Неуропротективно и имуномодулаторно дејство ендоканабиноидног система под неуроинфламацијом, део 3

Развој ЛТП или ЛТД зависи од тога да ли је фреквенција стимулације виша од граничне фреквенције [99], при чему је постсинаптички пораст Ца2+ главни детерминанта развоја ЛТД или ЛТП.

Развој и памћење су два блиско повезана аспекта, а однос између њих је веома важан. Тело и мозак особе треба да се континуирано развијају током процеса раста, а памћење се такође побољшава и развија у овом процесу.

У процесу раста особе, физички развој претходи развоју мозга. Деца треба да се ослободе зависности од одраслих и да науче да самостално ходају, стоје, па чак и да играју лопту. Ове активности на свеобухватан начин подстичу раст и развој свих аспеката тела, а даље утичу и на развој мозга. Када вежбамо, тело ослобађа много хормона раста, који не само да су корисни за раст тела, већ и подстичу развој и повезивање неурона мозга. Осим тога, физичке вежбе могу побољшати имунитет и издржљивост људи, што помаже да се боље носе са разним притисцима и изазовима.

Поред физичког развоја, памћење је такође веома важан аспект одрастања деце. Дечји мозак непрестано учи нова знања како расту, од основних боја, облика и бројева до језика, друштвених вештина и знања о предметима, а све то треба стално памтити и користити. Студије су показале да када деца науче нова знања, њихов мозак ће генерисати нове неуроне и везе, које ће наставити да јачају и консолидују, чиме се побољшава памћење и ефикасност учења.

За побољшање памћења деце, физичке вежбе су незаобилазан фактор. Одговарајуће физичке вежбе могу ојачати везу између тела и мозга, побољшати циркулацију крви и снабдевање кисеоником и подстаћи активност неурона мозга. Поред тога, концентрација, активно учење и примена нових знања, добре животне навике и адекватан сан могу побољшати памћење, што су све фактори на које треба обратити пажњу.

У процесу одрастања деце, развој и памћење су обе кључне тачке. Међусобна промоција њих двоје и позитивне животне навике могу помоћи да се боље реализују потенцијали деце. Због тога треба да обратимо пажњу и придајемо значај свеобухватном развоју дечјег тела и мозга, да им дамо више пажње и подршке и пустимо их да напредују у бољем окружењу. Види се да треба да побољшамо памћење, а Цистанцхе може значајно да побољша памћење јер може да регулише и равнотежу неуротрансмитера, као што је повећање нивоа ацетилхолина и фактора раста који су веома важни за памћење и учење. Поред тога, Цистанцхе десертицола може побољшати проток крви и подстаћи испоруку кисеоника, што може осигурати да мозак добије адекватну исхрану и енергију, чиме се побољшава виталност и издржљивост мозга.

Кликните на сазнајте начине да побољшате своје памћење

ЛТД и ЛТП су добро окарактерисани молекуларни механизми који леже у основи учења и формирања памћења и индуковани су експериментима са високо- или нискофреквентним стимулацијама (понављање стотина пре-орпостсинаптичких скокова).

У стријатуму глодара, за 75–100 упаривања примећено је потенцирање зависно од времена шиљака (СТДП), феномен који описује зависност јачине синаптичке трансмисије од времена између излазног и улазног акционог потенцијала неурона (шиљци), нестаје за 25–50 упаривања и поново се појављује за 5–10 упаривања.

СТДП који је индукован веома малим бројем упаривања је независан од НМДА рецептора, али посредован 2-АГ и АЕА, делујући и на ЦБ1 и на ТРПВ1 [100].

Слика 5. Стимулуси укључени у успостављање синаптичке пластичности и ретроградну еЦБ сигнализацију у глутаматергичној синапси. Ослобађање глутамата из пресинаптичког терминала активира јонотропне (НМДА, АМПА и каинат) и метаботропне глутаматне рецепторе (мГлуРс), који заједно са приливом Ца2+ кроз ВГЦЦ су моћни покретачи производње фореЦБ (означено зеленом бојом).

Прилив Ца2+ кроз НМДА рецепторе је укључен у регулацију трговине АМПА рецепторима, повећање кичме и пластичне промене у јачини синаптичког преноса (означено љубичастом). АЦ,аденилат циклаза; АМПА, рецептор -амино-3-хидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионске киселине; ЦаМ, калмодулин; ЦаМКИИ, калцијум-калмодулин зависна протеин киназа ИИ; Цдц42, хомолог протеина 42 контроле деобе ћелија; ДАГЛ, диацилглицеролипаза; ЕААТ, ексцитаторни транспортери амино киселина; еЦБ, ендоканабиноиди; Глу, глутаминска киселина; ИП3, инозитол 3-фосфат; Кир, исправљачки калијум канал; МАПК, протеин киназа активирана митогеном; мГлуРс, метаботропни глутаматни рецептори; НАТ, Н-ацилтрансфераза; НМДА, Н-метил-Д-аспартат рецептор; ПИ3К, фосфатидилинозитол 3-киназа; ПЛ, фосфолипаза; РхоА, члан породице хомолога Рас А; ВГЦЦ, напонски вођени калцијум канали.

5.2. Синаптичка пластичност посредована ендоканабиноидима

Стимулација постсинаптичких неуротрансмитерских рецептора и континуирани прилив Ца+ је моћан покретач за производњу еЦБ и њихових конгенера 78,101] на начин који зависи од активности неурона.

Ослобођени неуротрансмитер активира јонотропне неуротрансмитерске рецепторе, Гг-спрегнуте метаботропне рецепторе (група И метаботропних глутаматних рецептора, мГлуР, допаминске рецепторе Д2, М1 и М3 мускаринске ацетилхолинске рецепторе, М1/М3мАЦхРс) и/или напонске канале калцијевог напона. Ово изазива експлозију Ца2+ у постсинапси и производњу еЦБ, првенствено АЕА и 2-АГ, који преко ЦБ1 и ЦБ2 рецептора модулирају пресинаптичко ослобађање неуротрансмитера.

Дакле, генерисање АЕА и 2-АГ у мозгу показује просторне варијације и зависи од комплемента неуротрансмитерских рецептора на одређеним неуронима. Синаптичка потенцијација посредована ендоканабиноидом може се реализовати у неуронима који примају/шаљу улазе преко преузетих активираних синапси (хомосинаптички) или у другим неуронима који не контактирају директно активиране синапсе (хетеросинаптички).

Дуготрајна депресија посредована ендоканабиноидима (еЦБ-ЛТД). ЦБ1 и ЦБ2 су рецептори везани за Ги/0 протеине који, након везивања лиганда, инхибирају активност аденилат циклазе и производњу цАМП, негативно регулишу напонско-зависне калцијумове канале (ВГЦЦ) и активирају канале калијума (Кир) и МАП киназу на унутрашњем плану .

Ово смањује прилив Ца2+у пресинаптички терминал, смањује вероватноћу Ца2+-зависне фузије синаптичких везикула и слаби ослобађање пресинаптичког неуротрансмитера.

Рециклирање синаптичких везиклера је веома динамичан процес у више корака посредован СНАРЕ протеинима и другим регулаторним протеинима, при чему је прилив Ца2+ кључни фактор да спојене и припремљене синаптичке везикуле уђу у корак фузије [102]. Заједно са производњом еЦБ зависном од активности и активацијом ЦБ1, пресинаптичка активност је неопходна за ову врсту пластичности јер одређује аференте у којима ће еЦБ-ЛТД бити индукован [103]. Зависност од пресинаптичке активности посредују пресинаптички НМДА ауторецептори који детектују ослобађање глутамата.

Дакле, ЛТД зависан од времена се индукује само под истоветном активацијом пресинаптичких НМДА и ЦБ1 рецептора [104]. За разлику од ЛТП-а, који траје од минута до сати, краткорочна пластичност (СТП) се одржава десетинама милисекунди до неколико минута на максимуму. Деполаризацијом изазвана супресија инхибиције (ДСИ)/супресија ексцитације изазвана деполаризацијом (ДСЕ).

ДСИ/ДСЕ је облик СТП који се реализује у инхибиторним (ГАБАергијским) и ексцитаторним (глутаматергијским) синапсама, респективно, и индукује се деполаризацијом постсинаптичког терминала и приливом Ца2+ кроз ВГЦЦ. Фармаколошки експерименти фаворизују улогу 2-АГ уместо АЕА или Аладин етра (2-арахидонски глицерил етар) као релевантног ендоканабиноида за изазивање ДСЕ [105].

Преливање глутамата може дубоко да утиче на ексцитабилност мреже померањем трајања инхибиције посредоване еЦБ-ом на ГАБА синапсама. Метаботропни глутаматни рецептори су укључени у контролу трајања ДСИ, највероватније кроз хетерологну десензибилизацију ЦБ1 [106]. Дакле, ексцитотоксичност посредована глутаматом може значајно да модификује успостављање различитих облика синаптичке пластичности и равнотеже у глутамат-/ГАБАергичној сигнализацији [47].

Синаптички изазвана (или метаботропно индукована) супресија инхибиције/ексцитације (ССЕ/ССИ).ССЕ/ССИ је облик СТП, вођен активацијом постсинаптичких метаботропних (Гк/11-спојених) рецептора неуротрансмитера, накнадном активацијом фосфолипазе Ц (ПЛЦ) и ДАГЛ са стварањем 2-АГ и супресијом ослобађања неуротрансмитера преко пресинаптичких ЦБ1 рецептора [107].

Ако је синаптичка стимулација дубока, произведени еЦБ могу доћи до удаљенијих места и посредовати у пластичности хетеросинаптички. ТРПВ1-посредована синаптичка пластичност. ТРПВ1-посредована синаптичка пластичност демонстрира међудејство између еЦБ и ендованилоидног система. Ова врста синаптичке пластичности је посредована везивањем АЕА за ТРПВ1 у постсинапси и доводи до Ца2+-калцинеурина и интернализације АМПА рецептора зависне од клатрина, што изазива ексцитаторну трансмисију [108,109].

ТРПВ1 интегрише осећај физичких и хемијских стимулуса и активира се температурама већим од 43 ◦Ц, киселим условима, ванилоидима попут капсаицина или ендоканабиноидима као што су АЕА, Н-арахидоноил допамин и Н-олеоил допамин. ТРПВ1 је добро познат по својој улози у преношењу неуропатског (инфламаторног) бола.

У исто време, ТРПВ1 посредује ЛТД у хипокампусу, а 12-(С)-хидрокси еикозатетраенска киселина (12-(С)-ХПЕТЕ), ендогени еикозаноид који се ослобађа током синаптичке стимулације, делује на ТРПВ1 рецепторе да триггер ЛТД [110].

Претпоставља се да се ЛТП посредован еЦБ индукује само када се примећује масивни пораст Ца2+ и производе високи нивои 2-АГ (тј., након истовремене активације неколико постсинаптичких неуротрансмитерских рецептора, ТРПВ1, ВГЦЦ) [100 ].

Запажања да2-АГ и АЕА посредују у различитим облицима пластичности уз учешће ЦБ1, ТРПВ1 и мГлуРс рецептора у зависности од региона мозга, карактеришу еЦБ систем као полимодални интегратор сигнала који омогућава диверзификацију синаптичке пластичности у једном неурону [111].

Интерференција НАЕ и других еЦБ конгенера са ензимском деградацијом или ендоканабиноидном сигнализацијом сугерише њихову улогу у подешавању активности примарних еЦБ. НАЕ, моноацилглицероли и одређени Н-ацил неуротрансмитери се такмиче са АЕА или 2-АГ за деградацију посредовану ФААХ, чиме се продужава њихов животни век [112] и њихова способност интеракције са канабиноидним рецепторима.

Овај „ефекат окружења“ неканабиноидних2-ацилглицерола и НАЕ може послужити као додатни фини регулатор активности канабиноида. Укупна интеракција и метаболизам ендогених лиганада ЦБ1/2, ТРПВ1, ГПР55 и ГПР18 је сада интегрисан у „ендоканабиноидом“ и показује да је овај систем суштински играч не само у многим аспектима понашања, спознаје и памћења, већ такође посредује инхерентне заштитне механизме неуро-имуног интерфејса.

6. синаптопатија изазвана неуроинфламацијом и неуродегенеративне болести

Неуроинфламација је уобичајена карактеристика акутних и хроничних неуродегенеративних поремећаја као што су Алцхајмерова и Паркинсонова болест, вирусне инфекције ЦНС-а, мождани удар, паранеопластични поремећаји, трауматске повреде мозга и мултипла склероза.

Неуроинфламацију типично карактерише активација имунокомпетентних глијалних ћелија (микроглија и астроглија), ослобађање цитокина, простагландина и реактивних врста кисеоника, оштећење интегритета крвно-мождане баријере (БББ) и резултирајућа инфилтрација периферних имуних ћелија.

6.1. Мицроглиа

Мицроглиа су резиденцијалне урођене имуне ћелије које обављају примарни имунолошки надзор и активности ЦНС-а сличне макрофагима. У нестимулисаном стању, микроглија доприноси развоју ЦНС-а и одржава хомеостазу ткива подржавајући неуронални опстанак, смрт ћелија и синаптогенезу [113]. Међутим, микроглијалне ћелије могу бити активиране различитим патолошким стимулансима током инфекција, трауме мозга, можданог удара и неуродегенерације [114].

Активиране микроглије карактерише повећана пролиферација и производња и лучење широког спектра имуних медијатора као што су цитокини, хемокини, простагландини и интермедијери реактивног кисеоника [115–118]. Производња цитокина и хемокина може олакшати регрутовање периферних леукоцита у мозак [119].

Током неуроинфламације, активирана микроглија мигрира на место повреде или инфекције и обавља кључне имунолошке функције као што је фагоцитоза инвазивних микроорганизама и уклањање мртвих или оштећених ћелија [120,121].

Међутим, сматра се да је хронична активација микроглије штетна по здравље неурона [122]. Као одговор на активацију, микроглија може да се поларизира на проинфламаторни М1фенотип или антиинфламаторни М2 фенотип, иако се сматра да је стање активације микроглије више комплекса [123].

Различити стимуланси индукују класично М1 стање активације микроглије као што су ЛПС, интерферон (ИФН)-, амилоид (А) и -синуклеин [118,124–126]. Толл-лике рецептор 4 (ТЛР4), члан породице рецептора за препознавање образаца, посредује урођени имунитет и обилно се експримује у микроглијама [127]. ТЛР{10}}зависна микроглијална активација примећена је код различитих неуродегенеративних болести као што су Алцхајмерова болест (АД) и Паркинсонова болест (ПД) [128,129].

Поред тога, ТЛР4 је такође одговоран за хроничну неуроинфламацију након можданог удара и повреде кичмене мождине које доводе до оштећења мозга [130]. ТЛР4 се може активирати помоћу вишеструких молекуларних образаца повезаних са патогеном (ПАМП), као што је ЛПС који је главна компонента спољашње мембране грам-негативних бактерија [130].

ЛПС је један од најопсежније проучаваних ТЛР4 лиганада за разумевање механизма микроглијалне активације у неуродегенерацији [127]. Поред горе поменутог проинфламаторног одговора, микроглиакан такође усваја антиинфламаторни М2 фенотип.

Након што М1 микроглија напада инвазивне организме како би ограничила оштећење ткива, антиинфламаторна М2 микроглија је укључена у фагоцитозу ћелијских остатака и зарастање рана [123]. Још један имуносупресивнији фенотип индукују цитокини ИЛ-10 и ТГФ- или апоптотске ћелије [123].Микроглије су кључни извор АЕА и 2-АГ у базалним условима и током неуроинфламације [75– 77].

Када се стимулише АТП-ом (ослобођен из оштећеног ткива), микроглија сама производи 2-АГ [77].

Експресија ЦБ2 рецептора је појачана у микроглији стимулисаној проинфламаторним цитокинима [131], што указује на значајну улогу ЦБ2 у регулацији неуроинфламаторних стања. Даље, показано је да 2-АГ и ПЕА утичу на микроглијалне ћелије и доводе до смањења броја оштећених неурона након ексцитотоксичних лезија у културама органотипских хипокампалних резова.

2-Показано је да АГ активира абнормални канабидиол (АБН-ЦБД) рецептор и ПЕА посредују у неуропротекцији путем ППАР-а [132]. Такође је показано да ЦБ2 агонист АМ1241 слаби активацију микроглије смањењем експресије индуцибилне синтазе азот оксида и померањем њиховог фенотипа са М1 на М2 [133].

Мицроглиа стално скенира своју околину и због дугих процеса усмерених ка синапсама може да прати и реагује на функционални статус синапси.

Микроглија доприноси сазревању неуронског кола и укључена је у индукцију синапсе и елиминацију.

Током неуроинфламације, продужена активација микроглијалних ћелија привучених на места лезије може погоршати оштећење неурона. Очекује се да 2-АГ, произведен од прекомерно стимулисаних неурона, индукује микроглијалну миграцију [76] и пролиферацију [134].

6.2. Астроцити

Астроцити су највећа и најзаступљенија група глијалних ћелија у ЦНС-у и играју виталну улогу у регулисању хомеостазе ЦНС-а, синаптичког преноса и пластичности, као и неуропротективних ефеката. Глија реагује на активност неурона повећањем њихове унутрашње концентрације Ца2+, што покреће ослобађање медијатора глијалног порекла.

Термин 'трипартитна синапса' описује двосмерну комуникацију између астроцита и неурона, где оближњи астроцити реагују на синаптичку активност и, обрнуто, регулишу синаптички пренос и пластичност [135].

Перисинаптичке Сцхваннове ћелије и синаптички повезани астроцити се посматрају као интегрални модулаторни елементи трипартитних синапси. Активација ЦБ1 у астроцитима појачава прилив Ца2+ и промовише ослобађање глиотрансмитера, као што је глутамат (глиотрансмисија), који модулирају циљни одговор пре и после синапсе сајтови [24].

Оштећење просторне радне меморије и ин виво дуготрајне депресије (ЛТД) синаптичке снаге у хипокампалним ЦА3-ЦА1 синапсама, изазвано акутним излагањем егзогеним канабиноидима, је због активације астроглијалног ЦБ1 и повезано је са зависним од астроглије хипокампал ЛТД [136].

Због своје близине крвним судовима и другим резидентним ћелијама у ЦНС-у, као што су неурони, микроглија и олигодендроцити, астроцити играју кључну улогу у одржавању и пропустљивости БББ. Поред тога, астроцити су укључени у модулацију урођеног имунолошког одговора регулацијом инфламаторних фактора, као што су цитокини, хемокини, фрагменти комплемента, реактивни кисеоник или реактивне врсте азота.

Међутим, изгледа да дисфункционални астроцити играју важну улогу у настанку неуродегенеративних болести као што су АД и АЛС (прегледано у [137]). Астроцити се активирају или реактивирају током различитих патолошких стања као што су мождани удар, траума, раст тумора и неуродегенеративне болести. Пратећи класификацију фенотипа М1/М2 микроглије и макрофага, неуроинфламација може да изазове два типа реактивних астроцита, названих А1 и А2 [138].

У реактивним астроцитима А1, проинфламаторни НФ-κБ пут је појачан што доводи до ослобађања фактора комплемента [139] који су деструктивни за синапсе и лучење неуротоксина и про- и антиинфламаторних медијатора као што су ПГД2, ИФН-, ТНФ- , ИЛ-1- и ТГФ-, респективно [140–142].

У А2 реактивним астроцитима примећена је појачана активност СТАТ3 [143]. Штавише, А2 реактивни астроцити могу појачати регулацију многих неуротрофичних фактора као што су тромбоспондини [144] и неуротрофични фактор из мозга (БДНФ) [145,146], који промовишу преживљавање и раст неурона или синаптичку поправку. Акумулирајући докази подржавају улогу астроцита као извор еЦБ-а.

Показало се да астроцити имају потенцијал да производе 2-АГ као одговор на АТП [147], ендотелин [148] и активацију ЦБ1 рецептора [75,149]. Штавише, потврђено је лучење АЕА, хомо-гама-линоленилетаноламида (ХЕА) и докозатетраеноилетаноламида (ДЕА) активираним мишјим астроцитима [75].

Треба напоменути да не само микроглијални канабиноидни рецептори, већ и астроглијални ЦБ1 и ЦБ2 рецептори играју кључну улогу у одговору на неуроинфламацију [33]. Активација астроглијалних ЦБ1 рецептора штити од оксидативног стреса и апоптозе изазваног церамидима [150,151], а чини се да активација и ЦБ1 и ЦБ2 рецептора спречава ослобађање азот-оксида(НО) изазвано ЛПС-ом од стране култивисаних астроцита [152].

Сходно томе, показало се да 2-АГ одржава експресију глутамин синтазе у астроцитима на начин зависан од МАПК и на тај начин штити астроците од излагања ЛПС-у [153].

2-Изгледа да АГ такође смањује астроцитну производњу протеогликана хондроитин сулфата, који се акумулира у лезијама МС-а и сматра се да је повезан са неуспехом регенерације, ометајући диференцијацију прекурсора олигодендроцита и раст неурона [154].

Штавише, 2-АГ штити астроците изложене депривацији кисеоника и глукозе кроз блокаду НДРГ2 сигнализације и СТАТ3 фосфорилације [155]. 2-Показано је да АГ и ПЕА смањују активацију индукованог амилоидом дастроцита и ПЕА повећава производњу 2-АГ у астроцитима [156–158]. ПЕА се такође предлаже да побољша преживљавање неурона могућим супротстављањем реактивној астроглиози [159,160].

Чини се да ПЕА- и ОЕА посредована инхибиција активације астроцита укључује ППАР- [161,162]. Штавише, показало се да АЕА изазива ослобађање глутамата кроз активацију астроцитног ЦБ1 рецептора у језгру нуцлеус аццумбенса код пацова [163].

Астроцити изоловани од мишева са акутним експерименталним аутоимуним енцефаломијелитисом (ЕАЕ) показали су смањење свих гена повезаних са ендоканабиноидним метаболизмом, осим Фаах-а, који је опстао у хроничној болести и био је повезан са смањеним нивоима транскрипта Цнр1 како у акутној тако иу фази опоравка [164].

Астроцитни – заједно са неуронским МАГЛ изгледа да је одговоран за претварање 2-АГ у простагландине и на тај начин штити нервни систем од прекомерне активације ЦБ1 рецептора [165].

6.3. Цитокини укључени у неуроинфламацију

Поред микроглије и астроцита, ендотелне ћелије и друге глијалне ћелије могу производити цитокине и хемокине. Уобичајени цитокини који се производе као одговор на повреду мозга или током неуродегенеративних болести који могу да индукују неуронску цитотоксичност су ИЛ-6,ИЛ-1 и ТНФ- [166]. Штавише, продужено ослобађање ових цитокина доводи до компромитованог БББ [167].

Након тога, периферне имуне ћелије као што су макрофаги, неутрофили, моноцити, Т ћелије и Б ћелије могу да мигрирају у мозак. Овај процес погоршава и доприноси хроничној неуроинфламацији и неуродегенерацији.

На пример, после трауматске повреде мозга, ИЛ-1 изазива апоптозу неурона, распад БББ-а и регрутовање имуних ћелија, као и производњу проинфламаторних медијатора [168]. Штавише, током повреде кичмене мождине, лучење про-инфламаторних медијатора укључујући ИЛ-1, индуцибилну синтазу азот-оксида (иНОС), ИФН-, ИЛ-6, ИЛ-23 и ТНФ- праћено је активацијом локалне микроглије и привлачењем различитих имуних ћелија као што су наивни макрофаги из коштане сржи [169].

Након инфилтрације повређеног места, макрофаги се подвргавају преласку са фенотипа М2 на фенотип М1-. Важно је напоменути да је нормално старење често повезано са повећаним бројем активираних микроглија у мозгу који су укључени у измењене механизме синаптичке пластичности у хипокампусу, укључујући ЛТП и на тај начин смањују перформансе памћења [170].

Штавише, остарели мозгови показују хомеостатичку равнотежу између антиинфламаторних и проинфламаторних цитокина повећавајући ризик од неуродегенеративних болести као што је АД.

Иако проинфламаторни цитокини могу изазвати ћелијску смрт и оштећење ткива, они су такође укључени у поправку ткива [171]. На пример, ТНФ- изазива неуротоксичност у раној фази, али доприноси расту ткива у каснијим фазама неуроинфламације.

Неколико студија је истакло регулаторне ефекте ЕЦС-а на неуроинфламаторна стања модулацијом производње цитокина. На пример, 2-АГ је приказан да спречи прекомерну експресију ТНФ-, ИЛ-1 и иНОС у мишјем моделу запаљења мозга изазваног СО2- [172].

Недостатак МАГЛ који доводи до повећања нивоа 2-АГ такође смањује нивое ПГЕ2 у мозгу и нивое проинфламаторних цитокина након периферне примене ЛПС код мишева [173].

Селективна фармаколошка инхибиција АБХД6 смањила је производњу цитокина и хемокина у мишјем моделу неуропатског бола [174], а МАГЛ инхибитор ЦПД-4645 значајно је смањио нивое ИЛ-1 и ИЛ-6 у мозгу након изазивања системског ЛПС [ 175].

ФААХ инхибитор УРБ597 је смањио повећане нивое ТНФ- и ИЛ-1 у хипокампу код старијих мишева [176] и смањио Иба-1, ТНФ-, ИЛ-6 и протеин хемоатрактанта моноцита{{ 7}} (МЦП-1) ​​нивои у хипокампусу пацова изложених етанолу [177].

ФААХ инхибитор ПФ3845 повећао је нивое АЕА, ОЕА и ПЕА у фронталном кортексу и хипокампусу пацова [178]. Штавише, ово повећање нивоа супстрата ФААХ је повезано са снажним слабљењем нивоа ТНФ-, ИЛ-6 и ИЛ-1 у префронталном кортексу.

Показало се да ПЕА смањује проинфламаторне цитокине након трауматске кичмене мождине [179] и повреде мозга [180,181], у моделу нагњечења ишијадичног нерва [182], на моделима Паркинсонове болести [183,184] и пацијената са МС [185]. Даље, примена ОЕА значајно је смањила нивое ТНФ-а у плазми и мозгу након примене ЛПС-а [186], а недавно је показано да СЕА потискује повећане нивое ТНФ- и ТГФ- 1 у префронталкортексу мишева изазваних ЛПС-ом [47]. Агонизам ЦБ2 рецептора [47]. показало се да смањује нивое проинфламаторних цитокина у мозгу изазваних применом ЛПС-а [187], интрацеребралним хеморагијама [188] или хируршком интервенцијом [189], као и у моделу ПД [190].

У исто време, инверзни агонист ЦБ1 рецептора СР141716А (римонабант) и антагонист ЦБ2 рецептора СР144528 значајно су смањили ЛПС-индуковану производњу ИЛ-1 у мозгу [191], док је за СР141716А такође показано да повећава про-инфламаторни модел ЕАЕ у [192]. Неуропротективни ефекат СР141716А је приказан у моделу ретиналне дегенерације [193] и трајне фототромботичке церебралне исхемије [194].

Ови налази указују да манипулација ЦБ1 или ЦБ2 рецепторима може имати терапеутску вредност код неуроинфламације; међутим, због сложености ЕЦС-а, овај концепт остаје да се пажљиво размотри.

For more information:1950477648nn@gmail.com