Метформин ублажава неурокогнитивно оштећење у старењу путем активације путање АМПК/БДНФ/ПИ3К 2. ДЕО

Цистанцхе гликозид такође може повећати активност СОД у ткивима срца и јетре и значајно смањити садржај липофусцина и МДА у сваком ткиву, ефикасно хватајући различите реактивне радикале кисеоника (ОХ-, Х₂О₂, итд.) и штитећи од оштећења ДНК изазваног од стране ОХ-радикала. Цистанцхе фенилетаноидни гликозиди имају јаку способност уклањања слободних радикала, већу редукциону способност од витамина Ц, побољшавају активност СОД у суспензији сперме, смањују садржај МДА и имају одређени заштитни ефекат на функцију мембране сперме. Цистанцхе полисахариди могу да појачају активност СОД и ГСХ-Пк у еритроцитима и плућним ткивима експериментално остарелих мишева изазваних Д-галактозом, као и да смање садржај МДА и колагена у плућима и плазми и повећају садржај еластина. добар ефекат чишћења на ДППХ, продужава време хипоксије код старијих мишева, побољшава активност СОД у серуму и одлаже физиолошку дегенерацију плућа код експериментално сенесцентних мишева Са ћелијском морфолошком дегенерацијом, експерименти су показали да Цистанцхе има добру антиоксидативну способност и има потенцијал да буде лек за превенцију и лечење болести старења коже. Истовремено, ехинакозид у Цистанцхе-у има значајну способност да уклони слободне радикале ДППХ и може да уклони реактивне врсте кисеоника, спречи деградацију колагена изазвану слободним радикалима, а такође има добар ефекат поправљања оштећења ањона слободних радикала тимина.

Кликните на Анти-агинг Цистанцхе Роот Супплемент

【За више информација: david.deng@wecistanche.com / ВхатАпп:86 13632399501】

Такође, активација АМПК сигнализације потискује инфламаторне реакције активацијом СИРТ129, стимулишући ФОКСО протеине35 и инхибирајући ЕР стрес, и смањујући оксидативни стрес. Сви ови механизми ће накнадно потиснути НФ-κБ сигнализацију и неуроинфламацију повезану са старењем36. Поред својих антиинфламаторних ефеката, АМПК је укључен у различите активности, укључујући ангиогенезу, побољшање аутофагије и индукцију митохондријалног протеина16.

Иако су пријављене заштитне улоге зависне од АМПК у различитим контекстима, начини метформина независни од АМПК су мање проучавани. Ова студија је открила да је дошло до значајног смањења нивоа ПИ3К гена у Д-гал групи у поређењу са контролном групом, док је истовремена примена метформина довела до повећања његовог нивоа у поређењу са Д-гал групом. ПИ3К/Акт је један од важних сигналних путева у превенцији ћелијске апоптозе. Активација ПИ3К може бити праћена Акт1 фосфорилацијом. Акт1 може инхибирати фосфорилацију ЈНК3 која промовише активацију ц-Јун. Ц-Јун је протеин који може индуковати експресију апоптотичких протеина37. Тус, активација Акт1 ће резултирати инактивацијом ЈНК3 и ц-Јун, а онда је пропорција преживљавања ћелија побољшана. Стога смо истражили ефекте метформина на ћелијску апоптозу проучавањем имунохистохемијске реакције апоптотичких маркера каспазе-3 и Бцл-2. Ова студија је открила повећање експресије апоптотичког маркера каспазе-3 уз смањење експресије анти-апоптотичког маркера Бцл-2 у хипокампусу Д-гал групе у поређењу са контролном група. Подржавајући наше резултате, претходне студије су потврдиле да митохондријски РОС индукује активацију великог броја митохондријских апоптотичких протеина, што доводи до ћелијске апоптозе и оштећења органа38. Многи апоптотички протеини су блиско повезани са анти-апоптотичким протеинима у старењу изазваном ињекцијом Д-гал39. Познато је да је каспаза-3 кључни фактор апоптозе код сисара40. Те Бцл-2 протеин је кључни играч у инхибицији апоптозе. То је познати фактор старења ћелија, а његова прекомерна експресија може ефикасно спречити апоптозу изазвану слободним радикалима41. Уобичајено се верује да Бцл-2 делује низводно од активације каспазе-3 и да је на тај начин инхибирана апоптоза42. Као што је приказано у нашим резултатима, примена метформина значајно смањује однос каспазе-3/Бцл-2. Ове резултате дале су друге студије које сугеришу да активација АМПК метформином повећава експресију Бцл-2 протеина тако да штити од апоптотске ћелијске смрти изазване Д-гал и повећава виталност неурона43.

БДНФ је занимљив молекуларни кандидат који би могао помоћи у успостављању везе између молекуларних и биохемијских промена и дефекта памћења повезаних са старењем. Оптимална когнитивна функција је повезана са ефикасном пластичношћу неурона. Дефекти памћења повезани са старењем могу бити повезани са променама у експресији и регулацији протеина везаних за пластичност, као што је БДНФ, који је важан неуротрофни фактор. Показало се да смањење БДНФ-а доводи до неуронске атрофије и смрти44.

Ова студија је открила да је ниво БДНФ у Д-гал групи био значајно нижи у поређењу са контролном групом. Смањење БДНФ и/или његових рецептора код старијих животиња било је евидентно у претходним студијама45. Мизисин и др. сугерише да метаболизам галактозе алдоза редуктазом утиче на функцију и структуру аксона мењајући производњу нервног и мишићног БДНФ46. Напротив, лечење метформином је било повезано са значајним повећањем БДНФ у поређењу са групом Д-гал. Наши резултати су били у сагласности са раније објављеним извештајима који су показали да метформин регулише БДНФ преко АМПК активације47.

Због своје критичне улоге у ЛТП-у, за БДНФ се претпоставља да је суштински део ћелијског механизма који подржава формирање и одржавање меморије промовишући синаптичку консолидацију. БДНФ повећава складиштење меморије фаворизујући промене у морфологији кичме што доводи до стабилизације ЛТП-а. БДНФ такође може повећати број, величину и сложеност дендритских бодљи. Штавише, БДНФ повећава неурогенезу кроз промене у пролиферацији ћелија10. Везивање БДНФ за ТркБ рецепторе индукује активност ПИ3К која инхибира апоптозу и промовише преживљавање ћелија22.

Узето заједно, наша студија сугерише да би ефекти метформина против старења у побољшању неурокогнитивних оштећења могли бити, барем делимично, последица активације АМПК/БДНФ/ПИ3К пута.

Хипокампус игра важну улогу у учењу и консолидацији памћења, као иу понашању и регулацији расположења, и где се функционална и структурна пластичност јавља иу одраслом добу. Претходне студије су објавиле да хипокампус са старењем пролази кроз неколико структурних промена, како у великој мери тако и на ћелијском нивоу48. Х&Е студија хипокампуса у групи Д-гал показала је тешку неуронску дегенерацију са вишеструким апоптотичким телима и глиозом. Овај резултат би се могао објаснити штетним ефектима д-галактозе у индукцији оксидативног стреса, упале и апоптозе. Поред тога, проценили смо нивое експресије синаптичког маркерског протеина (синаптофизина) у хипокампусу. Синаптофизин је маркер синаптичке пластичности. Користи се као специфичан маркер за пресинаптички терминал, а његов ниво је повезан са синаптичком густином. Наши резултати су показали да је експресија синаптофизина била значајно нижа у Д-гал групи у поређењу са контролном групом. Ови резултати су у складу са раније пријављеним студијама које су показале оштећење синаптогенезе изазвано Д-галиндом у хипокампусу3. Међутим, ко-третман метформином са Д-гал је вратио експресију синаптофизина и структуру хипокампалног ткива на нивое који су блиски њиховим одговарајућим контролним нивоима. Докази су показали да метформин промовише неурогенезу глодара и људи и побољшава формирање просторне меморије24,41. Повећање синаптичке густине и неурогенезе у хипокампусу иде руку под руку са побољшањем резултата неуробихејвиоралних тестова у овој групи. Ово се може објаснити антиоксидативним, антиинфламаторним и антиапоптотичким ефектима метформина, који су посредовани активацијом АМПК/БДНФ/ПИ3К сигналног пута.

Закључци

Наши налази подржавају употребу Д-гал у моделу пацова за спровођење студија у вези са старењем. Закључили смо да метформин може ублажити оштећење памћења и когнитивне дефиците узроковане старењем. Механизми који су вероватно укључени су ублажавање неуро-инфламације, слабљење оксидативног стреса, побољшање експресије анти-апоптотичког протеина Бцл-2, као и промоција неурогенезе и синаптичке пластичности. Веровали смо да се ови механизми могу посредовати путем активације АМПК / БДНФ / ПИ3К пута. Колико нам је познато, ово је прва студија која показује дејство метформина на побољшање когнитивних оштећења код старијих пацова путем активације овог пута. Стога, наши налази сугеришу да је метформин користан агенс против старења.

Доступност података

Објављено на мрежи: 12. октобра 2022

Референце

1. Цхенг, С.-М. ет ал. Анти-апоптотички ефекти диосгенина у мозгу старења изазваног д-галактозом. Сам. Ј. Цхин. Мед. 48(02), 391–406 (2020).

2. Фенг, К., Цхен, Б., Ванг, Ц., Ние, Ц. & Ли, Т. Механизми под метформином и рапамицином као лековима против старења. Аутореа пре-принтс (2020).

3. Нам, СМ ет ал. Аскорбинска киселина ублажава старење мозга изазвано д-галактозом повећањем неурогенезе хипокампуса и побољшањем функције памћења. Нутриентс 11(1), 176 (2019).

4. Хоу, И. ет ал. Старење као фактор ризика за неуродегенеративне болести. Нат. Рев. Неурол. 15(10), 565–581 (2019).

5. Тсаи, С.-Ј. & Иин, М.-Ц. Анти-гликативни и антиинфламаторни ефекти протокатехуинске киселине у мозгу мишева третираних д-галактозом. Фоод Цхем. Токицол. 50, 3198–3205 (2012).

6. Зханг, К., Ли, Кс. & Цуи, Кс. Д-галактоза је повредила неурогенезу у хипокампусу одраслих мишева. Неурол. Рес. 27, 552–556 (2005).

7. Фатеми, И. ет ал. Заштитни ефекат метформина на модел старења изазваног д-галактозом код мишева. Иран Ј. Басиц Мед. Сци. 21(1), 19–25 (2018).

8. Будни, Ј. ет ал. Орална примена д-галактозе изазива когнитивна оштећења и оксидативна оштећења код пацова. Бехав. Браин Рес. 302, 35–43 (2015).

9. Реа, ИМ ет ал. Старост и болести повезане са узрастом: Улога покретача инфламације и цитокина. Фронт. Иммунол. 9, 586–586 (2018).

10. Миранда, М., Морици, ЈФ, Занони, МБ & Бекинсхтеин, П. Неуротрофни фактор из мозга: кључни молекул за памћење у здравом и патолошком мозгу. Фронт. Ћелија. Неуросци. 13, 363–363 (2019).

11. Јинпиао, З. ет ал. Метформин ублажава неурокогнитивно оштећење изазвано севофлураном путем АМПК-УЛК1-зависне аутофагије код старијих мишева. Браин Рес. Бик. 157, 18–25 (2020).

12. Мартин-Монталво, А. ет ал. Метформин побољшава здравље и животни век мишева. Нат. Цоммун. 4, 2192–2192 (2013).

13. Зханг, К.-К. ет ал. Терапија метформином и когнитивна дисфункција код пацијената са дијабетесом типа 2: мета-анализа и систематски преглед. Медицина 99(10), е19378 (2020).

14. Зхао, М. ет ал. Примена метформина спречава оштећење памћења изазвано хипобаричном хипоксијом код пацова. Бехав. Браин Рес. 363, 30–37 (2019).

15. Ли, Ј., Денг, Ј., Схенг, В. & Зуо, З. Метформин ублажава неуропатологију сличну Алцхајмеровој болести код гојазних мишева отпорних на лептин. Пхармацол. Биоцхем. Бехав. 101(4), 564–574 (2012).

16. Ге, КСХ ет ал. Метформин штити мозак од исхемијске/реперфузијске повреде преко ПИ3К/Акт1/ЈНК3 сигналних путева код пацова. Пхисиол. Бехав. 170, 115–123 (2017).

17. Крзисзтофорска, К. ет ал. Примена протокатехуинске киселине утиче на памћење и обнавља хипокампални и кортикални промет серотонина у пацовском моделу оралног оштећења памћења изазваног д-галактозом. Бехав. Браин Рес. 368, 111896 (2019).

18. Зоу, В. ет ал. Водоник сулфид побољшава когнитивну дисфункцију код дијабетичких пацова изазваних стрептозотоцином: Укључује супресију стреса ендоплазматског ретикулума хипокампуса. Онцотаргет 8(38), 64203–64216 (2017).

19. Ксуан, АГ ет ал. Валпроична киселина ублажава дефекте памћења и ублажава таложење амилоида у трансгенском мишјем моделу Алцхајмерове болести. Мол. Неуробиол. 51(1), 300–312 (2015).

20. Валф, АА & Фрие, ЦА Употреба уздигнутог плус лавиринта као тест понашања повезаног са анксиозношћу код глодара. Нат. Протоц. 2(2), 322–328.

21. Дхингра, Д. & Кумар, В. Активност палматина за побољшање памћења код мишева који користе лавиринт са повишеним плусом и лавиринт Моррис воде. Адв. Пхармацол. Сци.

22. Ли, Ф., Гонг, К.-Х., Ву, К., Лу, И.-Ф. и Схи, Ј.-С. Икариин изолован из Епимедиум бревицорнум Маким ублажава дефиците учења и памћења изазване д-галактозом код пацова. Пхармацол. Биоцхем. Бехав. 96(3), 301–305 (2010).

23. Поурмемар, Е. ет ал. Интраназални церебролизин ублажава поремећаје учења и памћења код старења изазваног Д-галактозом код мишева. Екп. Геронтол. 87 (Пт А), 16–22 (2017).

24. Оливеира, ВХ ет ал. Ефекти метформина на упалу и краткорочно памћење код дијабетичких мишева изазваних стрептозотоцином. Браин Рес. 1644, 149–160 (2016).

25. Меиза, КЗ, Богусзевски, ПМ, Николаев, Е. & Загродзка, Ј. Старост повећава анксиозност и реактивност круга страх/анксиозност код Левис пацова. Бехав. Браин Рес. 225(1), 192–200 (2011).

26. Кеннеди, БК & Пеннипацкер, ЈК Лекови који модулирају старење: обећавајући, али тежак пут који је пред нама. Трансл. Рес. 163(5), 456–465 (2014).

27. Цхогту, Б. ет ал. Процена акутних и хроничних ефеката Д-галактозе на памћење и учење код пацова Вистар. Цлин. Псицхопхар‑ мацон. Неуросци. 16(2), 153–160 (2018).

28. Ел-Мир, МИ ет ал. Неуропротективна улога антидијабетичког лека метформина против апоптотске смрти ћелија у примарним кортикалним неуронима. Ј. Мол. Неуросци. 34(1), 77–87 (2008).

29. Оу, З. ет ал. Третман метформином спречава таложење амилоидног плака и оштећење памћења код АПП/ПС1 мишева. Браин Бехав. Иммун. 69, 351–363 (2018).

30. Тао, Л. ет ал. Неуропротективни ефекти метформина на трауматску повреду мозга код пацова повезаних са НФ-κБ и МАПК сигналним путем. Браин Рес. Бик. 140, 154–161 (2018).

31. Антеро, С. & Каи, К. АМП-активирана протеин киназа (АМПК) контролише процес старења преко интегрисане сигналне мреже. Агинг Рес. Рев. 11(2), 230–241 (2012).

32. Менг, С. ет ал. Метформин активира протеин киназу активирану АМП промовишући формирање хетеротримерног комплекса. Ј. Биол. Цхем. 290(6), 3793–3802 (2015).

33. Гхадернезхад, Н., Кхалај, Л., Пазоки-Тороуди, Х., Мирмасоуми, М. & Асхаби, Г. Претретман метформином побољшао учење и памћење код исхемије предњег мозга: улога АМПК/БДНФ/П70СК сигналног пута . Пхарм. Биол. 54(10), 2211–2219 (2016).

34. Поттер, ВБ ет ал. Метаболичка регулација пластичности неурона помоћу енергетског сензора АМПК. ПЛоС ОНЕ 5(2), е8996 (2010).

35. Кауппинен, А., Сууронен, Т., Ојала, Ј., Каарниранта, К. & Салминен, А. Антагонистички преслушавање између НФ-κБ и СИРТ1 у регулацији инфламације и метаболичких поремећаја. Целл Сигнал 25(10), 1939–1948 (2013).

36. Салвадо, Л. ет ал. Олеат спречава ЕР стрес, упалу и инсулинску резистенцију у ћелијама скелетних мишића изазваних засићеним масним киселинама путем АМПК-зависног механизма. Диабетологиа 56(6), 1372–1382 (2013).

37. Ки, Д. ет ал. Протеин топлотног шока 72 инхибира сигнални пут ц-Јун Н-терминалне киназе 3 преко Акт1 током церебралне исхемије. Ј. Неурол. Сци. 317(1–2), 123–129 (2012).

38. Цхен, П., Цхен, Ф. & Зхоу, Б. Антиоксидативни, антиинфламаторни и анти-апоптотички ефекти елагичне киселине у јетри и мозгу пацова третираних Д-галактозом. Сци. Реп. 8(1), 1465 (2018).

39. Д'Амелио, М., Цаваллуцци, В. & Цеццони, Ф. Неуронска каспаза{1}} сигнализација: Не само смрт ћелије. Целл Деатх Диффер. 17(7), 1104–1114.

40. Фенг, И. ет ал. Антиоксидативни и антиинфламаторни ефекти хлорогенске киселине код мишева. Пхарм. Биол. 54(6), 1027–1034 (2016).

41. Схаикх, НХ, Десхмукх, ВМ & Валвекар, МВ Промена морфологије тестиса и броја сперматозоида услед третмана гликовитанолидима током старења. Асиан Ј. Пхарм. Цлин. Рес. 8(3), 72–77 (2015).

42. Гриппа, А. ет ал. Комплекс сеипина Флд1/Лдб16 стабилизује контактна места ЕР-липидних капљица. Ј. Целл Биол. 211(4), 829–844 (2015).

43. Лиу, Ц., Лианг, Б., Ванг, К., Ву, Ј. и Зоу, М.-Х. Активација АМП-активиране протеин киназе алфа1 ублажава апоптозу ендотелних ћелија повећањем експресије анти-апоптотичких протеина Бцл-2 и сурвивина. Ј. Биол. Цхем. 285(20), 15346–15355 (2010).

44. Такеда, М., Такахасхи, М. & Матсумото, С. Инфламација је појачала неуротрофичним фактором изазваном супресијом напонских калијумових струја у неуронима тригеминалног ганглија малог пречника који се пројектују на језгро тригеминуса интерполирају/каудали прелазне зоне . Неуронаука 261, 223–231 (2014).

45. Јосепх, Ј., Цоле, Г., Хеад, Е. & Инграм, Д. Исхрана, старење мозга и неуродегенерација. Ј. Неуросци. 29(41), 12795–12801 (2009).

46. ​​Мизисин, АП ет ал. БДНФ ублажава функционалне и структурне поремећаје у нервима пацова храњених галактозом. Ј. Неуропатхол. Екп. Неурол. 56(12), 1290–1301 (1997).

47. Цхен, К. ет ал. Пренамена антидијабетичких средстава као нова прилика за ублажавање когнитивних оштећења код неуродегенеративних и неуропсихијатријских поремећаја. Фронт. Пхармацол. 12, 667874 (2021).

48. Беттио, ЛЕБ, Рајендран, Л. & Гил-Мохапел, Ј. Ефекти старења у хипокампусу и когнитивни пад. Неуросци. Биобехав 79, 66–86 (2017).

Признања

Аутори захваљују Медицинском факултету Универзитета Меноуфа за пружање већине потребних објеката.

Прилози аутора

ОА је дизајнирао студију и координирао лабораторијски рад, извршио студије на животињама, спровео експерименте молекуларне биологије, анализирао податке и израдио рукопис. РМС је извршио хистопатолошке и имунохистохемијске студије и анализирао податке. РАААЕ је учествовао у дизајну студије, извео студије на животињама, учествовао у биохемијској анализи и помогао у изради рукописа. Сви аутори су одобрили коначну верзију рукописа. Аутори изјављују да су сви подаци генерисани у компанији и да није коришћена фабрика папира.

Финансирање

Финансирање отвореног приступа обезбеђује Те Сциенце, Тецхнологи & Инноватион Фундинг Аутхорити (СТДФ) у сарадњи са Те Египтиан Кновледге Банк (ЕКБ).

Такмичарски интереси

Аутори изјављују да нема супротстављених интереса.

Додатне Информације

Преписку и захтеве за материјале треба упутити ОА

【За више информација: david.deng@wecistanche.com / ВхатАпп:86 13632399501】