Неутрализација аутоантитела побољшава капиларно оштећење и симптоме умора након инфекције ЦОВИД{0}}
Jun 13, 2022
Клиничке карактеристике Коронавирусне болести 2019 (ЦОВИД-19) узроковане су тешким акутним респираторним синдромом цоронавирус-2 (САРС-ЦоВ-2). Лечење акутне инфекције је значајно здравствено питање, а развој дуготрајног Цовид синдрома (ЛЦС) је изузетно изазован за пацијенте и лекаре. Повезан је са различитим карактеристикама као што су поремећена капиларна микроциркулација,синдром хроничног умора(ЦФС),проинфламаторни цитокинии функционална ауто-антитела која циљају Г-протеин-цоуплед рецепторе (ГПЦР-ААбс). Овде представљамо извештај о случају успешног лечења ЛЦС са БЦ 007 (Берлин Цурес, Берлин, Немачка), ДНК аптамер леком са високим афинитетом према ГПЦР-ААбс који неутралише ове ААбс. Пацијент са документованом историјом глаукома, опоравио се од благог ЦОВИД-а-19, али је и даље патио одЦФС, губитак укуса и поремећена капиларна микроциркулација у макули и перипапиларном региону. Био је позитивно тестиран на различите циљане ГПЦР-ААбс. У року од 48 х након једног третмана БЦ 007, ГПЦР-ААбс је био функционално инактивиран и остао неактиван током периода посматрања од 4 недеље. Ово запажање је праћено сталним побољшањемсимптоми уморапацијента, укуса и микроциркулације капилара ретине. Стога би уклањање ГПЦР-ААб моглопобољшатикарактеристике наЦФС, као што су оштећење капилара, губитак укуса иЦФС.
За више информација о лечењу ЦФС
УВОД
Тешки акутни респираторни синдром коронавирус 2 (САРС-ЦоВ-2) изазвао је пандемију са глобалним здравственим проблемима. Симптоми током акутне инфекције, па чак и након Коронавирусне болести 2019 (ЦОВИД-19) и дуготрајног Цовид-синдрома (ЛЦС) представљају изазов за сваког клиничара. Чак и клиничка карактеристика ЛЦС-а сумира широк спектар симптома; може се претпоставити да је разноврсност молекуларних механизама основа за различите клиничке карактеристике ЛЦС (нпр. плућна рестрикција, ендокардитис, малаксалост, губитак укуса и когнитивно оштећење). Један од ових клиничких ентитета може бити изазван аутоимуним механизмима, за које се предлаже да буду укључени током инфекције и након тога (1). Пошто неће сваки пацијент са ЦОВИД-19 болешћу након тога патити од ЛЦС, може постојати генетска предиспозиција као основа за хиперстимулацију имуног система (2). Активација мастоцита, ослобађање проинфламаторних цитокина, формирање екстрацелуларних замки неутрофила (НЕТоза) и стварање аутоантитела (ААбс) могу се десити у овој сложеној имуној и аутоимуној интеракцији (3–8). Посебно су примећени ААбс који циљају рецепторе спојене са Г-протеином (ГПЦР-АА) у серумима пацијената који су се опоравили од акутног ЦОВИД-а-19, са очигледном везом са микроциркулацијом крви (8). Недавне студије ангиографије неинвазивне оптичке кохерентне томографије (ОЦТ А) сугеришу да је чак и месецима након ЦОВИД-19 микроциркулација капилара ока оштећена (9, 36). Предлажемо да би оштећење капилара могло бити делимично изазвано агонистичким ГПЦР-ААб који циља на ß2-адренергички рецептор (ß2-АР). Ова веза је већ утврђена у клиничким студијама за пацијенте са глаукомом (37), који сада служе као основа за идентификацију ГПЦР-ААбс као потенцијалне терапијске мете код пацијената са оштећеном капиларном микроциркулацијом након ЦОВИД-19. Овде представљамо извештај о случају пацијента са високим нивоом ГПЦР-ААбс, поремећеном микроциркулацијом капилара ретине и одговарајућим клиничким симптомима ЛЦС. Пацијент је праћен пре и после неутрализације ГПЦР-ААб помоћу ДНК аптамера лека са високим афинитетом према ГПЦР-ААб, односно БЦ 007.
РЕЗУЛТАТИ Извештај о случају
59-годишњи мушкарац са историјом глаукома од 17 година два пута је патио од ЦОВИД-19 инфекције. Током обе инфекције ЦОВИД-19 нису праћени озбиљни симптоми у вези са неопходношћу хоспитализације. Прва инфекција ЦОВИД-19 догодила се 04.2020. Након тога, пацијент није забележио никакве симптоме. Након хируршке рестаурације због апнеје у сну (септембар 2020.), дошло је до губитка укуса, који се побољшао током наредних месеци, али није достигао нормалност. Претпостављало се да је пацијент на прелазу године патио од 2. ЦОВИД{10}} инфекције са погоршањем губитка укуса и синдромом прогресивног умора почевши од јануара 2021. Два месеца касније јавили су се неуролошки симптоми (магла у мозгу , недостатак концентрације и неравнотежа). У мају 2021. примећено је да су канадски критеријуми били 11, Цхалдерова скала умора била 27, а Белл Сцоре је био 70, што је ограничавало свакодневне животне активности пацијента. Поред тога, дијастолна крвпритисак је повећан (Слика 1). Бити учесник Ерлангер регистра глаукома (ЕГР, ИССН 2191-5008, ЦС-2011; НТЦ00494923) одељења за офталмологију Универзитета Ерланген-Нурнберг, серопозитивност ААб циљаног на ß2-ААб већ је познато да постоји већ 12 година. Након прве инфекције ЦОВИД-19, постојећи ААб образац пацијента је опстао и додатни ААб су циљали ангиотензин-1 рецептор (АТ-1-ААб), 1-адренергички рецептор ( {{0}}ААб), МАС рецептор (МАС-ААб) и мускарински2-рецептор (М2-ААб) су праћени биотестом кардиомиоцита. Утврђено је да је најбоље коригована оштрина вида (БЦВА) 0,8 (децимална, десно око, РЕ) и 0,6 (децимална, лево око, ЛЕ). Утврђено је да је интраокуларни притисак (ИОП) 13 мм Хг (РЕ) и 13 мм Хг (ЛЕ), респективно, под локалним антиглаукоматозним капима за очи (Тафлфлупрост 15µг/мл; једном
дан). Поред тога, на ЛЕ су већ урађене Нд:ИАГ иридотомија, трабекулектомија и операција катаракте. Оптички диск је показао глаукоматозне промене [РЕ: И, ЛЕ: ИИ, класификовано по Јонасу (10, 11)]. Утврђено је да је средњи дефект 5,6 дБ (РЕ) и 7.0 дБ (ЛЕ), респективно. Оптичка кохерентна томографија – ангиографија (ОЦТ-А) (Спецтралис ИИ ОЦТ-А, Хеиделберг Енгинееринг, Хеиделберг, Немачка) је показала оштећену капиларну микроциркулацију у макули и перипапиларном региону у поређењу са нормативним подацима (Слике 2А–Д). Пре третмана са БЦ 007 није урађена вакцинација против САРС-ЦоВ-2. С обзиром на серопозитивност ß2-ААб, АТ-1-ААб, 1-ААб, МАС-ААб и М2-ААб и њихову потенцијалну везу са оштећеном микроваскулатури мрежњаче, заједно са пацијентом, одлучили смо да извршимо покушај лечења аптамером БЦ 007 (Берлин Цурес ГмбХ, Берлин, Немачка). Циљ је био да се (1) елиминишу ААбс против ГПЦР-АА и (2) побољша поремећена капиларна микроциркулација, мерена ОЦТ-А. Поред тога, намеравали смо да побољшамо синдром хроничног умора (ЦФС). После и током инфузије БЦ 007 (1350 мг у НаЦл; током 75 минута, лежећи положај), нису примећени озбиљни нежељени ефекти. Серопозитивност за ß2-ААб, АТ-1-ААб, 1-ААб, МАС ААб и М2-ААб је процењен (Слика 3). Капиларна микроциркулација мрежњаче је измерена помоћу ОЦТ-А јер густина ретиналних судова служи као корелација за системску микроциркулацију (Слике 2А–Д). Симптоми хроничног умора су процењени помоћу три стандардизована резултата (Канадски критеријуми, Цхалдерова скала умора и Белл Сцоре);Слика 4). Већ 2 сата након инфузије БЦ 007, активност ß2-ААб, АТ-1-ААб, 1-ААб, МАС ААб и М2-ААб је смањен, а густина макуле и перипапиларних судова повећана. Дан након инфузије БЦ 007, примећено је да су ГПЦР-ААбс на граничној линији, а након 2 дана није примећена никаква функционална активност за све АА у биотесту кардиомиоцита (12). Пацијент је остао серонегативан на ß2-ААб, АТ-1-ААб, 1-ААб, МАС-ААб и М2-ААб чак 4 недеље након инфузије БЦ 007 (Слика 3). Побољшање микроциркулације у ретини, примећено убрзо након инфузије БЦ 007, континуирано се повећавало 1. и 2. дана и остало је на константно повећаном нивоу у ек анте поређењу током периода посматрања од 4 недеље (Слике 2А–Д).
СЛИКА 2 |Мерење очних параметара (капиларна микроциркулација,A–D; интраокуларни притисак,E): Капиларна микроциркулација макуле и перипапиларног региона, скенирана оптичком кохерентном томографијом-ангиографијом (ОЦТ-А): праћена је густина крвних судова (ВД) у три слоја макуле (површински васкуларни плексус, СВП,A; средњи капиларни плексус, ИЦП,B; дубоки капиларни плексус, ДЦП,C) и перипапиларни регион(D). Густина крвних судова макуле је смањена након инфекције ЦОВИД-19 у поређењу са претходним подацима из 2018. Након третмана са БЦ 007, ВД се повећао у сва три слоја макуле и перипапиларног региона, и био је стабилан најмање током период посматрања од 4 недеље (сива: опсег ВД у нормалним очима, испрекидана линија: референтни ниво ВД након инфекције ЦОВИД-19). Подаци левог ока су приказани пошто квалитет ОЦТ-А скенирања десног ока није био искористив због отежане фиксације пацијента присуством катаракте.(E) Интраокуларни притисак (ИОП, ммХг; мерен Голдманновом апланационом тонометријом) је праћен пре и после третмана са БЦ 007; презентовани су референтни подаци из 2018 (ЕГР, ИССН 2191-5008, ЦС-2011; НТЦ00494923): ИОП је смањен након третмана са БЦ 007, пошто је ниво ИОП био стабилан, али без капи за очи које снижавају ИОП (антиглаукоматозне очи кап пре третмана са БЦ 007: Тафлфлупрост 15µг / мл, једном дневно; након третмана са БЦ 007: без локалне терапије за снижавање ИОП-а); в-веек; 1. ЦОВИД-19 инфекција: 04/2020; претпостављена 2. ЦОВИД-19 инфекција: прелаз 2021. године.
СЛИКА 3 |Аутоантитела (ААбс) против рецептора везаних за Г-протеин (ß2-ААб, АТ-1-ААб, 1-ААб, МАС-ААб и М2-ААб) пре (на дан инфузије, пре третмана, једна звездица) и после третмана са БЦ 007 [после 2 х (двострука звездица), 1 дан, 2 дана и 1-4 недеље]: функционална активност позитивног и негативног хронотропног ефекта различитих АА је смањена чак и након 2 х и функционално неактивна најмање током периода посматрања од 4 недеље (гранична вредност 1,8 откуцаја /15 с); в-веек.
СЛИКА 4 |Синдром хроничног умора (ЦФС) је процењен канадским критеријумима, Цхалдеровом скалом умора и Белл Сцоре пре и после третмана са БЦ 007: ЦФС је смањен након третмана са БЦ {{8} }07, одсуствовање после 4 недеље; нижи је канадски критеријум и Цхалдерова скала умора, нижи је ЦФС; што је већи Белл Сцоре, нижи је ЦФС; в, недеља; распон резултата—Цанадиан Цритериа Сцоре: 0 (најбољи)–34 (најгори): Цхалдерова скала умора: 0 (најбоља)–33 (најгора); Оцена звона: 100 (најбоље)–0 (најгоре).
У складу са повећаном микроциркулацијом капилара ретине, симптоми умора код пацијената су се стално побољшавали (Слика 4). Магла у мозгу, недостатак концентрације и неравнотежа су се стално побољшавали и изостали су након 4 недеље. Губитак укуса је растворен. Као позитиван споредни ефекат, ми приметио смањење интраокуларног притиска (ИОП) на оба ока (Слика 2Е). ИОП је показао стабилно праћење, сада без постојеће локалне терапије глаукома. У ствари, током периода посматрања од 4 недеље, пацијент је ослобођен од антиглаукоматозних лекова. Поред тога, снижен је претходно повишен дијастолни крвни притисак (Слика 1).
ДИСКУСИЈА
Инфекција корона вирусом 2019. рангирана је као пандемијски проблем здравствене заштите у 2020. Поред клиничких карактеристика током акутне САРС-ЦоВ-2 инфекције (нпр. плућне компликације, васкулитис и тромбоемболија), пацијенти често пате од ЛЦС након опоравка . Недавне студије расправљале су о учешћу аутоимуности током и после ЦОВИД- 19 инфекције. У овој сложеној патофизиологији покрећу се микротромбоза (имунска тромбоза) и сама упала (13–15), потенцијално посредован са неколико фактора интеракције (нпр. ИЛ-1 посредовано ослобађање тромбоксана Б2, ИЛ-6, активација ендотелних ћелија, формације екстрацелуларне замке неутрофила (НЕТ) (7, 16– 18). Различити функционално активни и неактивни АА су уочени у серуму пацијената са ЦОВИД-19, циљајући 52 и 60 кДа ССА/Ро (19) и интерферон- (20).
Функционално активни (тј. агонистички) АА су од великог интереса с обзиром на њихов штетни потенцијал, а примећени су у серуму пацијената након ЦОВИД-19 (8). Изненађујуће, сваки од ових ГПЦР-ААб (ß2-ААб, АТ-1-ААб, 1-ААб, МАС-ААб и М2-ААб) циљају вазоактивне рецепторе. Веза ß2-ААб са микроваскулатури ретине недавно је примећена код пацијената са глаукомом (37). Пацијенти са агонистичким ß2-ААб су показали оштећену фовеално-аваскуларну зону (ФАЗ, скенирана са ОЦТ-А), фокусирајући се на средњи капиларни плексус. Постоје само два региона у живим људима у којима се капиларни микросудови могу скенирати, пратити, и квантификовани неинвазивно: (1) набор ноктију микроскопијом, (2) ретина помоћу ОЦТ-А. ОЦТ-А је нова техника, која омогућава неинвазивно скенирање капиларног система мрежњаче са високом резолуцијом (нискаµм опсег). До сада је доступан само један ОЦТ А уређај (Спецтралис ИИ ОЦТ-А), који скенира област од интереса у три микроваскуларна слоја. Ти микроваскуларни ОЦТ-А скенови добро корелирају са људском анатомијом (21). Претходна студија је показала да је посебно у средњем капиларном плексусу (ИЦП) и перипапиларном региону примећено значајно смањена густина крвних судова (ВД) након ЦОВИД-19 у поређењу са здравим очима (36). У случајевима тешког ЦОВИД-19 током акутне инфекције, оштећени су и суседни микроваскуларни слојеви ретине (СВП, ДЦП). Поред тога, ови налази ретине су повезани са клиничким маркерима озбиљности (нпр. највиши ниво Д-димера и највиши ниво глутамат-пируват трансаминазе).
Стога, претпостављамо да оштећена ретинална и перипапиларна микроциркулација може послужити као корелација за стање системског капиларног оштећења са могућим различитим фокалним експресијама након инфекције САРС-ЦоВ-2. Претпостављамо да функционални вазоактивни ГПЦР-ААбс доприносе оштећењу микроциркулације. Поред тога, с обзиром на улогу ß-адренергичких рецептора у стимулацији производње ИЛ-6 (22), вероватно је да би неутрализација ГПЦР-ААбс могла додатно смањити заосталу инфламацију посредовану ИЛ-6- ако је присутна. Овај молекуларни пут свакако није специфичан за ЦОВИД- 19. Познато је да пацијенти са глаукомом показују агонистички ß2-ААб, који је повезан са повећаним ИОП (23, 24) као неспецифична имуноафереза елиминише функционално активни ß2- ААб праћен смањењем ИОП-а и/или број капи за очи против глаукома (23). АТ-1-ААб је раније пријављен у серумима пацијената са малигном хипертензијом или прееклампсијом (25, 26). ß2-ААб и М2-ААб су већ примећени код пацијената са ЦФС, независно од ЦОВИД-19 (27). Према томе, претпостављамо да постоје различити покретачи који стимулишу имуни систем (нпр. запаљење и исхемија) да би се генерисали ГПЦР-ААбс.
Ови коегзистирајући фактори могу се поставити као зачарани круг, пошто је примећено да ГПЦР-ААбс делују посебно у исхемијским или инфламаторним регионима (28). Везивање и неутрализација ГПЦР-ААб би била одлична опција да се елиминише њихова функционална активност код болести са серопозитивношћу ГПЦР ААбс (23). БЦ 007 је аптамер који везује и неутралише различите ГПЦР-ААбс. То је немодификовани олигонуклеотид (аптамер) заснован на 15-мер ДНК, који се састоји од девет гванозина (пурински нуклеозид) и шест тимидина (пиримидин нуклеозид) нуклеозида следеће секвенце 5′ -ГГТ ТГГ ТГТ ГГТ ТГГ-3′ . Утврђено је да неутралише широк спектар патогених ГПЦР-ААбс (29, 30). БЦ 007 је тренутно у фази-2 клиничког испитивања за лечење срчане инсуфицијенције код пацијената који су серопозитивни на ß1-ААб. БЦ 007 има повољан безбедносни профил и добро се подноси као интравенска инфузија до 1900 мг ив током 75 минута, као што је тестирано у студији за одређивање дозе. Пролазни антикоагулациони ефекат (благо до умерено повећање ПТТ, ПТ и ИНР) који се нормализује одмах по завршетку инфузије био је очекивана нежељена реакција. Покушај излечења са БЦ 007 учињен је пошто се тежина ЛЦС повећала током 5 месеци након 2. ЦОВИД-19 инфекције (тј. 13 месеци након 1. ЦОВИД-19 инфекције). Према томе, претпостављамо да је смањење ЛЦС последица ефекта неутрализације ГПЦР-АА које посредује БЦ 007-, а не због разрешења инфекције. Претходнаин витроексперименти сугеришу да БЦ 007 не везује и неутралише специфична анти-САРС ЦоВ-2 антитела (31). Пошто је пацијент, представљен у овом рукопису, био серонегативан на специфична анти-САРС ЦоВ-2 антитела пре третмана са БЦ 007, не можемо да решимо овај проблем. У закључку, овде извештавамо о значајном преокрету ЛЦС-а са различитим карактеристикама код пацијента са серопозитивношћу на ГПРЦ-ААбс неутрализацијом ових ГПЦР-АА са аптамером, БЦ 007. Специфична неутрализација последњег је побољшала стање оштећених капиларна микроциркулација ретине и симптоми хроничног умора, који су настали због ЛЦС. Паралелно, губитак укуса, неравнотежа и магла у мозгу су нестали, а ИОП и крвни притисак (дијастолни) могли су да се снизе.
МЕТОДЕ Биотест кардиомиоцита
Утврђени осетљиви биолошки тест је коришћен за детекцију ГПЦР-ААб јер је ЕЛИСА дала високу специфичност у узорцима животиња, али не и у људским узорцима (32). Спонтано, кардиомиоцити пацова су култивисани 4 дана, а затим коришћени за експерименте како је детаљно описано (33). Брзина откуцаја је избројана на шест одабраних поља бочице за културу постављених на загрејани степен инвертног микроскопа (37◦Ц) за 15 с. Препарат ААб који садржи ИгГ у серуму пацијената коришћен је у разблажењу 1:50. Биотест кардиомиоцита је инкубиран са серумом пацијента (60 мин; разблаживање 1:40). Утврђено је да је гранична вредност 1,8 откуцаја/15 с.
Резултати хроничног умора
Резултати хроничног умора (ЦФ) су коришћени на следећи начин: канадски критеријуми, Цхалдерова скала умора и Белл Сцоре. Што је већи пад канадских критеријума и Цхалдерове скале умора, то су симптоми ЦФ код пацијената бољи. Што се више повећава Белл Сцоре, то су симптоми ЦФС бољи.
Оптичка кохерентна томографија–ангиографија
Густина ретиналних судова (ВД) је скенирана помоћу Хеиделберг Спецтралис ИИ (Хеиделберг Енгинееринг, Хеиделберг, Немачка). Надгледана су два анатомска подручја ока (угао скенирања: 15◦ × 15◦; величина скенирања: 2.9× 2,9 мм; укупна величина скенирања: 8,41 мм2; пречник унутрашњег прстена: 0.8 мм; пречник спољашњег прстена: 2,9 мм): макула и перипапиларни регион. Скенирањем региона макуле може се извршити подела региона на три микроваскуларна слоја: површински васкуларни плексус (СВП, дебљина: 80µм), средњи капиларни плексус (ИЦП, дебљина: 50µм) и дубоки капиларни плексус (ДЦП, дебљина: 40µm).
Перипапиларни микросудови су скенирани у једном комбинезону слој који обезбеђује компанија. Скенирање је урађено у највишој комерцијално доступној бочној резолуцији од 5,7µм/пиксел. Након ручне провере тачне сегментације или артефаката, анализа скенирања је урађена помоћу Ерланген-Ангио алата (ЕА-Тоол; верзија 3.0; Матлаб, Тхе МатхВоркс, Инц., Р2017б), омогућавајући квантификацију ВД са високом поновљивошћу и поузданошћу (34). ЕА-Тоол (верзија 3.0) је напредни софтвер који имплементира систем анатомског позиционирања (АПС, део Глауцома Модуле Премиум Едитион [ГМПЕ], Хеиделберг Енгинееринг, Немачка). АПС модул омогућава тачно поравнање ОЦТ-А скенирања према индивидуалној оси Фовеа-то Бруцх-овог центра за отварање мембране (ФоБМОЦ) сваког пацијента („АПС-ифи“). Поред тога, напредни ЕА-Тоол (верзија 3.0) имплементира опцију за анализу перипапиларног ВД према БМО оријентирима (перипапиларни ВД заснован на БМО), који представља тачну границу главе оптичког нерва. БМО и АПС координате су извезене помоћу софтвера СПКС1902 (прототип софтвера, Хеиделберг Енгинееринг, Хеиделберг, Немачка) (35).
ПРОНАЂИТЕ НАЈБОЉЕ БОТАНИЧКЕ ХОЛИСТИЧКЕ ТРЕТМЕ ЗА Синдром хроничног умора ЦФС
Наша пажљиво ручно израђена формула Неуро Реген укључује најбоље истражено биље. Сваки показује невероватан потенцијал заСтресс Релиевементуправљање, плус општа подршка за нерве и неуроне.
Укључује:
Цистанцхе-
Цистанцхеје биљка која се најчешће користи у рецептима традиционалне кинеске медицине за ублажавање физичког умора, посебно након неке тешке болести. Заправо,Цистанцхеје врста прехрамбеног материјала. На теоријским основама традиционалне медицине, савремена медицина је такође спровела многа истраживања оефекат против умора офЦистанцхе. Експерименти су доказали да јеЦистанцхе ефекат против умораје због побољшања телесних органаЦистанцхе. Цистанцхе можепобољшати функцију бубрега и јетре, чиме се постиже анефекат против умора. Следи преглед како Цистанцхе можеослободити умора.
Са развојем друштва, живот људи постаје све бржи. Од тренутка када сунце изађе, као део „живе машине“, свако мора да јури на своје стубове. Било да сте техничар који стоји у радионици, трговац акцијама који седи испред компјутера, или чак студент који се игра на игралишту... морате се суочити са безбројним притисцима. Послови људи су различити, али сви имају једну заједничку невољу - умор. Умор је као бубашваба која се крије у углу кухиње. Нема значајну штету, али је одувек мучио људе.
Ако имате било каквих предлога и питања о цистанцхе-у, ту сам да вам помогнем у било којој забуни!
