Молекуларни механизми астаксантина као потенцијалног неуротерапеутског агенса 1. део

Апстрактан

Неуролошки поремећаји су болести централног и периферног нервног система које погађају милионе људи, а број се постепено повећава. У патогенези неуродегенеративних болести, разјашњене су улоге многих сигналних путева; међутим, тачна патофизиологија неуролошких поремећаја и могући ефикасни терапијски лекови још увек нису прецизно идентификовани. Ово захтева развој вишециљних третмана, који би истовремено модулирали неуроинфламацију, апоптозу и оксидативни стрес. Овај преглед има за циљ да истражи потенцијалну терапијску употребу астаксантина (АСКС) у неуролошким и неуроинфламаторним болестима. Утврђено је да је АСКС, члан групе ксантофила, обећавајући терапеутски антиинфламаторни агенс за многе неуролошке поремећаје, укључујући церебралну исхемију, Паркинсонову болест, Алцхајмерову болест, аутизам и неуропатски бол. Ефикасан систем за испоруку лекова АСКС-а треба да се развије и даље тестира одговарајућим клиничким испитивањима.

кључне речи

астаксантин; неуропротективни агенс; оксидативни стрес; неуроинфламација; неуролошке болести;Цистанцхеови ефекти.

Кликните овде да сазнатепредности Цистанцхеа

Увод

Морски каротеноиди су високо антиоксидативни, репаративни, антипролиферативни и антиинфламаторни и могу се применити као фото-заштитна кожа за инхибирање штетних ефеката ултраљубичастог зрачења [1,2]. Нефотосинтетичке морске врсте нису у стању да производе каротеноиде де ново, осим морских аутотрофних организама [3]. Неколико студија је већ известило да морске животиње могу или акумулирати каротеноиде директно из хране или их делимично модификовати путем метаболичких путева [4,5]. Сходно томе, каротеноиди добијени из неколико морских врста делују на различите путеве, укључујући претварање металних деривата у безопасне молекуле, претварање хидропероксида у стабилнија једињења, делујући као гаситељи синглетног молекуларног кисеоника и спречавање стварања слободних радикала кроз блок слободних радикалне оксидационе реакције и инхибиција ланчане реакције аутооксидације [3,6,7].

Астаксантин (АСКС) је један од морских каротеноида, који су Кухн и Соренсен првобитно изоловали из јастога [8]. АСКС постоји свуда у природи; међутим, посебно је присутан као црвено-наранџасти пигмент код неколико морских животиња, укључујући салмониде, шкампе и ракове [9,10]. Док биљке, микроби и микроалге такође могу да производе АСКС, познато је да хлорофитне алге Хаематоцоццус плувиалис имају највећи потенцијал да акумулирају АСКС [11–14]. Данас постоји много синтетичких АСКС; ипак, појавиле су се здравствене забринутости у вези са употребом синтетичког АСКС-а у медицинске сврхе. АСКС је блиско повезан са другим каротеноидима, укључујући зеаксантин, лутеин и -каротен; стога има много сличних биолошких функција [3,15,16]. Раније је објављено да је АСКС биолошки активнији од горе наведених каротеноида [17–19]. Раније је пријављено да АСКС има терапеутске антиканцерогене, антидијабетичке, антиинфламаторне и антиоксидативне активности, као и неуро-, кардиоваскуларне, окуларне и заштитне ефекте на кожу [20].

У погледу неуролошких заштитних ефеката, многе студије помињу улогу АСКС-а у неуролошким поремећајима, укључујући церебралну исхемију, Паркинсонову болест (ПД), Алцхајмерову болест (АД), аутизам и неуропатски бол, о чему ћемо расправљати у наредним одељцима [ 21–23]. У овом прегледу, имали смо за циљ да истражимо потенцијалну терапијску употребу АСКС-а у неуролошким и неуроинфламаторним болестима.

Цистанцхе пилуле

Биорасположивост и фармакокинетика астаксантина

Примена АСКС са дијеталним уљима, посебно рибљим уљем, може подстаћи апсорпцију АСКС-а и повећати фагоцитну активност неутрофила [19,24]. Студије су показале повећану биорасположивост и антиоксидативне ефекте АСКС-а када се примењује заједно са маслиновим уљем код пацова [25,26]. Штавише, Оттон и његове колеге [27] су известили да примена АСКС-а са рибљим уљем смањује производњу азотног оксида (НО) и повећава ослобађање калцијума, супероксид дисмутазе (СОД), каталазе и глутатион пероксидазе (ГПк). Због липофилне природе АСКС-а, сматрало се да се АСКС метаболички трансформише у ткивима пацова пре него што се екстрахује [28].

Примећено је да дијета са високим садржајем холестерола може побољшати апсорпцију АСКС код људи, који се транспортује у јетру преко лимфног система. Растварање матрикса и интеграција мешаних мицела су два суштинска корака која воде до мембранске апсорпције [24]. Треба га уградити са хиломикронима након што га апсорбују ћелије цревне слузокоже да би се транспортовале у јетру. Након тога, АСКС се интегрише и липопротеинима преноси у ткива [29]. Окада и др. [30] су објавили да пушење може значајно смањити полуживот АСКС-а, што указује да пушење побољшава метаболизам и елиминацију АСКС-а. Овај налаз су потврдили многи истраживачи који су показали да пушење значајно утиче на полуживот каротеноида [31,32]. Пријављени полувреме АСКС у плазми кретало се између 16 и 21 х [28,33]. У погледу подношљивости, Одеберг ет ал. [34] је известио да се појединачна доза од 40 мг за здраве добровољце добро подноси.

Астаксантин за неуролошке поремећаје

1. Алцхајмерова болест

АД је хронична и озбиљна неуродегенеративна болест коју карактерише оштећење памћења и когнитивних функција. Последњих деценија преваленција АД је значајно порасла [35,36]. Може имати огроман утицај и препреке на добробит и способност да воде здрав живот оболелих пацијената [37,38]. Прекомерна акумулација -амилоидног протеина (А) у можданој кори и хипокампусу је једна од главних карактеристика АД [39]. А доприноси стварању оксидативног стреса формирањем реактивних врста кисеоника и азота [40]. Многи нежељени ефекти су повезани са производњом оксидативног стреса, укључујући формирање неурофибриларних чворова, упалу, апоптозу, оксидацију протеина и пероксидацију липида [41,42]. Као резултат ових поремећаја, може доћи до смањења когнитивних функција као одговора на значајно оштећење нервних веза између коре великог мозга и хипокампуса [43]. Многи истраживачи су предложили суплементацију антиоксидансима како би се спречили штетни ефекти оксидативног стреса јачањем ендогене оксидативне одбране [44–46]. Претходне студије су показале потенцијалну ефикасну улогу коју АСКС може имати у управљању АД. Претходна студија Таксима ет ал. [47], где су аутори користили АСКС прах добијен од шкољки шкампа (Литопенаеус ваннамеи), показало је да су пацови Вистар са АД значајно побољшали нивое својих когнитивних способности. АСКС је значајно побољшао просторну и непросторну меморију и смањио неуродегенерацију, процењену тестом препознавања објеката и нивоом А плака [47]. Сматрало се да АСКС може побољшати активност ГПк, за коју је примећено да је потиснута због митохондријалне дисфункције и акумулације А [47,48].

Цистанцхе суплементи

Штавише, АСКС учествује у смањењу нивоа протеина карбонила и малондиалдехида (МДА), који настају као резултат уништавања полинезасићених масних киселина од стране реактивних врста кисеоника (РОС) и делују на изазивање пропадања неурона [49,50]. Исто тако, пријављена је улога АСКС у елиминацији супероксид ањона [51]. У АД, многи извештаји повезују производњу РОС-а и неуронске смрти услед формирања сенилних плакова [52,53]. У поређењу са групом која је примала вехикулум-АД, показало је значајно смањење губитка хипокампалног и кортикалног неурона у оралној АСКС групи [47,54]. У истом контексту, Цхе ет ал. [55] су објавили да су након примене синтетизованог АСКС-а њихови двоструки трансгени мишеви (АПП/ПС1) показали побољшане когнитивне способности смањењем неуроинфламације и повезаног оксидативног дистреса, што је главни узрок који може инаугурисати механизам и утицати на прогнозу АД. [56,57]. Студија је показала да је број референци и грешака у радној меморији значајно смањен у АПП/ПС1 третираном АСКС. Штавише, АСКС је побољшао понашање АПП/ПС1, смањио хипокампални и кортикални број А и смањио нивое растворљивих и нерастворљивих А 40 и А 42 [55]. Ове промене су биле праћене значајним повећањем нивоа супероксид дисмутазе (СОД) и значајним падом нивоа азот оксида (НО) и азот оксид синтазе (НОС). Занимљиво је да је објављено да АСКС може изазвати значајну супресију п-Тау експресије; међутим, то није утицало на регулацију експресије п-ГСК-3 [58]. АСКС поседује моћну антиинфламаторну активност која укида експресију медијатора упале, укључујући ТНФ-, ПГЕ2 и ИЛ-1, и инхибира развој азот-оксида (НО) као и сигнализацију зависну од НФ-κБ пут [36,59].

Друге студије су описале сличне антиинфламаторне ефекте астаксантина коришћењем различитих лабораторијских модела. АСКС, у дози од 50 µМ, одбија ослобађање инфламаторних медијатора у активираним ћелијама микроглија (БВ-2 ћелијска линија) путем регулације НФ-κБ фактора каскаде (нпр. п-ИКК , п-ИκБ и п-НФ-κБ п65, ИЛ-6 и МАПК) [60].

Што се тиче цитокина, АСКС је субретинално смањио ниво ТНФ-а, али не и ИЛ- 1 [55,61]. Штавише, пријављено је да је АСКС ефикасан у смислу супресије апоптозе код АПП/ПС1 мишева, пошто потискује експресију каспазе-9 и каспазе-3 протеина [55]. Повољни ефекти АСКС-а у смањењу било каквог потенцијално присутног оксидативног стреса дугују се способности да прође крвно-мождану баријеру кише, омогућавајући му да изврши своје повољне ефекте. Тачан механизам који објашњава антиинфламаторна дејства АСКС-а није добро схваћен. Међутим, многе студије су објавиле нека запажања која би могла помоћи да се то разуме. Претходна истрага коју су спровели Ванг и др. [62] је известио да је АСКС значајно смањио оксидативни стрес и смањио садашњу исхемију, која је настала као последица повреде мозга. Путем ЕРК1/2, АСКС је такође индуковао експресију ензима Хо-1 (који има антиоксидативна својства), смањујући смрт ћелије и штитећи ћелије неуробластома које су биле подложне повредама [62]. Повољни ефекти АСКС-а су такође показали Вен ет ал. [63], који је показао неуропротективну улогу коју ово једињење игра у ХТ22 ћелијама хипокампуса њихових мишева, такође повећавајући експресију Хо{17}} антиоксидативних активности. Други механизам за побољшање когнитивне способности код пацова са АД је инхибиција ћелијске смрти изазване глутатионом, за коју је раније пријављено да учествује у прогнози и тежини АД [64,65]. Штавише, АСКС је показао заштитне ефекте на двоструки мембрански систем митохондрија тако што је појачао ефикасну производњу енергије [9,66]. Конкретно, АСКС је заштитио митохондрије култивисаних нервних ћелија од токсичних напада и повећао митохондријалну активност кроз повећану потрошњу кисеоника без повећане производње реактивних врста кисеоника [66–68], што указује на његову потенцијалну ефикасност у управљању и могућој превенцији неуродегенеративних болести и неуроинфламације [9 ,69].

Дри Цистанцхе

Хонго ет ал. [58] користио је нови АД модел, АппНЛ-ГФ модел мишева, који је повезан са благим падом памћења, формирањем микроглија, повећаним нивоом п-Тау и акумулацијом А 42 у хипокампусу. Њихови налази су показали да АСКС значајно смањује таложење А 42, п-Тау и Иба1 фракцију. С друге стране, он је повећао биосинтезу глутатиона, што је довело до повећања густине хипокампалног парвалбумин-позитивно-позитивног неурона, који игра значајну улогу у производњи гама осцилација [70]. Према недавној студији, оптогенетска или сензорна активација гама осцилација довела је до опадања А пептида у хипокампусу АД мишјег модела (5КСФАД миш) због микроглијалне активације и резултирајућег повећања узимања А микроглијале [71]. Смањење Иба1 фракције може се приписати смањењу таложења А 42 код АппНЛ-ГФ мишева храњених АСКС, јер се микроглија акумулира око таложења А [72]. Што се тиче ефекта АСКС на п-Тау, предложена су два пута: теорија амилоидне каскаде и деградација посредована аутофагијом [73]. П-Тау фракција је била у позитивној корелацији са фракцијом А 42, што подржава теорију амилоидне каскаде [58]. Промоција еритроидног 2-фактора 2 (Нрф2)/антиоксидантног елемента (АРЕ) повезаног са нуклеарним фактором од стране АСКС, што је резултирало смањењем п-Тау, сугерисало је ефекат АСКС на аутофагију [74]. Код модела пацова сличних АД, који су индуковани коришћењем хидратисаног раствора алуминијум хлорида (АлЦл3.6Х2О), Хафез и њене колеге су показале да АСКС значајно смањује диспозицију А 1-42, ниво МДА, активност ацетилхолинестеразе и моноамин оксидаза, и експресија ензима 1 који цепа протеин прекурсора амилоида (БАЦЕ1). Штавише, АСКС је значајно повећао експресију миРНА-124, повећање регулације Нрф2 и садржај серотонина и ацетилхолина [75]. Слика 1 сумира горе поменуте механизме АСКС-а у АД.

Референце

1. Маока, Т. Каротеноиди у морским животињама. Мар. Другс 2011, 9, 278–293.

2. Аттал, Н.; Цруццу, Г.; Барон, Р.; Хаанпаа, М.; Ханссон, П.; Јенсен, ТС; Нурмикко, Т. ЕФНС смернице за фармаколошки третман неуропатског бола: ревизија 2010. године. ЕУР. Ј. Неурол. 2010, 17, е1113–е1188.

3. Галасо, Ц.; Цориналдеси, Ц.; Сансоне, Ц. Каротеноиди из морских организама: биолошке функције и индустријске примене. Антиоксиданси 2017, 6.

4. Цхуиен, ХВ; Еун, ЈБ Морски каротеноиди: биоактивности и потенцијалне користи за људско здравље. Црит. Рев. Фоод Сци. Нутр. 2017, 57, 2600–2610.

5. Маока, Т.; Акимото, Н.; Тсусхима, М.; Комемусхи, С.; Мезаки, Т.; Ивасе, Ф.; Такахасхи, И.; Самесхима, Н.; Мори, М.; Сакагами, И. Каротеноиди у морским бескичмењацима који живе дуж обале струје Курошија. Мар. Другс 2011, 9, 1419–1427.

6. Бротосудармо, ТХП; Лимантара, Л.; Сетиионо, Е.; Хериианто. Структуре астаксантина и њихове последице за терапијску примену. Инт. Ј. Фоод Сци. 2020, 2020, 2156582.

7. Пханиендра, А.; Јестади, ДБ; Перииасами, Л. Слободни радикали: својства, извори, мете и њихова импликација у разним болестима. Индијац Ј. Цлин. Биоцхем. ИЈЦБ 2015, 30, 11–26.

8. Давинели, С.; Ниелсен, МЕ; Сцапагнини, Г. Астаксантин у здрављу коже, поправљању и болести: свеобухватан преглед. Нутриентс 2018, 10, 522.

9. Кидд, П. Астаксантин, хранљива материја ћелијске мембране са различитим клиничким предностима и потенцијалом против старења. Алтерн. Мед. Рев. А Ј. Цлин. Тхер. 2011, 16, 355–364.

10. Меззомо, Н.; Ферреира, Функционалност СРС каротеноида, извори и обрада суперкритичном технологијом: Преглед. Ј. Цхем. 2016, 2016, 3164312.

11. Зханг, Ц.; Цхен, Кс.; Такође, ХП микробна биосинтеза астаксантина: недавна достигнућа, изазови и изгледи за комерцијализацију. Аппл. Мицробиол. Биотецхнол. 2020, 104, 5725–5737.

12. Муларцзик, М.; Мицхалак, И.; Марицз, К. Астаксантин и други нутријенти из Хаематоцоццус плувиалис-Мултифункционалне примене. Мар. Дроге 2020, 18.

13. Кхоо, КС; Лее, СИ; Оои, ЦВ; Фу, Кс.; Миао, Кс.; Линг, ТЦ; Схов, ПЛ Недавни напредак у биорафинерији астаксантина из Хаематоцоццус Плувиалис. Биоресоур. Тецхнол. 2019, 288, 121606.

14. Схах, ​​ММ; Лианг, И.; Цхенг, ЈЈ; Дароцх, М. Зелена микроалга Хаематоцоццус плувиалис која производи астаксантин: од једне ћелије до комерцијалних производа високе вредности. Фронт. Плант Сци. 2016, 7, 531.

15. Хигуера-Циапара, И.; Феликс-Валенцуела, Л.; Гоицоолеа, ФМ Астаксантин: Преглед његове хемије и примене. Црит. Рев. Фоод Сци. Нутр. 2006, 46, 185–196.

16. Мартин, ЈФ; Гудина, Е.; Барредо, ЈЛ Конверзија бета-каротена у астаксантин: два одвојена ензима или бифункционални протеин хидроксилаза-кетолаза? Мицроб. Фабрике ћелија 2008, 7, 3.

17. Сзтретие, М.; Диенес, Б.; Гонцзи, М.; Цзирјак, Т.; Цсерноцх, Л.; Дук, Л.; Сзентеси, П.; Келлер-Пинтер, А. Астаксантин: Потенцијални антиоксидативни третман усмјерен на митохондрије у болестима и старењу. Окид. Мед. Ћелија. Лонгев. 2019, 2019, 3849692.

18. Факхри, С.; Аббасзадех, Ф.; Даргахи, Л.; Јорјани, М. Астаксантин: Механистички преглед његових биолошких активности и здравствених користи. Пхармацол. Рес. 2018, 136, 1–20.

19. Амбати, РР; Пханг, СМ; Рави, С.; Асватханараиана, РГ Астаксантин: Извори, екстракција, стабилност, биолошке активности и његове комерцијалне примене – преглед. Мар. Другс 2014, 12, 128–152.

20. Иуан, ЈП; Пенг, Ј.; Иин, К.; Ванг, ЈХ Потенцијални ефекти астаксантина на здравље: Каротеноид високе вредности углавном из микроалги. Мол. Нутр. Фоод Рес. 2011, 55, 150–165.

21. Ванг, М.; Денг, Кс.; Ксие, И.; Цхен, И. Астаксантин умањује неуроинфламацију код пацова Статус Епилептицус регулацијом АТП-П2Кс7Р сигнала. Друг Дес. Дев. Тхер. 2020, 14, 1651–1662.

22. Ксу, Л.; Зху, Ј.; Иин, В.; Динг, Кс. Астаксантин побољшава когнитивне дефиците од оксидативног стреса, синтазе азот оксида и инфламације кроз повећање ПИ3К/Акт код дијабетесних пацова. Инт. Ј. Цлин. Екп. Патхол. 2015, 8, 6083–6094.

23. Лу, И.; Ванг, Кс.; Фенг, Ј.; Ксие, Т.; Си, П.; Ванг, В. Неуропротективни ефекат астаксантина на новорођене пацове изложене пренаталним нападима мајке. Браин Рес. Бик. 2019, 148, 63–69.

24. Баррос, МП; Марин, ДП; Болин, АП; де Цассиа Сантос Мацедо, Р.; Цампоио, ТР; Финето, Ц., Јр.; Гуерра, БА; Полотов, ТГ; Вардарис, Ц.; Маттеи, Р.; ет ал. Комбиновани додаци астаксантина и рибљег уља побољшавају редокс равнотежу на бази глутатиона у плазми и неутрофилима пацова. Цхем. Биол. Интеракција. 2012, 197, 58–67.

25. Ранга Рао, А.; Рагхунатх Редди, РЛ; Башкаран, В.; Сарада, Р.; Рависханкар, ГА Карактеризација каротеноида микроалги масеном спектрометријом и њихова биорасположивост и антиоксидативна својства разјашњена у моделу пацова. Ј. Агриц. Фоод Цхем. 2010, 58, 8553–8559.

26. Рао, АР; Синдхуја, ХН; Дхармесх, СМ; Санкар, КУ; Сарада, Р.; Рависханкар, ГА Ефикасна инхибиција рака коже, тирозиназе и антиоксидативних својстава астаксантина и астаксантинских естара из зелене алге Хаематоцоццус плувиалис. Ј. Агриц. Фоод Цхем. 2013, 61, 3842–3851.

27. Оттон, Р.; Марин, ДП; Болин, АП; Де Цассиа Сантос Мацедо, Р.; Цампоио, ТР; Финето, Ц., Јр.; Гуерра, БА; Леите, ЈР; Баррос, МП; Маттеи, Р. Комбинована суплементација рибљег уља и астаксантина модулира функцију лимфоцита пацова. ЕУР. Ј. Нутр. 2012, 51, 707–718.

28. Паге, ГИ; Давиес, СЈ Астаксантин и кантаксантин не индукују ензиме који метаболишу ксенобиотике у јетри или бубрезима код калифорнијске пастрмке (Онцорхинцхус микисс Валбаум). Цомп. Биоцхем. Пхисиологи. Токицол. Пхармацол. ЦБП 2002, 133, 443–451.

29. Олсон, ЈА Апсорпција, транспорт и метаболизам каротеноида код људи. Пуре Аппл. Цхем. 1994, 66, 1011–1016.

30. Окада, И.; Исхикура, М.; Маока, Т. Биорасположивост астаксантина у екстракту алги Хаематоцоццус: Ефекти времена на исхрану и навике пушења. Биосци. Биотецхнол. Биоцхем. 2009, 73, 1928–1932.

31. Келли, ГС Интеракција пушења цигарета и антиоксиданата. Део И: Дијета и каротеноиди. Алтерн. Мед. Рев. А Ј. Цлин. Тхер. 2002, 7, 370–388.

32. Кваавик, Е.; Тотланд, ТХ; Бастани, Н.; Кјоллесдал, МК; Телл, ГС; Андерсен, ЛФ Да ли пушење и унос воћа и поврћа посредују у вези између социо-економског статуса и каротеноида у плазми? ЕУР. Ј. Јавно здравље 2014, 24, 685–690.

33. Øстерлие, М.; Бјеркенг, Б.; Лиааен-Јенсен, С. Изглед у плазми и дистрибуција астаксантина Е/З и Р/С изомера у липопротеинима плазме мушкараца након примене једне дозе астаксантина. Ј. Нутр. Биоцхем. 2000, 11, 482–490.

34. Мерцке Одеберг, Ј.; Лигнелл, А.; Петтерссон, А.; Хоглунд, П. Орална биорасположивост антиоксиданса астаксантина код људи је побољшана уградњом формулација на бази липида. ЕУР. Ј. Пхарм. Сци. Ван. Ј. Еур. Фед. Пхарм. Сци. 2003, 19, 299–304.

35. Карлависх, Ј.; Јацк, ЦР, Јр.; Роцца, ВА; Снидер, ХМ; Царрилло, МЦ Алцхајмерова болест: следећи гранични специјални извештај. Алцхајмеров демент. 2017, 13, 374–380.

36. Уддин, МС; Кабир, М.Т.; Рахман, М.С.; Бехл, Т.; Јеандет, П.; Асхраф, ГМ; Најда, А.; Бин-Јумах, МН; Ел-Сееди, ХР; АбделДаим, ММ Поновно разматрање хипотезе о амилоидној каскади: од анти-А терапије до повољних нових начина за Алцхајмерову болест. Инт. Ј. Мол. Сци. 2020, 21, 5858.

37. Саиед, А.; Бахбах, ЕИ; Камел, С.; Барето, ГЕ; Асхраф, ГМ; Елфил, М. Однос неутрофила и лимфоцита у Алцхајмеровој болести: Тренутно разумевање и потенцијалне примене. Ј. Неуроиммунол. 2020, 349, 577398.

38. Бахбах, ЕИ; Фатхи, С.; Негида, А. Да ли је Алцхајмерова болест повезана са инфекцијом вирусом Херпес симплек типа 1? Мини-преглед молекуларне корелације и могућих веза са болестима. Цлин. Екп. Неуроиммунол. 2019, 10, 192–196.

39. Уддин, МС; Кабир, МТ; Тевари, Д.; Мамун, АА; Матхев, Б.; Алеиа, Л.; Барето, ГЕ; Бин-Јумах, МН; Абдел-Даим, ММ; Асхраф, ГМ Поновно разматрање улоге мозга и периферне А у патогенези Алцхајмерове болести. Ј. Неурол. Сци. 2020, 416, 116974.

40. Буттерфиелд, ДА; Свомлеи, АМ; Султана, Р. Оксидативни стрес изазван амилоидним пептидом (1-42) код Алцхајмерове болести: значај у патогенези и прогресији болести. Антиоксид. Редок Сигнал. 2013, 19, 823–835.

41. Елхелали, АЕ; АлБасхер, Г.; Алфаррај, С.; Алмеер, Р.; Бахбах, ЕИ; Фоуда, ММА; Бунгау, СГ; Алеиа, Л.; Абдел-Даим, ММ Заштитни ефекти хесперидина и диосмина против оксидативног оштећења јетре, бубрега и мозга изазваног акриламидом код пацова. Енвирон. Сци. Поллут Рес. Инт. 2019, 26, 35151–35162.

42. Абдел-Даим, ММ; Абусхоук, АИ; Бахбах, ЕИ; Бунгау, СГ; Аљусиф, МС; Алеиа, Л.; Алкахтани, С. Фуцоидан штити од субакутног оксидативног оштећења изазваног диазиноном у срчаном, јетреном и бубрежном ткиву. Енв. Сци. Поллут. Рес. Инт. 2020, 27, 11554–11564.

43. Буи, ТТ; Нгуиен, ТХ Природни производ за лечење Алцхајмерове болести. Ј. Басиц Цлин. Пхисиол. Пхармацол. 2017, 28, 413–423.

44. Накајима, А.; Охизуми, И. Потенцијалне предности нобилетина, цитрусног флавоноида, против Алцхајмерове и Паркинсонове болести. Инт. Ј. Мол. Сци. 2019, 20.

45. Хатзиагапиоу, К.; Какоури, Е.; Ламброу, ГИ; Бетханис, К.; Тарантилис, ПА Антиоксидативна својства Цроцус Сативус Л. и њени састојци и значај за неуродегенеративне болести; Фокусирајте се на Алцхајмерову и Паркинсонову болест. Цурр. Неуропхармацол. 2019, 17, 377–402.

46. ​​Војсиат, Ј.; Золтовска, КМ; Ласковска-Касзуб, К.; Војда, У. Оксидант/антиоксидативни неравнотежа у Алцхајмеровој болести: терапеутски и дијагностички изгледи. Окидативе Мед. Ћелија. Лонгев. 2018, 2018, 6435861.

47. Таксима, Т.; Цхонпатхомпикунлерт, П.; Сројраја, М.; Хутамекалин, П.; Лимпаваттана, М.; Клаипрадит, В. Ефекти астаксантина из љуске шкампа на оксидативни стрес и понашање у животињском моделу Алцхајмерове болести. Мар. Дроге 2019, 17.

48. Схицхири, М. Улога пероксидације липида у неуролошким поремећајима. Ј. Цлин. Биоцхем. Нутр. 2014, 54, 151–160.

49. Хритцу, Л.; Ноумедем, ЈА; Циоанца, О.; Ханциану, М.; Куете, В.; Михасан, М. Метанолни екстракт плодова Пипер нигрум побољшава оштећење памћења смањењем оксидативног стреса у мозгу у амилоидном бета(1-42) моделу Алцхајмерове болести пацова. Ћелија. Мол. Неуробиол. 2014, 34, 437–449.

50. Далле-Донне, И.; Росси, Р.; Гиустарини, Д.; Милзани, А.; Цоломбо, Р. Протеинске карбонилне групе као биомаркери оксидативног стреса. Цлин. Цхим. Ацта Инт. Ј. Цлин. Цхем. 2003, 329, 23–38.

51. Куедо, З.; Сангсурииавонг, А.; Клаипрадит, В.; Типманее, В.; Цхонпатхомпикунлерт, П. Еффецтс оф Астакантхин фром Литопенаеус Ваннамеи он Царрагеенан-Индуцед Едема анд Паин Бехавиор ин Мице. Молекули 2016, 21, 382.

52. Зханг, ИИ; Фан, ИЦ; Ванг, М.; Ванг, Д.; Ли, КСХ аторвастатин смањује производњу ИЛ-1, ИЛ-6 и ТНФ- у хипокампусу амилоидног 1-42- индукованог модела Алцхајмерове болести код пацова. Цлин. Интерв. Старење 2013, 8, 103–110.

53. Асадбеги, М.; Иагхмаеи, П.; Салехи, И.; Комаки, А.; Ебрахим-Хабиби, А. Истраживање утицаја тимола на учење и оштећење памћења изазваног интрахипокампалном ињекцијом амилоидног бета пептида код пацова храњених са високим садржајем масти. Метаб. Браин Дис. 2017, 32, 827–839.

54. Рахман, СО; Панда, БП; Парвез, С.; Каундал, М.; Хуссаин, С.; Акхтар, М.; Најми, АК Неуропротективна улога астаксантина у хипокампалној инсулинској резистенцији изазваној А пептидима у животињском моделу Алцхајмерове болести. Биомед. Пхармацотхер. Биомед. Пхармацотхер. 2019, 110, 47–58.

55. Цхе, Х.; Ли, К.; Зханг, Т.; Ванг, Д.; Ианг, Л.; Ксу, Ј.; Ианагита, Т.; Ксуе, Ц.; Цханг, И.; Ванг, И. Ефекти астаксантина и астаксантина ацилираног докозахексаенском киселином на Алцхајмерову болест код АПП/ПС1 двоструко трансгених мишева. Ј. Агриц. Фоод Цхем. 2018, 66, 4948–4957.

56. Ким, ХА; Миллер, АА; Друммонд, ГР; Тхрифт, АГ; Арумугам, ТВ; Пхан, ТГ; Срикант, ВК; Собеи, ЦГ Васкуларни когнитивни поремећаји и Алцхајмерова болест: Улога церебралне хипоперфузије и оксидативног стреса. Наунин-Сцхмиедеберг'с Арцх. Пхармацол. 2012, 385, 953–959.

57. Падурариу, М.; Циобица, А.; Лефтер, Р.; Сербан, ИЛ; Стефанесцу, Ц.; Цхирита, Р. Хипотеза оксидативног стреса код Алцхајмерове болести. Псицхиатр. Дануб. 2013, 25, 401–409.

58. Хонго, Н.; Такамура, И.; Нисхимура, Х.; Матсумото, Ј.; Тобе, К.; Саито, Т.; Саидо, ТЦ; Нисхијо, Х. Астаксантин је побољшао парвалбумин-позитивне неуронске дефиците и патолошку прогресију у вези са Алцхајмеровом болешћу у хипокампусу Апп(НЛ-ГФ/НЛ-ГФ) мишева. Фронт. Пхармацол. 2020, 11, 307.

59. Соломонов, И.; Хадад, Н.; Леви, Р. Комбиновани антиинфламаторни ефекат астаксантина, Лиц-О-Мато и карнозичке киселине ин витро и ин виво у мишјем моделу перитонитиса. Ј. Нутр. Фоод Сци. 2018, 8.

60. Ким, ИХ; Кох Хк Фау-Ким, Д.-С.; Ким, ДС Довн-регулација производње ИЛ-6 астаксантином преко ЕРК-, МСК- и НФ-κБ посредованих сигнала у активираној микроглији. Инт. Иммунопхармацол. 2010, 10, 1560–1572.

61. Ландон, Р.; Гуегуен, В.; Петите, Х.; Летоурнеур, Д.; Павон-Ђавид, Г.; Анагностоу, Ф. Утицај астаксантина на патогенезу дијабетеса и хроничне компликације. Мар. Другс 2020, 18, 357.

62. Ванг, ХК; Сун, КСБ; Ксу, ИКС; Зхао, Х.; Зху, КИ; Зху, ЦК астаксантин повећава експресију хем оксигеназе-1 путем ЕРК1/2 пута и његовог заштитног ефекта против цитотоксичности изазване бета-амилоидом у ћелијама СХ-СИ5И. Браин Рес. 2010, 1360, 159–167.

63. Вен, Кс.; Хуанг, А.; Ху, Ј.; Зхонг, З.; Лиу, И.; Ли, З.; Пан, Кс.; Лиу, З. Неуропротективни ефекат астаксантина против цитотоксичности изазване глутаматом у ХТ22 ћелијама: Укључивање Акт/ГСК-3 пута. Неуронаука 2015, 303, 558–568.

64. Ким, ГХ; Ким, ЈЕ; Рхие, СЈ; Иоон, С. Улога оксидативног стреса у неуродегенеративним болестима. Екп. Неуробиол. 2015, 24, 325–340.

65. Зханг, И.; Ванг, В.; Хао, Ц.; Мао, Кс.; Зханг, Л. Астаксантин штити ћелије ПЦ12 од неуротоксичности изазване глутаматом преко вишеструких сигналних путева. Ј. Фунцт. Храна 2015, 16, 137–151.

66. Волф, АМ; Асох, С.; Хиранума, Х.; Охсава, И.; Иио, К.; Сатоу, А.; Исхикура, М.; Охта, С. Астаксантин штити митохондријално редокс стање и функционални интегритет од оксидативног стреса. Ј. Нутр. Биоцхем. 2010, 21, 381–389.

67. Лу, ИП; Лиу, СИ; Сун, Х.; Ву, КСМ; Ли, ЈЈ; Зху, Л. Неуропротективни ефекат астаксантина на неуротоксичност изазвану Х(2)О(2) ин витро и на фокалну церебралну исхемију ин виво. Браин Рес. 2010, 1360, 40–48.

68. Ким, ЈХ; Цхои, В.; Лее, ЈХ; Јеон, СЈ; Цхои, ИХ; Ким, БВ; Цханг, ХИ; Нам, СВ астаксантин инхибира Х2О2- посредовану апоптотичку ћелијску смрт у неуралним прогенитор ћелијама миша путем модулације П38 и МЕК сигналних путева. Ј. Мицробиол. Биотецхнол. 2009, 19, 1355–1363.

70. Баррос, МП; Поппе, СЦ; Бондан, ЕФ Неуропротективна својства морског каротеноида астаксантина и омега{1}} масних киселина, и перспективе за природну комбинацију оба у уљу крила. Нутриентс 2014, 6, 1293–1317.

70. Накамура, Т.; Матсумото, Ј.; Такамура, И.; Исхии, И.; Сасахара, М.; Оно, Т.; Нисхијо, Х. Односи између парвалбумин имунореактивне густине неурона, фазно закључаних гама осцилација и аутистичних/шизофрених симптома код ПДГФР-нокаут и контролних мишева. ПЛоС ОНЕ 2015, 10, е0119258.

71. Иаццарино, ХФ; Сингер, АЦ; Марторелл, АЈ; Руденко, А.; Гао, Ф.; Гиллингхам, ТЗ; Матхис, Х.; Сео, Ј.; Критскии, О.; Абдурроб, Ф.; ет ал. Увлачење гама фреквенције смањује оптерећење амилоида и модификује микроглију. Природа 2016, 540, 230–235.

72. Хеллвиг, С.; Масуцх, А.; Нестел, С.; Катзмарски, Н.; Меиер-Луехманн, М.; Бибер, К. Микроглија предњег мозга из дивљег типа, али не и одраслих 5кФАД мишева спречава формирање амилоидног плака у органотипским културама хипокампалних резова. Сци. Реп. 2015, 5, 14624.

73. Зху, Кс.; Цхен, И.; Цхен, К.; Ианг, Х.; Ксие, Кс. Астаксантин промовише Нрф2/АРЕ сигнализацију за ублажавање бубрежне акумулације фибронектина и колагена ИВ код дијабетичких пацова. Ј. Диабетес Рес. 2018, 2018, 6730315.

74. Јо, Ц.; Гундемир, С.; Притцхард, С.; Јин, ИН; Рахман, И.; Џонсон, ГВ Нрф2 смањује нивое фосфорилисаног тау протеина индукујући аутофагијски адаптер протеин НДП52. Нат. Цоммун. 2014, 5, 3496.

75. Хафез, ХА; Камел, МА; Осман, МИ; Осман, ХМ; Елблехи, СС; Махмоуд, СА Мелиоративни ефекти астаксантина на мождана ткива модела сличног Алцхајмеровој болести: Унакрсни разговори између микроРНК специфичне за неуроне-124 и сродних путева. Мол. Ћелија. Биоцхем. 2021.

Есхак И. Бахбах 1, Схериеф Гхози 2, Мохамед С. Аттиа 3, Ахмед Негида 4, Талха Бин Емран 5, Саикат Митра 6, Гхадеер М. Албадрани 7, Мохамед М. Абдел-Даим 8, Уддин Сахаб, 10, Мд. и Исус Симал-Гандара 11,

1 Faculty of Medicine, Al-Azhar University, Damietta 34511, Egypt; isaacbahbah@gmail.com

2 Faculty of Medicine, Mansoura University, Mansoura 35516, Egypt; sherief_ghozy@yahoo.com

3 Department of Pharmaceutics, Faculty of Pharmacy, Zagazig University, Zagazig 44519, Egypt; mosalahnabet@gmail.com

4 Медицински факултет, Универзитет Загазиг, Загазиг 44519, Египат; ahmed.said.negida@gmail.com

5 Департмент оф Пхармаци, БГЦ Труст Университи Бангладесх, Цхиттагонг 4381, Бангладеш; talhabmb@bgctub.ac.bd

6 Department of Pharmacy, Faculty of Pharmacy, University of Dhaka, Dhaka 1000, Bangladesh; saikatmitradu@gmail.com

7 Одсек за биологију, Факултет науке, Универзитет принцезе Нура бинт Абдулрахман, Ријад 11474, Саудијска Арабија; gmalbadrani@pnu.edu.sa

8 Одељење за фармакологију, Факултет ветеринарске медицине, Универзитет Суецки канал, Исмаилиа 41522, Египат; abdeldaim.m@vet.suez.edu.eg

9 Одељење за фармацију, Југоисточни универзитет, Дака 1213, Бангладеш

10 Пхармакон Неуросциенце Ресеарцх Нетворк, Дака 1207, Бангладеш

11 Група за исхрану и броматологију, Одсек за аналитику и хемију хране, Факултет за науку о храни и технологију, Универзитет у Вигу—Оуренсе Цампус, Е32004 Оуренсе, Шпанија