Микроглијални аденозински рецептори: од предкондиционирања до модулације равнотеже М1/М2 у активираним ћелијама, 1. део

Апстрактан:

Опстанак неурона зависи од глије, односно од астроглијалне и микроглијалне подршке. Неурони умиру и микроглија се активира не само код неуродегенеративних болести већ и код физиолошког старења.

Глијалне ћелије су важна ћелија за подршку у мозгу и за њих се много година сматрало да само подржавају и одржавају функцију неурона. Међутим, истраживања последњих година су показала да глијалне ћелије играју веома важну улогу у мозгу и да су уско повезане са разним неуролошким функцијама, укључујући њихов утицај на памћење.

Глијалне ћелије могу произвести различите неуротрансмитере и неуротрофне супстанце које могу директно или индиректно утицати на активност неурона и мрежне везе. Недавна истраживања показују да глијалне ћелије такође играју веома важну улогу у формирању и складиштењу дуготрајне меморије.

Недавна студија показује да глијалне ћелије могу ослободити неуротрансмитер који се зове Д-серин, који се може везати за глутаматне рецепторе како би промовисао везе и пренос информација између неурона. Поред тога, глијалне ћелије могу да модулишу синаптичку пластичност, произведу дугорочне промене у процесима учења и памћења и формирају дуготрајне трагове складиштења у мозгу.

Поред тога, глијалне ћелије такође могу да одржавају чистоћу и стабилност нервног окружења тако што уклањају метаболички отпад и токсичне супстанце које производе неурони у мозгу. Ово такође доприноси добром развоју и нормалном раду неуролошких функција мозга.

Стога су глијалне ћелије уско повезане са памћењем и могу утицати на меморијску функцију мозга на више путева. Иако су глијалне ћелије игнорисане у прошлим истраживањима дуги низ година, људи су сада постепено схватили њихов значај, што је од великог значаја за дубинско разумевање функције мозга и лечења болести.

Зато треба активно обратити пажњу на улогу и утицај глијалних ћелија у мозгу, уважавати резултате научних истраживања, схватати нова научна и технолошка достигнућа и методе лечења, како би људски мозак могао да функционише савршеније и здравије. држава. Види се да морамо побољшати памћење, а цистанцхе десертицола може значајно побољшати памћење јер је цистанцхе десертицола традиционални кинески медицински материјал који има много јединствених ефеката, од којих је једно побољшање памћења. Ефикасност Цистанцхе десертицола потиче од вишеструких активних састојака које садржи, укључујући танинску киселину, полисахариде, флавоноидне гликозиде, итд. Ови састојци могу унапредити здравље мозга на различите начине.

Кликните на сазнајте 10 начина за побољшање меморије

Активирана микроглија, која се некада сматрала штетном, изражава два главна фенотипа: проинфламаторни или М1 и неуропротективни или М2. Када дође до неуроинфламације, тј. микроглијалактивације, важно је постићи добар баланс М1/М2, тј. у неком тренутку, М1 микроглијама мора бити искривљена у М2 ћелије како би се спречила хронична упала и омогућило преживљавање неурона.

Гпротеин-везани рецептори уопште и рецептори аденозина посебно су потенцијалне мете за повећање броја М2 ћелија. Овај чланак описује механизме који леже у основи микроглијалне активације и анализира да ли ове ћелије изложене првом штетном догађају могу бити спремне за претходно кондиционирање да боље реагују на излагање штетнијим догађајима. Аденозински рецептори су релевантни због свог учешћа у предкондиционирању.

Они такође могу бити прекомерно изражени у активираним микроглијалним ћелијама. Овде се дискутује о потенцијалу аденозинских рецептора и комплекса формираних од стране аденозинских рецептора и канабиноида као терапеутских циљева да обезбеде неуропротекцију посредовану микрогијом.
Кључне речи: неуродегенерација; старење; Паркинсонова болест; Алцхајмерова болест; неуропротекција; неуронско преживљавање; канабиноиди; хетеромери рецептора.

1. Представљање

Глијалне ћелије су кључни играчи у функционалности централног нервног система (ЦНС). Астроцити се више баве задовољавањем енергетских и структурних потреба неурона, док микроглија има функцију надзора која се углавном састоји од очувања неурона од штетних догађаја, али и елиминисања ћелијски остаци кроз фагоцитозу. Астроцити представљају ћелијску мету за неуропротекцију [1,2], међутим, фокус овог прегледа је микроглија. Микроглија се сматра имуним ћелијама које се налазе у централном нервном систему (ЦНС).

Активација микроглија се јавља у развоју нервног система, у здравом мозгу, иу широком спектру околности, од церебралне хипоксије/исхемије до региона неуроналне смрти код неуродегенеративних болести. Експерименти на људским постморталним узорцима показују маркере микроглијалне активације у здравом мозгу, односно код особа без клиничких неуролошких симптома. [3–5].

Код исхемијског можданог удара, функцију активиране микроглије допуњују активирани макрофаги који се инфилтрирају из крви. У случају, између осталог, епилепсије или неуродегенеративних болести, макрофаги немају значајну улогу осим у случајевима поремећене функције крвно-мождане баријере. У свим овим случајевима, активација микроглије/макрофага се сматра неуроинфламацијом. Неки аутори више воле да говоре о активацији микроглије и, на крају, о псеудоинфламацији [6], јер активација микроглије није нужно повезана са било којом патологијом; на пример, мозак у развоју се не сматра запаљеним.

Треба напоменути да постоје докази о активацији микроглије као последица стреса животног стила [7]. Један од првих радова о исхемији и микроглији описао је, у хипокампусу, како активирана микроглија фагоцитозује дегенеришуће неуроне и експресује антигене главног хистокомпатибилног МХЦ-ИИ комплекса. [8].

Док акутни трауматски догађај или мождани удар вероватно изазивају активацију микроглије, активирана микроглија је пронађена у мозгу или пацијентима који пате од неуродегенеративних болести [9], између осталог, од Паркинсонове болести (ПД) [10,11], Алцхајмерове болести (АД) [12–14] и Хантингтонова болест [15,16]. Бављење тачном улогом микроглије у овим болестима је изазов који је повећао свест о потенцијалу ових ћелија јер оне могу представљати два главна фенотипа, позната као М1 и М2, при чему је први проинфламаторни, а други неуропротективни [2].

Златни стандард у овој области био би проналажење начина за претварање микроглије М1 у М2 са крајњим циљем успоравања прогресије неуродегенеративних болести [17]. Микроглиаактивација је прво процењена фагоцитним капацитетом, имунохемијским студијама и одређивањем ослобађања проинфламаторних цитокина. У последње две деценије, нови алати су уграђени за карактеризацију микроглијалног фенотипа (М1, М2 и интермедијерни фенотипови) на молекуларном нивоу. Ови нови алати углавном узимају у обзир експресију протеина чије присуство је обилно у једном фенотипу и ретко у другом (видети [18]).

Тренутно су познати као М1 или М2 маркери и значајан број њих је идентификован са комерцијалним ад хоц антителима која су већ доступна за откривање експресије чак и у природним изворима (као што су делови мозга).

Појавиле су се контроверзе у вези са поларизацијом активиране микроглије, које су чак довеле до порицања постојања М1 и М2 ћелија. [19]. Предложено је да се фенотип активираних макрофага и микроглије састоји од репертоара ћелија са функцијама и маркерима који се преклапају [20]. Међутим, номенклатура М1/М2 је била и данас је фундаментална у областима истраживања макрофага и микроглије. Треба напоменути да се М2 макрофаги или микроглија могу даље поделити на 2а, 2б, 2ц и 2д (види [21–26] за преглед).

Као пример, недавни извештај показује да је трансплантација М2-искривљене микроглије, произведене током лечења интерлеукином-4, довела до значајног опоравка моторичке функције у моделу повреде кичмене мождине (СЦИ). Аутори су закључили: „Наши резултати су показали да М2 микроглија добијена ИЛ-4 стимулацијом може бити обећавајући кандидат за терапију трансплантације ћелија за СЦИ“ [27].

Г-протеин-цоуплед рецепторс (ГПЦРс) модулирају догађаје активације у микроглији. У овом прегледу, одабрали смо подпородицу ГПЦР-а, односно аденозинских рецептора (АР) јер су они релевантни играчи у микроглијалној функцији и зато што постоје лекови који циљају АР који су недавно одобрени за терапију неуродегенеративних болести (види доле).

2. Пуринергички П1 и П2 рецептори

Пуринергичке нерве је открио покојни проф. Геоффреи Бурнстоцк, истински инспиративни научник [28–30]. Пурински нуклеотид, АТП, могу да ослобађају различите ћелије нервног система (видети [31]); међутим, у неким неуронима, он може бити ускладиштен у везикулама и ослобођен на стимулус (видети историјску перспективу у [32]).

Осим што делује као неуротрансмитер, АТП који се ослобађа у ванћелијски медијум врши низ деловања у сваком систему људског тела. Ове акције посредују такозвани П2 пуринергикрецептори, који се налазе на површини ћелије која реагује.

Постоје два типа П2 рецептора, они који су јонски канали са лигандом који су формирани од хомотримера или хетеротримера седам до сада откривених подјединица (П2Кс1 до П2Кс7) [33] и ГПЦР, познатих као П2И, са осам чланова [34]. Практично, свака ћелија у људском телу, на пример у бубрезима [35] или у плућима [36], има један или више од једног од тих рецептора.

Овај рад се не фокусира на П2, већ на П1 (или аденозин) рецепторе, који су они који препознају дериват нуклеозида, аденозин, произведен након екстрацелуларне деградације АТП-а. Аладенозински рецептори су експримирани у људском мозгу, али на различитим нивоима у зависности од специфичног региона (Табела 1). Занимљиво је да је експресија мРНК транскрипата за све типове аденозинских рецептора повишена у базалним ганглијима.

Екстрацелуларни АТП се разграђује ектонуклеотидазама да би се произвео АМП који је супстрат екто-50нуклеотидазе (ЦД73) чији је производ реакције аденозин (екстрацелуларни). Унутарћелијски аденозин учествује у многим метаболичким процесима. Заиста, аденозин се може поново ослободити из ћелија у ванћелијски миље и, реципрочно, бити унет да би, на крају, поново синтетизовао АТП путем анаболичких путева.

Такође постоји могућност да се екстрацелулараденозин претвори у екстрацелуларни инозин коришћењем екто-аденозин деаминазе [37–42]. С једне стране, аденозин делује на П1 рецепторе који се налазе у неуронима, али се не ослобађа кроз синаптичке везикуле; стога се не сматра неуротрансмитером већ неуромодулатором. С друге стране, П1 рецептори су експримирани у готово свим ћелијама људског тела, укључујући микроглију.

П1 или аденозински рецептори припадају суперфамилији рецептора везаних за Г протеин (ГПЦР). До сада су откривена четири: А1, А2А, А2Б и А3. А1 и А3 се спајају са Ги, чиме се инактивира аденилат циклаза и смањују интрацелуларни нивои цАМП. А2А и А2Б се спајају са Гс, активирајући тако аденилат циклазу и повећавајући интрацелуларне нивое цАМП.

Стога, активација аденозинског рецептора (АР) регулише активност протеин киназе А (ПКА). Штавише, ПКЦ се може активирати интрацелуларном мобилизацијом калцијума посредованом А2Б рецептором [43–45], а могу бити погођени и други путеви, нпр. пут протеин киназе активиране митогеном (МАПК). Коначно, на флуксове јона различито утиче аденозинеакција на АР [46].

Треба напоменути да ГПЦР-ови могу да интерагују што доводи до хетеромера чија је функција другачија од функције рецептора у интеракцији [47]. Постоји неколико примера хетеромера формираних од АР; могу да ступају у интеракцију једни са другима, на пример, да формирају А1-А2А и [48–51] А2А-А2Б комплексе [52,53], или са другим члановима ГПЦР суперфамилије, на пример, да формирају А2А-ЦБ1 или А2А-ЦБ2 комплекси [54–56].

Постоје чврсти докази о важности хетеромера који садрже АР за модулацију микроглиаактивације и као терапеутске мете за борбу против неуродегенеративних болести [57].

Хомеостаза митохондрија у неуронима се појављује као кључни фактор у превенцији неуродегенерације [58]. Упркос томе што се сматра да ГПЦР делују као одговор на ванћелијске стимулусе, они се такође могу наћи у митохондријама [59–61], где могу да учествују у контроли оксидативног оптерећења и перформанси митохондрија.

Будућност ће показати да ли ГПЦРсин неуронске и/или глијалне митохондрије могу бити терапеутске мете за борбу против неуродегенеративних болести. Занимљиво је да се ризик од неуродегенеративних болести смањује након конзумирања природних антагониста аденозинских рецептора, односно теофилина (чај) и кофеина (кафа и кола пића) [62–77].

For more information:1950477648nn@gmail.com