Неуромеланин код Паркинсонове болести: тирозин хидроксилаза и тирозиназа, део 1

Апстрактан:

Паркинсонова болест (ПД) је болест повезана са старењем и друга је најчешћа неуродегенеративна болест после Алцхајмерове болести. Главни симптоми ПД су поремећаји кретања праћени недостатком неуротрансмитера допамина (ДА) у стриатуму због ћелијске смрти нигростриаталних ДА неурона.

Последњих година, све више студија је видело блиску везу између поремећаја покрета и памћења. Људско памћење и когнитивне способности могу се побољшати одговарајућом вежбом, али дуготрајно седење и недостатак вежбања ће утицати на људски нервни систем и чак довести до когнитивног пада, слабљења памћења и других проблема.

Пре свега, вежба може да унапреди циркулацију крви у мозгу, чиме се повећава снабдевање неурона хранљивим материјама, повећава метаболизам и промовише стварање нових неурона. Ово побољшање може повећати капацитет и флексибилност мозга док промовише формирање и одржавање неуронских мрежа, чиме се побољшава памћење и способности људи за учење.

Друго, вежбање такође може побољшати циркулацију крви у телу, побољшати метаболизам и имуни систем, чиме се повећава отпорност организма и спречава настанак разних болести. Ове болести не утичу само на физичко здравље људи, већ утичу и на њихов мозак, смањујући њихове когнитивне способности и памћење.

Поред тога, кроз одговарајућу вежбу, људи могу да се ослободе физичког и психичког стреса и да ослободе емоције као што су анксиозност, напетост и депресија. Ове емоције неће утицати само на ментално стање особе, већ ће и повредити мозак, утичући на памћење и способност учења. Стога, правилно вежбање може унапредити физичко и ментално здравље и побољшати памћење и способности људи за учење.

Укратко, постоји блиска веза између поремећаја кретања и памћења. Правилно вежбање може унапредити здравље тела и мозга и побољшати когнитивне способности и памћење људи. Због тога треба да се активно бавимо спортом и водимо здрав начин живота како бисмо побољшали своје физичко и ментално здравље и квалитет живота. Види се да морамо побољшати памћење, а цистанцхе десертицола може значајно побољшати памћење јер је цистанцхе десертицола традиционални кинески медицински материјал који има много јединствених ефеката, од којих је једно побољшање памћења. Ефикасност Цистанцхе десертицола потиче од вишеструких активних састојака које садржи, укључујући танинску киселину, полисахариде, флавоноидне гликозиде, итд. Ови састојци могу унапредити здравље мозга на различите начине.

Кликните на Знај да бисте побољшали краткорочно памћење

Два главна хистопатолошка обележја постоје у ПД: цитосолна инклузиона тела названа Левијева тела која се углавном састоје од -синуклеинског протеина, чији се олигомери произведени погрешним савијањем сматрају неуротоксичним, узрокујући смрт ДА ћелија; и црни пигменти који се називају неуромеланин (НМ) који се налазе у ДА неуронима и значајно смањују ПД.

Сматра се да је синтеза хуманог НМ слична синтези меланина у меланоцитима; синтеза меланина у кожи се одвија преко ДОПАхинона (ДК) помоћу тирозиназе, док синтеза НМ у ДА неурони преко ДАкинона (ДАК) помоћу тирозин хидроксилазе (ТХ) и декарбоксилазе ароматичне Л-амино киселине (ААДЦ).

ДА у цитоплазми је високо реактиван и претпоставља се да се спонтано или неидентификованом тирозиназом оксидује у ДАК, а затим се синтетише у НМ. Пријављено је да је интрацелуларна акумулација НМ изнад специфичног прага повезана са смрћу неурона ДА и фенотиповима ПД.

Овај преглед извештава о недавном напретку у биосинтези и патофизиологији НМ у ПД.

Кључне речи:

допамин; лоцус цоерулеус; меланин; неуромеланин; норепинефрин; Паркинсонова болест; супстанција нигра; тирозиназа; тирозин хидроксилазе.

1. Неуромеланин (НМ) код Паркинсонове болести

Паркинсонова болест (ПД) је болест која је специфична за људе, прогресивна болест повезана са старењем и друга најчешћа неуродегенеративна болест после Алцхајмерове болести [1]. Године 1817, Џејмс Паркинсон у Лондону је објавио „Есеј о тресућој парализи“, први свеобухватни клинички опис поремећаја касније названог Паркинсонова болест. Главни симптоми ПД су моторички симптоми, као што су дрхтање, брадикинезија, ригидност и постурална нестабилност, као и немоторни симптоми укључујући аносмију, констипацију, несаницу, поремећаје понашања у РЕМ-у спавања (РБД), анксиозност, депресију, умор, когнитивно оштећење [1].

Већина ПД је спорадична без породичне историје (сПД). Само 5–15 процената случајева је породична ПД (фПД) [2,3]. Патофизиологија ПД је истраживана биохемијском анализом постмортем ПД мозга средином 20. века [4–7].

Иако патофизиологија ПД остаје непозната, сматра се да је сПД узрокован комбинованим ефектима околине и генетских фактора. Познато је да су главни симптоми ПД, који је поремећај покрета, узроковани смањењем неуротрансмитера допамина (ДА) у стријатуму у базалним ганглијама због неуродегенерације нигростриаталних ДА неурона и суплементације ДА директним прекурсором Л{ {0}},4-дихидроксифенилаланин (Л-ДОПА) је и даље златни стандард фармакотерапије ПБ након пет деценија од 1970-их [1,7,8].

Л-ДОПА третман је веома ефикасан за ублажавање многих кључних симптома ПД, али не спречава прогресију неуродегенерације и касније доводи до смањења неефикасности и разних нежељених ефеката као што је дискинезија [7,8].

Откриће узрочника или гена осетљивости на различите фПД, од краја 20. века, у великој мери је унапредило расветљавање молекуларног механизма сПД [3]; фПД се назива по редоследу откривања генских локуса као што је ПАРК1 ( -синуклеин,СНЦА [9,10]) и ПАРК2 (паркин, ПРКН [3,11,12]). Пријављено је више од 20 ПАРК-ова. Скраћеница ПАРК је изведена од имена ПАРКинсон.

Сматра се да су мутације у неким генима фПД узрочне и такође повезане са локусима осетљивости у сПД, на пример, -синуклеин ген (СНЦА и ПАРК1) [9,10], паркин (ПАРК2) [3,11], ПТЕН-индукована путативна киназа 1 (ПИНК1 и ПАРК6) [13,14] и поновљена киназа 2 богата леуцином (ЛРРК2 и ПАРК8) [15–18].

Постоје два главна хистопатолошка обележја ПД у дегенеришућим нигростриаталним ДА неуронима, тј. Левијева тела и редукција неуромеланина (НМ) у супстанцији нигра (СН) (Слика 1): (1) Фридрих Хајнрих је описао цитосолна инклузиона тела названа Левијева тела 1912. 19]. Левијева тела садрже протеин -синуклеин као главну протеинску компоненту, а претпоставља се да су фибриларни олигомери -синуклеинског протеина произведени погрешним савијањем бенеуротоксични и да изазивају смрт ДА ћелија [20].

Пронађена је мутација гена -синуклеин (СНЦА) 1997. године да изазове доминантни фПД (ПАРК1) у коме дегенеришући допамински неурони садрже оба Левијева тела која садрже -синуклеин и црни пигмент НМ [9,10].

Из ових разлога, протеин -синуклеин је опширно испитиван код смрти неурона ДА код сПД. Међутим, преостало питање је да ли се Левијева тела примећују у доминантном фПД као што је ПАРК1 (СНЦА), али не и у рецесивном фПД као што је ПАРК2 (ПАРКИН). (2) НМ црног пигмента, који се примећује у људском СН, постепено се повећава током нормалног старења код здравих субјеката [21].

НМ је богат људским мозговима, али је његово присуство такође пријављено у мозговима мајмуна, мишева, пацова, паса и коња [22,23]. Константин Третиакофф [24], 1919. године, известио је да се НМ значајно смањио у СН мозга ПД.

Смањење НМ у неким нигростријаталним ДА неуронима у СН парс цомпацта (СНпц), видљиво голим оком, главни је хистопатолошки знак ПД. За разлику од Левијевих тела, НМ се примећује у сПД, доминантном фПД и рецесивном фПД.

НМ се такође налази у норепинефрин (НЕ) неуронима у људском лоцус цоерулеусу (ЛЦ), где НЕ неурони такође дегенеришу у ПД. За разлику од протеина -синуклеина у Левијевим телима који је добио велику пажњу, биосинтеза и патофизиологија НМ у ПД остају мање познати. Један од разлога је тај што је разјашњавање хемијских структура НМ било тешко због малог садржаја само у постмортем људским мозговима.

Међутим, хемијска својства и пут биосинтезе НМ су разјашњени у последње две деценије на основу развоја хемијске микроанализе НМ изолованог из СН постмортем људског мозга [25–27], а патофизиологија НМ је такође се постепено разјашњава.

Слика 1. Два хистопатолошка обележја у ПД у нигростријаталном ДА. Претпоставља се да су фибриларни олигомери произведени погрешним савијањем неуротоксични и узрокују смрт ДА ћелија.

Неуромеланин (НМ) је такође повезан са неуродегенерацијом и смрћу ДА ћелија јер НМ ублажава оксидативни стрес ради неуропротекције. а-Син, а-синуклеин; НМ, неуромеланин; ТХ, тирозин хидроксилаза; ААКароматична аминокиселина декарбоксилаза; РОС, реактивне врсте кисеоника.

2. Биосинтеза неуромеланина (НМ): тирозин хидроксилаза и тирозиназа

Процењено је да пигментирани НМ у људском СН потиче од ДА и цистеина у моларном односу 2:1 [27.

Пријављено је да су различити метаболити катехола уграђени у НМ у СН неуронима допамина и НЕ неуронима у ЛЦ, настали оксидативном деаминацијом катехоламина моноамин оксидазом (МАО) и након редукције и оксидације алдехид дехидрогеназом (АЛДХ и алдехид редуктазом (АР). ): ДОПА, 3,4-дихидроксифенилсирћетна киселина (ДОПАЦ) и 3,4дихидроксифенилетанол (ДОПЕТ) као метаболити допамина 3,{5}}дихидроксифенилетилна киселина (ДОМА) и 3,{7}}дихидроксифенилетилен; гликол (ДОПЕГ) као НЕ метаболити [27-30] (Слика 2).
На основу ових резултата, предложено је да је пут биосинтезе НМ преко ДА оксидације у ДАкинон (ДАА) или НЕ оксидације у НЕкинон сличан путу биосинтезе меланина који укључује унутрашњи пут ДОПАхинона (ДК) у људској кожи и коси [31] .

Поред тога, сугерисано је да су различити метаболити катехола уграђени у НМ, укључујући ДОПА, ДОПАЦ, ДОМА, ДОПЕТ и ДОПЕГ, који су метаболити ДА и НЕ формирани оксидативном деаминацијом моноамин оксидазом праћеном оксидацијом/редукцијом 29] (слика 3).

Слика 2. Метаболизам катехоламина. (ДОПА) 3,4-дихидроксифенилаланин; (ДА)допамин; (НЕ) норепинефрин; (ЕН) епинефрин; (3-ОМД) 3-О-метилдопа; (3МТ) 3-метокситирамин; (ДОПАЛ) 3,4-дихидроксифенилацеталдехид; (НМН) норметанефрин; (ДОПЕГАЛ) 3,4-дихидроксифенилгликолалдехид; (МН) метанефрин; (МОПАЛ) 3-метокси4-хидроксифенилацеталдехид; (ДОПАЦ) 3,4-дихидроксифенилсирћетна киселина; (ДОПЕТ) 3,4-дихидроксифенилетанол; (МОПЕГАЛ) 3-метокси-4-хидроксифенилгликолалдехид; (ДОМА)3,4-дихидроксиманделична киселина; (ДОПЕГ/ДХПГ) 3,4-дихидроксилфенилетиленгликол/3,4-дихидроксифенилгликол; ХВА: хомованилна киселина; МОПЕТ: 3-метокси-4-хидроксифенилетанол;(ВМА) ванилилманделична киселина; (МОПЕГ/МХПГ) 3-метокси-4-хидроксифенилетиленгликол/3-метокси-4-хидроксифенилгикол. (ТХ) тирозин хидроксилаза; (ААДЦ) ароматичне аминокиселине декарбоксилазе; (ДБХ) допамин- -хидроксилаза; (ПНМТ) фенилетаноламин Н-метилтрансфераза; (ЦОМТ) катехол-О-метилтрансфераза; (МАО) моноамин оксидаза; (АЛДХ) алдехид дехидрогеназа; (АР) алдехид редуктаза. Имена ензима су приказана курзивом ради јасноће. Адаптирано из [28] са мањим изменама.

Слика 3. Синтеза неуромеланина у СН или ЛЦ. Могуће учешће различитих метаболита катехоламина за које је познато да су присутни у различитим регионима мозга који могу бити инкорпорирани у НМ у супстанциа нигра (СН) или лоцус цоерулеус (ЛЦ).

Поред ДА и НЕ и одговарајућих Цис деривата, сматра се да су и ови други метаболити уграђени у НМ. (О) представља оксиданте. Такен

For more information:1950477648nn@gmail.com