Перитонеални макрофаги резидентни у мишјем ткиву у хомеостази, поправци, инфекцији и метастазама тумора, део 2

7. Улога великих перитонеалних макрофага у одбрани од инфекције

Програм транскрипције ЛПМ-а у стабилном стању, диктиран перитонеалним микроокружењем и вођен фактором транскрипције ГАТА6, омогућава ЛПМ-има да спроводе своје хомеостатске функције, али се може модулирати екстрацелуларним сигналима повезаним са патолошким стањима, како би се омогућило ЛПМ-овима да стекну алтернативно -активирани/поправка фенотипа као одговор на повреду перитонеума или инвазију хелминта, или за обављање имунолошких одбрамбених функција против микробних инфекција. Експериментални докази потврђују да ЛПМ испуњавају примарну функцију фагоцитозе инвазивних микробних патогена, што подсећа на примитивну фагоцитну активност целомоцита код бескичмењака, али неколико извештаја је допринело дефинисању улоге ЛПМ-а у одбрани од перитонеалне инфекције.

Перитонеално микроокружење се односи на интеракцију и утицај између различитих ћелија, ткива и биомолекула у перитонеалној шупљини. Ово микроокружење је кључно за одржавање и регулисање људског имунитета.

Ћелије у перитонеалном микроокружењу углавном укључују макрофаге, лимфоците и плазма ћелије. Они у интеракцији формирају сложен имуни систем који је у интеракцији са спољашњим окружењем. Макрофаги и лимфоцити су главне ћелије упале и имуног одговора, а плазма ћелије су главне ћелије за производњу антитела.

Поред тога, постоје различити цитокини и биомолекули у перитонеалном микроокружењу, као што су цитокини, хемокини, фактори раста, итд., који играју важну улогу у имунолошком одговору, запаљењу и обнављању ткива. Ефекти запаљенске регулације ових фактора и ефекти цитокина се међусобно допуњују, тако да играју виталну улогу у одржавању нормалног рада имуног система човека.

Утицај перитонеалног микроокружења на људски имунитет се не огледа само на ћелијском и молекуларном нивоу, већ укључује и регулацију имунолошког метаболизма и микробног екосистема. У перитонеалном микроокружењу, врста и количина микроорганизама, њихови метаболити и састав флоре ће утицати на имуни одговор и запаљенски процес људског организма.

Све у свему, перитонеално микроокружење је кључно за регулацију и одржавање људског имунитета. Морамо да обратимо пажњу на управљање и одржавање здравља људи, одржавамо здраву исхрану и животне навике како бисмо одржали добро перитонеално микроокружење, побољшали свој имунитет и боље заштитили своје здравље. Са ове тачке гледишта, морамо побољшати имунитет. Цистанцхе може значајно побољшати имунитет јер полисахариди у месу могу регулисати имуни одговор људског имуног система, побољшати стресну способност имуних ћелија и појачати бактерицидни ефекат имуних ћелија.

Кликните додатак цистанцхе десертицола

Смањење ЛПМ-а интраперитонеалном ињекцијом липозома напуњених клодронатом резултирало је већим бактеријским оптерећењем и/или мањим преживљавањем у различитим моделима бактеријске инфекције, укључујући Ацинетобацтер бауманнии, Есцхерицхиа цоли и Ентероцоццус фаециум, подржавајући да ЛПМ доприносе контроли инфекције.[5] ,47,61–63] Заиста, доказано је да ЛПМ фагоцитозују бактерије ин виво, [26,47,61,64], али узимање бактерија од стране ЛПМ може ипак бити штетно, као што је показано на мишјем моделу инфекције Стапхилоцоццус ауреус, у којој су бактерије побегле из Купферових ћелија јетре, ушле у перитонеалну шупљину и пролиферисале унутар ЛПМ-а, који нису били способни да убију патоген, што је довело до лизе ћелија и ширења инфекције на бубреге и висцералну масноћу.[65] Извештава се да је узимање бактерија од стране ЛПМ негативно контролисано од стране ИЛ-4 који производе перитонеалне мастоците као одговор на инфекцију Е. цоли и на мишјем моделу тешког септичког перитонитиса, у којем је условна аблација мастоцита довела до повећаног преживљавања .[64]

С тим у вези, одговор ЛПМ-а на перитонеалну сепсу остаје слабо схваћен и у суштини је истражен на мишјим моделима стерилне инфламације, изазване тиогликолатом, зимозаном или ЛПС-ом. Под овим условима, ЛПМ се подвргавају такозваној реакцији нестанка макрофага (МДР), ситуацији у којој се ЛПМ не могу извући перитонеалним испирањем у раној фази инфламаторне реакције, а то изгледа да одражава комбинацију приањања ЛПМ-а на мезотел. и ЛПМ смрт.[11,66]

Обим МДР-а и, сходно томе, потреба за поновном популацијом ЛПМ-а како се упала смири, зависе од јачине инфламаторне реакције, поновног успостављања популације ЛПМ-а до којег долази пролиферацијом преосталих ЛПМ-а посредованом ЦСФ-1- .[45] Два недавна извештаја подржавају да МДР заиста одражава одговор ЛПМ-а на перитонеалну повреду, што укључује агрегацију ЛПМ-а на оштећена подручја мезотела која физички затварају фокалне перитонеалне повреде[4] или на перитонеалну бактеријску инфекцију, укључујући формирање ЛПМ-а зависног од фибрина. агрегати везани за мезотелијум, потребни за ефикасну контролу инфекције, као што је описано у наставку.[47] Интегрисани поглед на недавна експериментална достигнућа која откривају формирање ЛПМ агрегата везаних за мезотелијум изазване повредом перитонеа или бактеријском инфекцијом сажет је на слици 3.

Алтернативно, током стерилне инфламације изазване зимозаном, МДР је повезан са формирањем слободних ћелијских угрушака у перитонеалној шупљини, који су у суштини били састављени од ЛПМ-а и неутрофила, и који су зависили од експресије фактора коагулације В помоћу ЛПМ-а; тврдило се да се слични угрушци формирају као одговор на инфекцију Е. цоли и да су потребни за ефикасну контролу инфекције.[5] Насупрот томе, инфекције перитонеалним хелминтима не изазивају МДР, већ накупљање ЛПМ у перитонеалној шупљини, кроз локалну пролиферацију посредовану ИЛ-4-.[67,68] Штавише, пријављено је да ЛПМ добијају алтернативну (М2) активацију (М2). фенотип током инфекције хелминтима, у зависности од оксидације масних киселина изазване ЦД36-посредованим уносом триацилглицеролних супстрата и накнадном лизозомалном липолизом, процесом неопходним за пролиферацију ЛПМ-а и индукцију заштитних одговора против паразита.[69]

Током септичког перитонитиса, ЛПМ доприносе запаљењу перитонеа повећавајући васкуларну пермеабилност, промовишући регрутацију неутрофила у перитонеалну шупљину и ослобађајући проинфламаторне молекуле, укључујући азот оксид, хемокине и цитокине.[11] Ови процеси морају бити фино регулисани како би се осигурало уклањање патогена уз спречавање акутне упале и оштећења. С тим у вези, регулација производње ЛПМ-а ИЛ-1𝛽, изузетно снажног проинфламаторног молекула, откривена је у недавном извештају лабораторије др П. Тејлор, који показује да ГАТА6 негативно контролише ИЛ{ {4}}𝛽 обрада и ослобађање, као одговор на ЛПС стимулацију, путем индукције ИЛ-10 зависне од простагландина И-10.[70] Користећи мишји модел сублеталне сепсе, изазване интраперитонеалном ињекцијом соја Е. цоли М6Л4 изолованог из црева миша,[71] недавно је показано да ЛПМ играју кључну улогу у одбрани од перитонеалне бактеријске инфекције.[47]

ЛПМ су постигли изузетно ефикасно усвајање бактерија и промовисали формирање вишеслојних структура везаних за мезотелијум, названих резидентним макрофагним (ресМØ) агрегатима, који су обезбедили физичку скелу која омогућава интеракцију и функцију перитонеалних имуних ћелија, и стога су били кључни за ефикасан контрола инфекције. ресМØ-агрегати су у суштини били састављени од секвенцијално регрутованих ЛПМ, Б1-ћелија, неутрофила и ћелија добијених из моноцита (моЦс), а њихово формирање је зависило од полимеризације фибрина која је довела до фибринске мреже[47] (Слика 3 ). ресМØ-агрегати првенствено везани за мезотелијум који покрива перитонеални зид, оментум, мезентеријум и гонадалну маст; поред тога, ЛПМ су мигрирали на оменталне млечне тачке и ФАЛЦ присутне у мезентеријуму и гонадалном масти. Током ране фазе инфекције, инфекција Е. цоли довела је до смрти пироптозом значајног дела ЛПМ-а, доприносећи перитонеалној упали. Током решавања инфекције, ЛПМ-ови су контролисали регрутовање моЦс у ресМØ-агрегате, који су били суштински за фибринолизу посредовану ресМØ-агрегатну дезагрегацију, што је довело до ублажавања упале.[47]

РесМØ-агрегатне структуре могу бити потребне за антимикробни имунитет у другим телесним шупљинама, као што су плеурална шупљина или мождани вентрикуларни систем, који садрже макрофаге у флуидном окружењу, који ће можда морати да се причврсте за епител који облаже ове шупљине да би испунили свој имуни систем. одбрамбене функције.

8. Улога великих перитонеалних макрофага у метастазама перитонеалних тумора

Метастаза перитонеалног тумора настаје након одвајања туморских ћелија од примарних тумора изложених перитонеалној шупљини, при чему су карциноми јајника, желуца, колоректума, панкреаса и апендикуларног карцинома најсклонији перитонеалним метастазама.[72,73] Пацијенти са перитонеалним метастазама имају лошу прогнозу. и пате од болних симптома као што су опструкција црева, накупљање малигног асцитеса и тешки неизлечиви синдроми бола који озбиљно угрожавају њихов квалитет живота у терминалним стадијумима болести. Перитонеалне метастазе захтевају почетну интеракцију одвојених туморских ћелија са мезотелијалном облогом која прекрива перитонеални зид и органе који се налазе у перитонеалној шупљини.[74] Овај почетни корак је праћен инвазијом туморских ћелија у субмезотелни простор, што доводи до ремоделирања перитонеалне строме, промовишући адхезију туморских ћелија на екстрацелуларни матрикс, што подржава њихову пролиферацију и самим тим прогресију метастаза.[72] Током перитонеалних метастаза тумора, туморске ћелије показују преференцијални тропизам према оментуму, [75] који је повезан са хипоксичним статусом оменталних млечних мрља, поседујући јединствени васкуларни систем који фаворизује ВЕГФ посредовану ангиогенезу, [76] и производњу протеина који везују масне киселине, који промовишу трансфер липида из адипоцита у туморске ћелије, побољшавајући 𝛽-оксидациони метаболизам и последично пролиферацију туморских ћелија.[77]

ЛПМ су прва потенцијална линија одбране од перитонеалних метастаза, али недавни експериментални докази потврђују да тумори могу да подрже метаболизам и/или функцију перитонеалних макрофага, што доводи до стицања протуморског фенотипа. Иако су функције макрофага које промовишу тумор у почетку биле повезане са макрофагима добијеним из моноцита, [78] недавно је показано да макрофаги који живе у ембрионалном ткиву имају кључну улогу у прогресији тумора у мишјим моделима глиобластома, [79] дукталног аденокарцинома панкреаса [800] ] аденом дебелог црева,[81] и карцином плућа.[82] Пријављено је да перитонеални макрофаги промовишу раст метастатског тумора на мишјим моделима метастаза перитонеалног карцинома, [34,83–87], али, као што је објашњено у наставку, закључци извучени из ових студија су посебно различити у погледу специфичног доприноса ЛПМ-а перитонеалним метастазама и механичка основа њихове улоге у промоцији тумора остаје контроверзна (Табела 1).

Пријављено је да се ЛПМ инфилтрирају у примарне туморе јајника, у ортотопском моделу сингеног карцинома јајника, у којем Упк10 оксидацијом посредовано повећање оксидативне фосфорилације и гликолизе.[86] Ово је изазвало повећану митохондријалну производњу РОС-а од стране ЛПМ-ова, што је промовисало тумор тумора. прогресије, кроз РОС-посредовану МАПК активацију у туморским ћелијама. Раст тумора је смањен након исцрпљивања перитонеалних макрофага давањем липозома напуњених клодронатом, или утишавањем Ирг-1 у перитонеалним макрофагима помоћу лентивирусне схРНА што је довело до смањене производње РОС-а, подржавајући да су ЛПМ-и имали функцију подстицања тумора.[{{7 }}] Занимљиво је да у овом експерименталном окружењу протумор фенотип ЛПМ-а није био повезан са експресијом прототипских протумор гена, као што су ИЛ10, ТГФБ и Ретнла, већ проинфламаторних гена, као што су ИЛ6, ТНФА и ИЛ1Б. У складу са овим извештајем, током перитонеалних метастаза у јајницима, показало се да ЛПМ пролиферирају и стварају популацију макрофага повезаних са Тим4 плус тумором (ТАМ), који су показали повећану митохондријалну активност и производњу РОС-а повезану са митохондријама и развили високу отпорност на оксидативне стрес кроз повећану митофагију, што је довело до елиминације оштећених митохондрија.[88] Занимљиво је да се тврди да активност митофагије корелира са високом активношћу аргиназе-1 која повећава метаболизам аргинина у Тим4 плус ТАМ-овима, што доводи до ниског нивоа аргинина, што је изазвало инхибицију митофагије посредоване мТОРЦ{17}.[88]

Мишеви код којих су мијелоичне ћелије биле дефицитарне у ФИП200, протеину кључном за индукцију аутофагије, [89] су показали значајно смањење Тим4 плус ТАМ-а, због апоптозе узроковане акумулацијом оштећених митохондрија и митохондријалног РОС-а, и одложеног перитонеалног тумора јајника. прогресију, подржавајући да Тим4 плус ТАМ промовишу прогресију тумора.[88] У недавној студији је пријављена алтернативна функција ЛПМ-а за подстицање тумора, заснована на моделу перитонеалних метастаза карцинома дебелог црева, тврдећи да ЛПМ подржава прогресију тумора нарушавањем имунитета против тумора ЦД8 плус Т ћелија, преко Тима4- посредована секвестрација антитуморских цитотоксичних ЦД8 плус Т ћелија које експримирају фосфатидилсерин, спречавајући њихову пролиферацију.[85] Заиста, блокада Тим4 посредована антителом, или недостатак Тим4, побољшала је ефикасност анти-ПД-1 имунотерапије, која је била повезана са повећањем ЦД8 плус Т ћелија у перитонеалној шупљини. Међутим, у овом извештају није дато ин виво снимање интеракција макрофага ЦД8 и Т ћелија посредованих Тим{18}, које демонстрира хипотезу секвестрације.

Недавна студија из лабораторије др. Т. Лавренцеа је показала, у моделу перитонеалног карцинома јајника, да су ЛПМ прогресивно замењени макрофагима добијеним из моноцита, који су постепено појачавали гене који се односе на метаболизам холестерола и обрнути ефлукс холестерола.[87] Заиста, туморске ћелије су промовисале ефлукс холестерола у макрофагима добијеним из моноцита који су покретали ИЛ-4- посредовано, СТАТ6/ПИ3К зависно, репрограмирање макрофага, укључујући повећан метаболизам аргинина и инхибицију експресије напредовања тумора изазваног ИФН-ом, што је промовисало прогресију тумора. Генетска делеција транспортера ефлукса холестерола на АБЦ мембрани спречила је ефлукс холестерола и вратила функције које подстичу тумор у макрофагима из перитонеалних моноцита.[87] Без обзира да ли су ови макрофаги изведени из моноцита стекли, дугорочно гледано, резидентни ЛПМ идентитет није разматран у овој студији. У другом извештају из исте групе, заснованом на истом моделу перитонеалних метастаза, описане су две популације Ливе-1 плус оменталних макрофага, са различитим протуморским функцијама. Ливе-1 плус ЦД163 плус Тим4 плус ембрионални макрофаги изведени из ткива били су потребни за метастатско ширење ћелија рака јајника, док су и Ливе-1 плус ЦД163 плус Тим4 плус, и Ливе1 плус ЦД163 плус Тим4− моноцит- изведени оментални макрофаги, допринели су прогресији тумора у оментуму.[83] Транскриптомске анализе су откриле да ЦД163 плус Тим4 плус макрофаги експримирају гене повезане са позитивном регулацијом ЈАК-СТАТ сигнализације, повезане са самообнављањем макрофага,[90] док су и ЦД163 плус Тим4 плус и ЦД163 плус Тим4− макрофаги експримирали гене повезане са промоцијом тумора. функције, као што су ангиогенеза, развој крвних судова и ремоделирање ткива.[91] Специфично смањење ЦД163 плус Тим4 плус макрофага није утицало на засејавање метастаза оментума, али је спречило развој инвазивне болести, што је било у корелацији са способношћу ЦД163 плус Тим4 плус оменталних макрофага да промовишу стицање матичних ћелија рака и карактеристика прелаза епитела у мезенхим ћелијама рака јајника.[83]

Развојна и функционална веза између ЛПМ-а и оменталног ЦД163 плус Тим4 плус макрофага остаје да се успостави. У складу са овим резултатима, недостатак ЦЦР1-у ћелијама тумора јајника довео је до смањења њиховог сејања оментума, за које се тврдило да зависи од експресије ЦЦР1-лиганда ЦЦЛ6 од стране оменталних макрофага.[92] ] Занимљиво је да је лабораторија Г. Рандолпха недавно идентификовала две популације Ф4/80хигх ИЦАМ-2− ЦД206 плус макрофага који живе у ткиву, углавном лоцирани у мезентеријуму и перитонеалном зиду, окарактерисани као Ливе-1лов МХЦИИхигх и Ливе1хигх МХЦИИлов ћелије, које нису зависне од ГАТА6 транскрипционог фактора.[37] Показало се да су макрофаги са Ливе-1високим МХЦИИлов ембрионалног порекла, зависе од ЦФС1 и показују алтернативно активирани фенотип макрофага, и, на основу њиховог транскрипционог профила, тврдило се да су повезани са менталним, туморским, Ливе{ {19}} плус ЦД163 плус Тим4 плус макрофаги, недавно описани.[83] Потенцијална протуморна функција Ливе1хигх макрофага је процењена код мишева са генетском аблацијом Ливе-1 плус ћелија, које су оментектомизиране, да би се искључила туморска функција оменталног Ливе-1 плус ЦД163 плус Тим4 плус макрофага. Раст перитонеалног тумора јајника је одложен код ових мишева, посебно у оквиру асцитеса, подржавајући то да Ливе-1високи МХЦИИлов макрофаги подстичу прогресију тумора.[37]

Занимљиво је да у мишјем моделу перитонеалног карцинома јајника, заснованом на интраперитонеалној ињекцији ИД8 туморских ћелија, сфероиди формирани од перитонеалних макрофага и туморских ћелија, кроз 𝛽2 интегрин-ИЦАМ-1 интеракције, могу се детектовати у асцитесу од 3 недеље након убризгавања ИД8.[84] Макрофаги присутни у перитонеалној шупљини повећали су се у броју скоро десет пута током првих 8 недеља након ињекције ИД8 и постепено су прешли са експресије М1 (Ццр2, Ифнар, иНОС) на М2 гене (Цд206, аргиназа 1, Цд163). Производња ЕГФ-а од стране макрофага подстакла је раст тумора путем ЕФГР сигнализације у туморским ћелијама, покрећући ослобађање ВЕГФ-а од туморских ћелија и аутокрину ВЕГФР сигнализацију. Превенција формирања сфероида исцрпљивањем макрофага или анти-ИЦАМ-1 антителом, или фармаколошка блокада ЕГФР-а, значајно одлаже раст тумора,[84] подржавајући да су перитонеални макрофаги критични за метастатску прогресију рака јајника тако што подстичу формирање сфероида. У овом извештају није обрађено да ли је ТАМ популација укључена у формирање сфероида резултат пролиферације резидентних ЛПМ-а и/или диференцијације ии-моЛПМ-а.

У закључку, истраживање развијено током последњих година показало је да, током метастаза перитонеалног карцинома, ЛПМ доприноси прогресији тумора, највероватније одражавајући и интринзични потенцијал протумора и стицање функција које промовишу тумор, кроз промене у њиховом метаболизму изазване тумором. Предложени су различити молекуларни механизми да би се објаснила протуморна функција ЛПМ-а, сажета у табели 1, али је потребан додатни експериментални рад да би се интегрисали ови подаци и постигло дубинско и свеобухватно разумевање улоге ЛПМ-а у прогресији перитонеалног тумора. Важно је да су поред ЛПМ-а, недавно идентификоване различите субпопулације перитонеалних макрофага са потенцијалом протумора, укључујући Ливе-1 плус ЦД163 плус оменталне макрофаге, и Ливе-1високи МХЦИИ макрофаге мезентеричног и перитонеалног зида који, последично, морају се узети у обзир у дизајну експеримената који имају за циљ истраживање функције перитонеалних макрофага који промовишу тумор, иу развоју имунотерапеутских антитуморских стратегија.

9. Закључна разматрања

Истраживања развијена у последњих неколико година значајно су проширила наше разумевање биологије ЛПМ-а дефинисањем динамике замене резидентних ембрионалних ЛПМ-а резидентним моЛПМ-има, што доводи до сексуално диморфног фенотипа и функције, и објашњавајући како се ЛПМ-ови, који се пасивно крећу у флуидном окружењу. перитонеалне шупљине у стабилном стању, формирају ЛПМ агрегате везане за мезотел да би испунили кључну улогу у поправљању перитонеалних повреда и контроли микробних и паразитских инфекција.

С друге стране, неколико недавних извештаја је показало да, током метастаза перитонеалног карцинома, ЛПМ доприносе прогресији тумора, највероватније одражавајући интринзични протуморски потенцијал и/или стицање функција које промовишу тумор, кроз промене у њиховом метаболизму изазване тумором. Предложени су различити молекуларни механизми да би се објаснила протуморна функција ЛПМ-а, сажета у табели 1, али је потребан додатни експериментални рад да би се интегрисали ови подаци и постигло дубинско и свеобухватно разумевање улоге ЛПМ-а у прогресији перитонеалног тумора. Важно је да су поред ЛПМ-а, недавно идентификоване различите субпопулације перитонеалних макрофага са потенцијалом протумора, укључујући Ливе-1 плус ЦД163 плус оменталне макрофаге, и Ливе-1високи МХЦИИ макрофаге мезентеричног и перитонеалног зида који, последично, морају се узети у обзир у дизајну експеримената који имају за циљ истраживање функције перитонеалних макрофага који промовишу тумор, иу развоју имунотерапеутских антитуморских стратегија. Важно је да су ове студије откриле да се протуморски потенцијал ЛПМ-а може вратити стратегијама које блокирају субверзију метаболизма ЛПМ-а изазвану тумором, пружајући основу за развој нових имунотерапијских приступа против метастаза перитонеалног тумора на основу репрограмирања перитонеалних макрофага.

Признања

Овај рад су подржали Министерио де Циенциа, Инновацион и Универсидадес Шпаније (Грант ПГЦ2018-101899-Б-100 за ЦА), Министерио де Циенциа е Инновацион из Шпаније (Грант ПИД2021-122748ОБ- И00 до ЦА), и Шпанска државна истраживачка агенција кроз програм „Северо Оцхоа“ за центре изврсности (СЕВ-2013-0347, СЕВ-2017-0712). АГ-Г. финансира Асоциацион Еспанола цонтра ел Цанцер (АЕЦЦ).

Сукоб интереса

Аутори изјављују да нема сукоба интереса.

Кључне речи

Макрофаги, макрофаги изведени из моноцита, перитонеална шупљина, перитонеална повреда, перитонеалне метастазе, перитонеална сепса, макрофаги резидентни у ткиву.

Референце

[1] ТВ Садлер, Ј. Лангман, Лангманова медицинска ембриологија, Волтерс Клувер Хеалтх/Липпинцотт Виллиамс & Вилкинс, Филаделфија 2012.

[2] Р. Монахан-Еарлеи, АМ Дворак, ВЦ Аирд, Ј. Тхромб. Хемостаза 2013, 11, 46.

[3] ЈОАМ ван Баал, КК ван де Вијвер, Р. Ниеувланд, ЦЈФ ван Ноорден, ВЈ ван Дриел, А. Стурк, ГГ Кентер, ЛГ Риккерт, ЦАР Лок, Тиссуе Целл 2017, 49, 95.

[4] Ј. Зиндел, М. Пеиселер, М. Хоссаин, Ц. Депперманн, ВИ Лее, Б. Хаенни, Б. Зубер, ЈФ Денисет, БГЈ Суреваард, Д. Цандинас, П. Кубес, Сциенце 2021, 371, еабе0595 .

[5] Н. Зханг, РС Цзепиелевски, НН Јарјоур, ЕЦ Ерлицх, Е. Есаулова, БТ Саундерс, СП Гровер, АЦ Цлеурен, ГЈ Брозе, БТ Еделсон, Н. Мацкман, БХ Зинселмеиер, ГЈ Рандолпх, Ј. Екп. Мед. 2019, 216, 1291.

[6] Ф. Хартвеит, С. Тхунолд, Натуре 1966, 210, 1123.

[7] Л. Аврахам-Цхаким, Д. Елад, У. Заретски, И. Клоог, А. Јаффа, Д. Грисару, ПЛоС Оне 2013, 8, е60965.

[8] М. Лиу, А. Силва-Санцхез, ТД Рандалл, С. Меза-Перез, Ј Ј. Леукоците Биол. 2021, 109, 717.

[9] А. Цапобианцо, Л. Цоттоне, А. Монно, АА Манфреди, П. РовереКуерини, Ј. Патхол. 2017, 243, 137.

[10] СН Звицки, Д. Строка, Ј. Зиндел, Фронт. Иммунол. 2021, 12, 684967.

[11] ЦЦ Баин, СЈ Јенкинс, Целл. Иммунол. 2018, 330, 126.

[12] ФЛ Смитх, Н. Баумгартх, Цурр. Опин. Иммунол. 2019, 57, 23.

[13] Ц. Ли, ХМ Бленцке, Т. Хауг, К. Стенсваг, Дев. Цомп. Иммунол. 2015, 49, 190.

[14] А. Пинсино, В. Матранга, Дев. Цомп. Иммунол. 2015, 49, 198.

[15] М. Тагуцхи, Ц. Танака, С. Тсутсуи, О. Накамура, Фронт. Иммунол. 2021, 12, 783798.

For more information:1950477648nn@gmail.com