.
4. Маргошес, М.; Валлее, БЛ Кадмијум протеин из кортекса бубрега коња. Џем. Цхем. Соц. 1957, 79, 4813–4814. [ЦроссРеф]
5. Писцатор, М. О кадмијуму у нормалним људским бубрезима заједно са извештајем о изолацији металотионеина из јетре зечева изложених кадмијуму. Норд. Хиг. Тидскр. 1964, 45, 7
6. (на шведском) 6. Нордберг, ГФ; Пискатор, М.; Линд, Б. Расподела кадмијума међу фракцијама протеина мишје јетре. Ацта Пхармацол. Токицол. 1971, 29, 456–470. [ЦроссРеф]
7. Нордберг, ГФ; Нордберг, М.; Пискатор, М.; Вестерберг, О. Раздвајање два облика зечјег металотионеина изоелектричним фокусирањем. Биоцхем. Ј. 1972, 126, 491–498. [ЦроссРеф]
8. Нордберг, ГФ; Пискатор, М.; Нордберг, М. О дистрибуцији кадмијума у крви. Ацта Пхармацол. Токицол. 1971, 30, 289–295. [ЦроссРеф]
9. Нордберг, М.; Нордберг, ГФ Дистрибуција кадмијума везаног за металотионин и кадмијум хлорида код мишева. Енвирон. Хеалтх Перспецт. 1975, 12, 103–108. [ЦроссРеф]
10. Кр˛е ˙зел, А.; Марет, В. Биоинорганска хемија металотионеина сисара. Цхем. Рев. 2021, 121, 14594–14648. [ЦроссРеф]
11. Тхевенод, Ф.; Волфф, НА Транспорт гвожђа у бубрезима: импликације на физиологију и нефротоксичност кадмијума. Металомика 2016, 8, 17–42. [ЦроссРеф]
Услуга подршке Вецистанцхе-а - највећи извозник цистанцхеа у Кини:
Е-пошта:wallence.suen@wecistanche.com
Вхатсапп/тел:+86 15292862950
Купите за више детаља о спецификацијама:
хттпс://ввв.кјцистанцхе.цом/цистанцхе-схоп
