Метформин и старење: Преглед, део 1
May 24, 2022
Контактирајтеoscar.xiao@wecistanche.comза више информација
Кључне речи:Подмлађивање·Дуговечност·Здравствени распон·Метформин·Фисетин
АпстрактанМетформин се понекад предлаже као лек против старења, заснован на претклиничким експериментима са организмима нижег реда и бројним ретроспективним подацима о корисним здравственим исходима за дијабетичаре типа 2. Планирана су велика проспективна, плацебом контролисана испитивања, у пилот фази или у току, како би се пронашла нова употреба (или индикација) за старију популацију. Пошто једно од испитивања метформина има „слабост“ као крајњу тачку, слично испитивању са сенолитиком биљног порекла, укратко се говори о другој класи нових лекова против старења. Не постоји забринутост само због недостатака витамина Б12 и Б, већ и због тога да ли постоје штетни ефекти метформина на појединце који покушавају да остану здрави одржавајући кардиоваскуларну кондицију вежбањем.
Увод
Суочени са задатком да напишу преглед о „метформину и старењу“, одлучено је да се извуку информације из најновије литературе релевантне за људе, фокусирајући се на планирана или текућа клиничка испитивања. Укратко су размотрени механизми деловања. Следи детаљна анализа доказа да метформин продужава живот моделних организама.систанцхеИстраживање против старења је врућа, али не и непроблематична тема, као што ће бити приказано на примеру. Преглед из 2017. године[1] наводи 16 биотехнолошких компанија које развијају лекове за борбу против старења и/или болести повезаних са старењем, 5 "великих података" предузећа против старења и 7 компанија за матичне ћелије/регенерацију. Међу 5 великих компанија за податке је Цалицо Лифе Сциенцес ЛЛЦ, "један од Гоогле-ових моонсхот пројеката." Јединствене карактеристике кртичњака који живи на земљи, који живи око 10 пута дуже од миша, готово да не развија рак и пркоси Гомперцов закон (видети онлајн прилог Сл. С1; за сав онлајн материјал, видети ввв.каргер.цом/дои/10.1159/000502257), изгледа да је од интереса за Калико. Роцхелле Буффенстеин је сада виши члан особља компаније [2] (Оквир 1 [3-5).
Кликните овде да бисте сазнали више
Дуговечност и животни век
Продужење живота – као једноставно очитавање успоравања старења манипулацијом моделних организама било лековима или, на пример, ограничењима у исхрани – заузима истакнуто место у истраживању имиџинга. Овај приступ је стимулисан посматрањима са мТОРЦл (механичком метом комплекса рапамицина1) инхибитором рапамицином 2009. [6] када је лек дат мање-више случајно [7] 600-дневним мишевима. Живот је продужен за 28 и 38 одсто за
Посвећено ем.О.Унив.Проф. Др.мед.шта је цистанчеГеорга Викона поводом његовог 80. рођендана.
1. Три обећања истраживања против старења. Слика „Ла Фонтаине де Јоувенце“ Паул-Јеан-Лоуис Герваис приказује пример уметниковог утиска о „Фонтани младости“ са три обећања: „здравље“, „подмлађивање“ и „дуговечност“. Дроге (фисетин, рапамицин и метформин) који су тестирани у клиничким испитивањима или су у развоју за болести повезане са старењем и који се размножавају да би испунили једно или чак сва обећања, приказани су у илустративне сврхе. Механизми релевантни за спречавање старења приказани су чврстим стрелицама са знаком плус или минус Испрекидане стрелице означавају активности пријављене у претклиничкој литератури без идентификације примарног молекуларног лека-рецептора „Класична“ молекуларна мета за метформин је комплекс И митохондријалног респираторног ланца (видети главни текст). Повећани ћелијски АДП/АТП однос након обогаћивања метформином у митохондријском матриксу доводи до активације АМПК.Активни АМПК инхибира мТОРЦ1 директно фосфорилацијом РАПТОР-а и индиректно активирањем ТСЦ2, један подјединица ТСЦ. Док се у литератури расправља о неколико других циљева метформина поред комплекса И, рапамицин је, формирањем комплекса са ФКБП12, изузетно селективан за мТОРЦл; не постоје места везивања ван циља. Насупрот томе, фисетин, слично другим биљним полифенолима, има вишеструка ћелијска дејства (антиоксиданс, инхибиција киназе, итд.; видети главни текст и Шуберт ет ал. [21]). Претклинички тестови са лабораторијским мишевима, понекад генетски модификованим, користе продужење животног века и продужене временске периоде без симптома везаних за узраст као важна очитавања. Погледајте онлине супл. Слика С1 за теоретски крајњи резултат било ког истраживања против старења; он представља пример „изузетног модела за биогеронтологију“[101], голог кртичњака.Цистанцхе против старењаОви мали глодари се не лече лековима. Могући изузеци су једињења која производе њихов цревни микробиом, пошто животиње практикују копрофагију. Голи пацови кртица остају "заувек млади и здрави" и преживљавају своје колеге пацове и мишеве третиране сенолитицима или било којим другим леком најмање за ред величине. Слика: Цапитоле Тоулоусе, Салле дес Иллус-трес, Паул Герваис, 1908 (јавно власништво). мушкарци и жене, респективно. Аналози рапамицина су у раним клиничким студијама за болести повезане са узрастом [8], а основни лек који није патентиран је недавно предложен за превенцију Алцхајмерове болести [9].
Подмлађивање елиминацијом остарелих ћелија Термин "подмлађивање" користили су за аналитику Цханг и сарадници.[10]. Једно од обележја старења је повећан број "старих" ћелија[1]. Ове ћелије које су неповратно заустављене у расту отпорне су на апоптозу, а за многе болести повезане са старењем се тврди да су повезане са ћелијским старењем[12,13].цистанцхе бенефициосСтареће ћелије луче различите биоактивне факторе (секреторни фенотип повезан са старењем [САСП]). САСП може бити штетан за суседне ћелије и чак изазвати старење [14].
Цистанцхе може против старења
Једињења која селективно елиминишу старе ћелије у ћелијској култури или код глодара су класификована као сенолитици; једињења која потискују САСП називају се сеноморфиком[15]. Први молекули, за које се тврдило да су откривени „биоинформатиком“[16], али вероватније „фенотипским скринингом“[17], били су дасатиниб (инхибитор киназе који је одобрила Федерална управа за лекове [ФДА]) и кверцетин. Када су испуњени (такозвани) критеријуми слични Коцх-у у претклиничком тестирању [18], дасатиниб и кверцетин, као комбинација фиксне дозе, ушли су у прво клиничко испитивање у отвореној пилот студији (НЦТ02874989) за пацијенте са идиопатским плућна фиброза [19].
Фисетин је још један сенолитик, тестиран у клиничком испитивању за поремећаје везане за узраст (НЦТ03675724; АФФИРМ-ЛИТЕ). Фисетин је такође испунио критеријуме попут Коха [20] и био је пат-„Вивиремос 135 анос!“(„Живећемо 135 година“) је био на насловној страни шпанског листа „Ел Мундо“ 15. октобра 2015. Похваљени су шпански научници који су објавили рад у Натуре Целл Биологи [3]. У томе, улога нуклеарног фактора капа-појачивача лаког ланца активираних Б ћелија (НФ-КБ) и његових циљева низводно, као што је ометач теломерног утишавања 1-као (ДОТ1Л), који је хистон Х3( Х3К79)метилтрансфераза, пропагирани су као мете за "подмлађивање". Три године раније, аутори су известили да натријум салицилат (200 мг/кг дневном ип ињекцијом) значајно продужава живот на моделима мишева са прогеријом [4]. Прошло је 4 године док Натуре Целл Биологи није повукла рад из 2015. године[3] у марту 2019. [5]. У јануару 2019. још 8 публикација из исте групе је повучено из Јоурнал оф Биологицал Цхемистри. Ово илуструје да је у прилично младој научној дисциплини истраживања против старења конкуренција жестока и да је репродуктивност других, независних истраживачких група најважнија. До повлачења је коначно дошло због бројних коментара и притужби, посебно на „фотошопинг“ (в.хттпс://пубпеер.цом/).
намењено за побољшање меморије (УС7897637Б2). Фисетин је једно од неколико других једињења за које се претпоставља да делују као „геронеуро заштитници“[21]. Фисетин и његов главни метаболит Гералдо очигледно прелазе крвно-мождану баријеру када се орално дају мишевима[22]. Типичан за биљне ксенобиотике и сличан кверцетину, фисетин се подвргава вишеструким биотрансформацијама. Више од 50 метаболита је идентификовано код глодара[23]. Фисетин се продаје као нутрацеутик (нпр. под трговачким именом Новусетин).
Заинтересована јавност очигледно проверава ЦлиницалТри-алс.гов за текуће студије против старења и одмах је почела да конзумира фисетин, често заједно са кверцетином и појачивачима смањеног никотинамид аденин динуклеотида (НАДХ), било дневно или два пута недељно (као у клиничком испитивању), и извести своје само-експерименталне резултате на веб страници [24].
ХеалтхСпан
Матт Каеберлеин је недавно предложио да се уздржи од употребе термина хеалтхспан у научној литератури јер здравље није бинарна особина са само два стања (добро или лоше)[25]. Међутим, користи се у бројним претклиничким публикацијама како би се нагласило да интервенција (са леком или на неки други начин) продужава не само животни век већ и проценат времена без икаквих здравствених дефицита, како то дефинишу аутори.
За разлику од рапамицина, где подаци из свих претклиничких испитивања на моделима миша и другим организмима нижег реда доказују да лек продужава животни век („дуговечност“), мало је таквих доказа за метформин (види доле). Рапамицин такође повећава здравствени распон или чак преокреће болести повезане са старењем („подмлађивање“) код црва, мува, мишева, пацова и паса [9].
Механизам деловања метформина
Метформин стимулише лучење хормона из црева Метформин је активан само код дијабетеса типа 2 (Т2Д)/преддијабетеса када се примењује орално. Уобичајена доза формулације са тренутним ослобађањем је око 2 дневно (12 ммол). Око 6 ммол се дневно излучује преко бубрега (активна секреција). Ћелије бубрега као и епител у уринарном тракту изложени су концентрацијама већим од 4 мМ. Друга половина лека се губи у фецесу [26]. Дебело црево је изложено концентрацијама до 40 мм. Концентрације метформина у хуманим биопсијама јејунала након дозирања су 4,000 μмол по кг 【27】, а у биопсијама дебелог црева (стабилно стање) су између 26 и 1.820 μмол по кг [28].
Није познато у ком ћелијском одељку (цитосол, митохондрион, ендоплазматски ретикулум или ендо-/ли-лизозоми) је лек издвојен. Раније се претпостављало да је јетра примарни циљни орган лека. Овај став се променио, пошто је црево (унос у ентероците и ентероендокрине ћелије посредовано специфичним носиоцима) сада препознато као одговорно за већину антидијабетичке (и превентивне) активности [29]. Докази се заснивају на ефикасности формулације са одложеним ослобађањем која штеди горњи део црева (дуоденум и јејунум) са нижом системском доступношћу, као и изложеношћу јетри [30], и на клиничким студијама са антагонистима који блокирају цревни хормон. пептид сличан глукагону-1(ГЛП-1) [31]. Поред ГЛП-1, нивои два друга хормона у плазми, пептида ИИ(ПИИ) и фактора раста/диференцијације 15(ГДФ15), значајно су повећани под терапијом метформином. Потоњи, произведен углавном у цревима путем „интегрисаног одговора на стрес“[32], делује искључиво на неуроне задњег мозга (област положај ма) да контролише апетит, унос хране, телесну тежину и нивое у плазми у корелацији са предностима код предијабетеса [ 33].
Метформин повећава активност протеин киназе активиране аденозин монофосфатом
Активност протеин киназе активиране аденозин монофосфатом (АМПК) се повећава при хроничном дозирању метформина у људским скелетним мишићима[34] и масном ткиву [35]. Такође се предлаже да активација АМПК учествује у акутном ослобађању цревних хормона ГЛП-1 и ПИИ из препарата за мукозу људи, пошто је стимулација метформином блокирана инхибитором киназе[36].АМПК може да се активира помоћу "канонски" пут (повећање односа аденозин дифосфат/аденозин трифосфат [АДП/АТП] и фосфорилација узводном киназом јетре Б1 [ЛКБ1]) или механизмима независним од АМП [37] укључујући лизозомски пут изазван смањењем 1, 6-бисфосфат [38].
Митохондријски комплекс ИИ инхибиција, раздвајање или блокирање лизозомалне вакуоларне АТПазе?
Класични "рецептор" за "антидијабетичке" бигваниде (метформин<>
Као алтернатива митохондријском путу ("инхибиција" и/или "раздвајање" комплекса И), претпостављена је директна активација АМПК и инхибиција мТОРЦл преко блокаде лизозомалне вакуолне АТПазе (В-АТПазе) [43]. Од априла 2019. године, није пријављена ни веза структура-активност за гванидине, као за митохондрије и комплекс И, нити одговори на дозу. Исто тако, подјединица В-АТПазе за коју се претпоставља да везује лек није објављена.
Овај чланак је преузет из Геронтологи 2019;65:581–590 582 ДОИ: 10.1159/000502257