Микроглијални рецептори аденозина: од предкондиционирања до модулације равнотеже М1/М2 у активираним ћелијама, део 3

Добро је познато да је за развој нервног система потребна програмирана смрт значајног броја неурона [137]. Мање је познато да је смрт неурона доживотни физиолошки процес.

Нервни систем је важан део људског тела. Одговоран је за контролу различитих физиолошких и психолошких активности људског тела, од којих је једна меморија. Људско памћење је веома важно, утиче на наш живот и рад. Све више се вреднује и однос између нервног система и памћења.

Улога нервног система у памћењу се углавном огледа у два аспекта:

Прво, неурони формирају сложене неуронске мреже континуираним повезивањем и преношењем информација. Ове мреже играју важну улогу у формирању, складиштењу и проналажењу сећања. Меморија је облик неуронске мреже. Када научимо ново знање или доживимо нове ствари, везе и пренос сигнала између неурона ће се променити. Ова промена омогућава боље складиштење и преузимање информација у било ком тренутку. изаћи. Због тога је здравље неуронских мрежа кључно да би се осигурало да наше памћење може наставити да функционише.

Друго, нервни систем такође утиче на наше памћење кроз деловање неуротрансмитера. У људском телу постоји много врста неуротрансмитера, као што су ацетилхолин, допамин итд., а њихово ослобађање и деловање директно ће утицати на наше памћење. На пример, ацетилхолин је важан неуротрансмитер који утиче на памћење. Његово ослобађање ће учинити везе између неурона ближим, чиме се повећава способност складиштења и преузимања меморијских информација.

Поред тога, неке студије су показале да здрав нервни систем такође може спречити Алцхајмерову болест. Алцхајмерова болест је углавном узрокована смрћу неурона у мозгу и распадом веза између неурона. Здравље нервног система може успорити овај процес и заштитити памћење старијих.

Укратко, однос између нервног система и памћења је веома близак. Везе између неурона и деловања неуротрансмитера су кључни фактори у изградњи меморијских мрежа и утицају на памћење. Због тога треба да обратимо пажњу на заштиту здравља нервног система, учествујемо у више вежби и одржавамо добре животне навике како бисмо одржали добро памћење и укупан квалитет живота. Види се да морамо побољшати памћење, а цистанцхе десертицола може значајно побољшати памћење, јер и цистанцхе десертицола може да регулише равнотежу неуротрансмитера, као што је повећање нивоа ацетилхолина и фактора раста. Ове супстанце су веома важне за памћење и учење. Поред тога, Цистанцхе десертицола такође може побољшати проток крви и промовисати испоруку кисеоника, што може осигурати да мозак добије довољно хранљивих материја и енергије, чиме се побољшава виталност и издржљивост мозга.

Кликните на суплементе да бисте побољшали памћење

Заиста, појединци са епилептичним нападима губе неуроне у свакој епизоди [138,139]. Али, такође, здраве особе наизглед губе неуроне након старења. На срећу, губитак неурона сам по себи не доводи до болести, било због сувишности у неуронским круговима или зато што неуронска смрт није фокусирана на одређени регион.

Редунданција је такође примећена у моторним контролним круговима базалних ганглија јер се процењује да се клинички симптоми код пацијената са Паркинсоновом болешћу јављају када је број изгубљених црних ћелија 70%.

Старост је главни фактор ризика код најчешћих неуродегенеративних болести ЦНС-а, Паркинсонове и Алцхајмерове болести. Сходно томе, прогресивни губитак неурона у ЦНС-у старијег човека не доводи до болести у физиолошком старењу, али може довести до неуродегенеративних болести за које не постоји лек. Постоји неколико неоптималних терапија за борбу против Алцхајмерове или Хантингтонове болести.

У случају паркинсонизма, рад и мудрост Хорникиевицз-а и његових колега омогућили су откривање губитка допамина у одређеним деловима мозга пацијената. Приметили су лошу пенетрацију допамина у мозак и предложили третман прекурсором неуротрансмитера, леводопом (Л-ДОПА). Л-ДОПА може да пређе крвно-мождану баријеру и лако се обрађује у допамин у ЦНС [140–144].

Л-ДОПА се и данас користи за лечење симптома ПД, али, нажалост, не одлаже напредовање болести. Питање је, дакле, како приуштити неуропротекцију код неуродегенеративних болести и, на крају, код дуговечних здравих особа.

Овде ћемо разговарати о томе како микроглија може имати неуропротективну улогу у физиолошком и патолошком старењу. Потешкоће у демонстрирању ефикасности неуропротективних интервенција код људи (видети [75]) су врућа тема чија дискусија је ван оквира овог рада.6. Исхемијско предкондиционирање након исхемије мозга

Предусловљавање је механизам којим излагање увреди припрема цео систем да боље одговори на другу сличну увреду. Према нашим сазнањима, први пут је откривен у кардиоваскуларном систему.

Када преживи срчани инфаркт, кардиоваскуларни систем је погоднији да одговори на други инфаркт. Ово предкондиционирање је механички сложено, али аденозински рецептори (АР) су кључни играчи. То је вероватно зато што се, у случају недостатка глукозе и/или кисеоника, АТП лако претвара у аденозин, чија концентрација расте у крви и било ком (локалном) ванћелијском окружењу.

Први резултати који повезују АР са предкондиционирањем у исхемијском (зечјем) срцу појавили су се деведесетих година [145]. Тип А1 је представљен као најважнији рецептор у предкондиционирању [146], али је то вероватно због деценијама занемаривања релевантне улоге других типова АР у функцији срца.

У моделу исхемије-реперфузије, 2010. је пријављено синергистичко дејство агониста А1Р и А2АР на кардиопротекцију [147]. Исхемијско предкондиционирање у кардиоваскуларном систему подстакло је научнике да се фокусирају на појаву сличног механизма у исхемијском мозгу. Заштита од смрти ћелија хипокампуса коју пружа сублетална исхемија је међу ранијим налазима у овом питању [148].

Убрзо након тога, објављено је да су АР укључени у механизме предкондиционирања [149–152]. Питање релевантно за овај чланак је да ли микроглијални АР играју улогу у предкондиционирању. Пре свега, убрзо је постало познато да и микроглија и астроглија играју значајну улогу у исхемијском предкондиционирању [153,154]. Упркос релевантној улози АР у модулацији микроглијалне функције, студије које имају за циљ да одговоре на питање укључености микроглијалне АР у предкондиционирање након хипоксије мозга су ретке [131,155].

Ни микроглијални АР нису важни за предкондиционирање исхемије мозга или је рад везан за исхемијски мозак фокусиран на неуроне, пошто је фокус у исхемијском срцу стављен на кардиомиоците.

Код повреде исхемије мозга-реперфузије, демонстрирана је неуропротективна улога циљања АР, иако је активација А1Р рецептора неуропротективна, лекови који активирају ове рецепторе имају кардиоваскуларне нежељене ефекте; стога се алтернатива састоји од ефекта блокирања изазваног А2АР употребом антагониста који су генерално веома безбедни [156]. Поред тога, експресија АР може бити модификована након исхемијског инзулта [105,157–162].

Укратко, АР су вероватно релевантни за функционалност и судбину микроглиата који се активирају у исхемији [97,163–167]. Аббраццхио и Цаттабени су већ 1999. године сугерисали да антагонисти А2АР могу бити корисни у неуропротекцији тако што смањују неуронско ослобађање глутамата, ексцитаторног неуротрансмитера, и регулишу активацију микроглијалних ћелија [105].

7. Микроглија у старењу и неуродегенеративним болестима, пријатељ или непријатељ?

Микроглија је кључна у догађајима који узрокују смрт неурона током развоја нервног система и, такође, у чишћењу након такве неуронске смрти. Било би наивно мислити да, у одсуству било каквог догађаја који би резултирао клиничким симптомима, тј. у доживотном физиолошком/здравом мозгу, микроглија остаје статична.

Иако су подаци оскудни, неуронска смрт се дешава током целог живота појединца, иако много спорије него током развоја нервног система. Семинарни преглед из 2007. [168] наглашава да унакрсни разговор између микроглије и неурона у развојним фазама обухвата, између осталог, респираторну експлозију изазвану Пуркиње ћелијама изазваном виамикроглијом, ослобађање микроглијом фактора који доводе до неуроналапоптозе и синаптогенезе изазване микрогијом и синаптогенезе. својства. Улога микроглије у одржавању хомеостазе ЦНС-а у здравом мозгу је мање позната.

Граеберовим речима, то се односи на микроглију као: „аналогно електричарима, они су способни да уклоне нефункционалне терминале, чиме помажу да неуронске везе остану нетакнуте“ [169].

Осим улоге у уклањању ћелија које су циљане да умру током развоја, хипотеза је да, у фази развоја, микроглија помаже у уклањању ћелија које су циљане да умру, на пример, оних које нису много активне и умиру, како би се ојачале синаптичке везе преживелих. ћелије и учврстити она неуронска кола која изгледају потребнија.

Процена смрти неурона обично има за циљ откривање основне патологије.

По нашем мишљењу, ово би требало довести у питање, јер се не може искључити смрт неурона у здравом мозгу. Примамљиво је спекулисати да је физиолошко старење у корелацији са губитком неурона, али јача синаптичке везе које су појединцу најпотребније у свакодневном животу. Пре неколико година примећено је да неурони могу да умру на неколико начина: „унутрашња и екстринзична апоптоза, некроза, некроптоза, партханатос, фероптоза, апоптоза, аутофагна ћелијска смрт, аутолиза, проптоза, пироптоза, апоптоза [15 транзиција] ].

Неки од њих могу вероватно деловати у мозгу здраве старије особе, односно не само код пацијената који болују од неуродегенеративних болести или код пацијената који пате од можданог удара. Упркос потешкоћама у процени смрти неурона и унакрсног разговора неурона и микроглије у мозгу одрасле особе, потребан је будући рад да би се потврдиле двосмерне интеракције и дешифровали основни механизми.

8. Изобличење М1/М2 равнотеже према неуропротективном М2 фенотипу

Право стање микроглије у старом мозгу није у потпуности разјашњено. Међутим, сугерише се да старија микроглија може допринети неуролошким обољењима везаним за старење. Смањење фагоцитозе у старијој микроглији вероватно спречава адекватну елиминацију остатака и предиспозицију да се активира путем М1 пута, док тешкоћа развоја М2 фенотипа може ометати физиолошка функција заштите неурона од смрти [170–172]. У сваком случају, избегавање старења микроглије се појављује као добра стратегија за смањење ризика од неуродегенеративних болести.

Другим речима, смањено старење микроглије може бити основа физиолошког старења. Треба напоменути да се део микроглијалних ћелија активира у физиолошком старењу. Користећи маркер активиране микроглије, (Р)-[11Ц]ПК11195, позитронска емисиона томографија (ПЕТ) скенирање мозга здравих субјеката старости од 19 до 79 година показало је повећану активацију након старења. Аутори закључују да се „активна микроглија појављује у неколико кортикалних и субкортикалних области током здравог старења, што указује на распрострањен губитак неурона“ [173].

Радећи на експресији и функцији канабиноидних рецептора у мировању и активираној микроглији открили смо да је експресија канабиноидних ЦБ1 и ЦБ2 рецептора у микроглији (у мировању) из модела АД трансгеног глодара била слична оној која је примећена након активације микроглије код мишева дивљег типа. Како су когнитивни дефицити код животињских модела АД евидентни тек након старења, било је примамљиво спекулисати да је одређени степен хроничне активације био неуропротективан. Претпоставља се да такву активацију чине ћелије које су искривљене према М2 фенотипу [174].

ГПЦР функција је модулисана интеракцијом са другим члановима суперфамилије. Пронашли смо занимљиве резултате са канабиноидним рецепторима. Постоје два типа канабиноидних рецептора, ЦБ1 и ЦБ2, и оба су способна за интеракцију са АР. У микроглији, А2АР може директно да интерагује са ЦБ2Р и структура резултујућег комплекса је таква да блокада А2АР од стране селективног антагониста повећава сигнализацију преко ЦБ2Р [54].

А2АР антагонисти се још једном појављују као корисни; у овом случају, повећањем дејства рецептора који се, изражен у глијалним ћелијама, сматра неуропротективним [175–177]. Канабиноидни рецептори се сада сматрају обећавајућим терапеутским циљевима за борбу против неуродегенеративних болести [178–180]. Преглед улоге неуродегенеративних догађаја хетеромерсина који садржи А2АР и активације микроглије је дат у [57]. А2АР регулише неколико функција које произилазе из микроглијалне активације.

Пре свега, активација А2АР модулира покретљивост микроглија [181]. Штавише, у мешовитим глијалним културама (астроцити/микроглија) открили смо да активација А2АР доводи до потенцирања отпуштања азотног оксида активираном микрогијом. Ефекат је зависио од присуства астроглије иако су и експресија А2АР и имунореактивност НО синтазе-ИИ примећене само у микроглијама.

Ове акције, које нису откривене у кокултурама добијеним од А2АР КО животиња, сугеришу да неуропротекција коју обезбеђује блокада А2АР долази, барем делимично, од ефеката посредованих рецепторима експримираним у активираној микрогији [129]. Друго дејство А2АР антагониста је резултат негативног преслушавање када су А2А и ЦБ2 рецептори изражени као хетеромери [54,182].

Интерпротомерним интеракцијама унутар хетеромера, активација А2АР делимично блокира ЦБ2Р-посредовану сигнализацију, која у микроглији доводи до производње неуропротективних фактора. Стога би блокирање А2АР смањило експресију проинфламаторних медијатора (преко А2АР) и ослободило кочницу за ЦБ2 активацију, што би довело до производње неуропротективних молекула (слика 2Б). Студије у хипокампусу су такође идентификовале А2АР као модулацију регрутовања и активације микроглије [102]. У експериментима изведеним на микроглијалној ћелијској линији, А2АР антагонисти смањују пролиферацију активиране микроглије и ослобађање ових ћелија можданог неуротрофног фактора (БДНФ) [182].

Преглед потенцијала циљања микроглијалног А2АР у борби против неуродегенеративних болести налази се у [183]. Други типови АР могу учествовати у прилагођавању активације микроглије повезане са неуродегенеративним болестима, али изгледа да су мање релевантни од А2АР. Док је А3Р експримиран у микроглијалним ћелијама [184], арецентни рад показује деловање А2АР антагониста и А1Р агониста на производњу проинфламаторних цитокина [185].

Оно што је сада неопходно јесте да се позабавимо експресијом типова АР у мировању и активираним М1 и М2 микроглијама и да се позабавимо механизмима искривљења ка М2 фенотипу који циља на АР и хетеромере који садрже АР.

Доприноси аутора: РФ и ГН су дизајнирали рад. ИР-Р., АЛ и РР-С. скениране базе података за одабир ад хоц радова и груписање према насловима различитих секција. РФ је написао одељке 1 до 5 и ГН 6 до 8. Сви аутори су уредили рукопис и одобрили коначну верзију. Аутори су прочитали и пристали на објављену верзију рукописа.

Финансирање: Овај рад је делимично подржан од стране МЦИУ/АЕИ гранта #РТИ2018-094204-БИ00 и САФ2017-84117-Р шпанског „Министерио де Циенциа, Универсидадес е Инвестигацион“ и шпанске „Агенциа“ Естатал де Инвестигацион“ (укључује фондове ЕУ ФЕДЕР). Регионална каталонска влада сматра истраживачку групу Универзитета у Барселони одличном (група консолидована #2017 СГР 1497) од стране регионалне каталонске владе, која не обезбеђује никакво посебно финансирање за реагенсе или плаћање услуга или накнаде за отворени приступ).

Изјава институционалног одбора за ревизију: Није применљиво.

Изјава о информисаној сагласности: Није применљиво.

Изјава о доступности података: Подаци у табели 1 се могу директно преузети са хттпс://ввв.протеинатлас.орг/сеарцх/аденосине+рецептор (приступљено 12. априла 2021.).

Сукоб интереса: Аутори изјављују да нема сукоба интереса. Финансери нису имали никакву улогу у дизајнирању студије; у прикупљању, анализи или тумачењу података; у писању рукописа или у одлуци о објављивању резултата.

Референце

1. Лиу, Б.; Тесцхемацхер, АГ; Каспаров, С. Астроглиа као ћелијска мета за неуропротекцију и лечење неуропсихијатријских поремећаја. Глија 2017, 65, 1205–1226. [ЦроссРеф] [ПубМед]

2. Квон, ХС; Кох, С.-Х. Неуроинфламација код неуродегенеративних поремећаја: улоге микроглије и астроцита. Трансл.Неуродегенер. 2020, 9, 1–12. [ЦроссРеф]

3. Дипатре, ПЛ; Гелман, ББ Активација микроглијалних ћелија у старењу и Алцхајмеровој болести: Делимична веза са неурофибриларним запетљавањем у хипокампусу. Ј. Неуропатхол. Екп. Неурол. 1997, 56, 143–149. [ЦроссРеф] [ПубМед]

4. Рогерс, Ј.; Лубер-Народ, Ј.; Стирен, СД; Цивин, ВХ Експресија антигена повезаних са имунолошким системом ћелијама људског централног нервног система: однос према патологији Алцхајмерове болести. Неуробиол. Старење 1988, 9, 339–349. [ЦроссРеф]

5. Стреит, ВЈ; Спаркс, ДЛ Активација микроглије у мозгу људи са срчаним обољењима и хиперхолестеролемијским зечевима.Ј. Мол. Мед. 1997, 75, 130–138. [ЦроссРеф]6. Граебер, МБ; Ли, В.; Родригуез, МЛ Улога микроглије у упали ЦНС-а. ФЕБС Летт. 2011, 585, 3798–3805. [ЦроссРеф][ПубМед]

7. Мадоре, Ц.; Иин, З.; Леибовитз, Ј.; Бутовски, О. Мицроглиа, Лифестиле Стресс, анд Неуродегенератион. Иммунити 2020, 52, 222–240.[ЦроссРеф] [ПубМед]

8. Гехрманн, Ј.; Боннекох, П.; Мииазава, Т.; Осцхлиес, У.; Дук, Е.; Хоссманн, К.-А.; Креутзберг, Г. Микроглијална реакција у хипокампусу након глобалне исхемије: Имуно-електронска микроскопија. Ацта Неуропатхол. 1992, 84, 588–595. [ЦроссРеф]

9. Хицкман, С.; Иззи, С.; Сен, П.; Морсетт, Л.; Ел Кхоури, Ј. Мицроглиа ин неуродегенератион. Нат. Неуросци. 2018, 21, 1359–1369.[ЦроссРеф]

10. Баррон, КД Тхе мицроглиал целл. Историјски преглед. Ј. Неурол. Сци. 1995, 134, 57–68. [ЦроссРеф]

For more information:1950477648nn@gmail.com