Неутрофили у Мицобацтериум Туберцулосис

Апстрактан:

Мицобацтериум туберцулосис (М. тб) и даље је водећи узрок смртности у земљама у развоју. БЦГ вакцина за подстицање имунитета против М. тб се широко користи у земљама у развоју и само у одређеним околностима у Сједињеним Државама. Међутим, тренутна литература наводи двосмислене податке о ефикасности БЦГ вакцине. Критични у оквиру своје улоге у урођеном имунолошком одговору, неутрофили служе као један од првих одговора на инфективне патогене као што је М. тб. Неутрофили промовишу ефикасно уклањање М. тб кроз процесе као што су фагоцитоза и лучење деструктивних гранула. Током адаптивног имунолошког одговора, неутрофили модулирају комуникацију са лимфоцитима како би промовисали јак проинфламаторни одговор и посредовали у задржавању М. тб кроз производњу гранулома. У овом прегледу желимо да истакнемо и сумирамо улогу неутрофила током инфекције М. тб. Даље, аутори наглашавају потребу да се спроведе више студија о ефикасној вакцинацији против М. тб.

Однос између туберкулозе и имунитета је сложен. Код здравих људи, Мицобацтериум туберцулосис (ТБ) је у интеракцији са имунолошким системом особе, али се генерално складно налази у плућима. ТБ може да зарази и изазове болест само када је имуни систем угрожен. Стога имуни систем тела игра виталну улогу у контроли туберкулозе.

Људи са ослабљеним имунолошким системом су подложнији ТБ. Другим речима, имуни систем пацијента је слаб и неконтролисан за туберкулозу. Ове особе укључују оне са ХИВ инфекцијом, оне на имуносупресивној терапији или оне који су неухрањени. Поред тога, старији људи и они који нису вакцинисани против туберкулозе такође су подложнији инфекцији ТБ.

Када се једном зарази, имуни систем пацијента поново се активира. Имунолошки одговор може помоћи у контроли и убијању туберкулозе, али дуготрајна хронична инфекција може довести до умора и оштећења имуног система, што може довести до погоршања болести и лоших исхода.

У закључку, однос између туберкулозе и имунитета је међузависан. Људима је потребан здрав имуни систем да би спречили инфекцију туберкулозом и контролисали туберкулозу, али им је такође потребна помоћ имуног система за лечење инфекције. Због тога је јачање имуног система од великог значаја за превенцију и лечење туберкулозе. Са ове тачке гледишта, морамо обратити пажњу на побољшање имунитета у свакодневном животу. Цистанцхе има значајан утицај на побољшање имунитета. Месни пепео садржи разне биолошки активне компоненте, као што су полисахариди, Ерји печурке, Хуангли итд. Ови састојци могу стимулисати различите ћелије имуног система и повећати њихову имунолошку активност.

Кликните додатак цистанцхе десертицола

Кључне речи:

неутрофили; туберкулоза; инфекција; Мицобацтериум туберцулосис; Имуни систем.

1. Представљање

Глобално, Мицобацтериум туберцулосис (М. тб) инфицира преко 10 милиона људи годишње. Као 13. водећи узрок смрти и други водећи инфективни убица у 2021. години, М. тб носи тежак терет упркос открићу бацила 1882. и употреби Бациллус Цалметте-Гуерин (БЦГ) вакцине почевши од 1921. [1,2 ]. М. тб доводи до асимптоматског уклањања патогена, клиничке инфекције различите тежине или латентне туберкулозне инфекције (ЛТБИ), при чему је ова друга чешћа. Клиничка инфекција туберкулозе може изазвати симптоме малаксалости, кашља, болова у грудима, хемоптизе и грознице, док је ЛТБИ типично асимптоматска [3]. ЛТБИ настаје пошто се тело штити ограничавањем репликације, ширења и снабдевања кисеоником патогена [4].

Највеће опасности од ЛБТИ су у реактивацији на активну ТБ и каснијем тихом ширењу [5]. Имунокомпромитовано стање може индуковати течност случаја у гранулому и репликацију бактерија, чиме се промовише формирање шупљина и интрапулмонално ширење М. тб [6]. Постоји повећан ризик од реактивације М. тб код особа чији је имуни систем слаб, као што су они са вирусом хумане имунодефицијенције (ХИВ) и дијабетес мелитусом (ДМ) [7,8]. Треба напоменути да је количина присутних неутрофила смањена у овим хроничним инфекцијама [9,10]. Неутрофили чине највећу количину белих крвних зрнаца у људском телу и представљају значајан део одбрамбеног система организма од М. тб. У процесу акутног запаљења, неутрофили обављају неколико специјализованих функција, укључујући хемотаксу, фагоцитозу, стварање реактивних врста кисеоника (РОС) и производњу неутрофилних екстрацелуларних замки [11].

Међутим, улога неутрофила у активној ТБ инфекцији у поређењу са ЛБТИ је веома контроверзна и контрадикторна. Цитокин ИЛ-17 је посебно важан за регрутовање неутрофила у плућа. Мишеви са ИЛ-17Р сигнализацијом нокаутираним показали су значајно кашњење у регрутовању неутрофила у алвеоларни простор, праћено смањеним преживљавањем против бактеријског изазова [12]. Недавно се показало да нова вакцина под називом М. смегматисАг85Ц-МПТ51-ХспКс (мц2-ЦМКС) штити мишеве од изазивања М. тб, преко неутрофила посредованог одговора специфичних Тх1 и Тх17 ћелија [13]. Показало се да друга вакцина која садржи адјувансе засноване на наноемулзији (НЕ) испоручених са М. тб специфичним имунодоминантним антигенима (НЕ-ТБ вакцина) индукује потентне мукозне ИЛ-17 Т-ћелијске одговоре. Овде истичемо нијансирану, критичну улогу неутрофила у инфекцији М. тб да бисмо истакли потребу за даљим истраживањем ових имуних ћелија у додатним вакцинама.

2. Патогенеза ТБ

М. тб инфекција настаје удисањем језгра аеросолизованих капљица које садрже одрживе бациле који путују низ респираторни тракт пре него што се на крају локализују у плућним алвеолама [14]. Капљичаста језгра оптерећена микобактеријама могу остати суспендована у ваздуху неколико сати након што пацијент са активном плућном ТБ кашље, кија, говори или пева [4,15]. Након што се настани у плућним алвеолама, М. тб може да се реплицира интрацелуларно и да путује по целом телу путем крви и лимфе да инфицира друге органске системе. У року од 2-8 недеља од почетне инфекције, специјализоване имуне ћелије раде на фагоцитози патогених бацила. Ако одбрана домаћина није у стању да у потпуности елиминише бациле, али садржи бациле тако да се манифестују минимални клинички симптоми, онда се пацијент класификује као ЛТБИ [5,16]. Ако имуне ћелије не успеју да елиминишу или задрже бациле, то омогућава раст и индукцију клиничких симптома. Мање од 10 процената инфицираних особа развије примарну или активну ТБ са клиничким симптомима [5].

Грануломи, патолошка структура која је најближа ТБ, служе као резервоар инфекције [16]. М. тб може деценијама боравити у овим структурама и напредовати до активне туберкулозе у било ком тренутку [17]. Осим што користе грануломе као заштитно склониште, микобактерије имају низ других метода да побегну од одбране имуног система. То укључује инхибицију сазревања и ацидификације фаголизозома и инхибицију апоптозе и аутофагије [18,19]. Једном када се патоген интернализује у фагозому, систем секреције ЕСКС-1 игра главну улогу у патогенези активне ТБ инфекције тако што олакшава испоруку бактеријских продуката у цитоплазму макрофага [20].

3. Улога неутрофила у имунолошком одговору

Неутрофили се производе у коштаној сржи из хематопоетских матичних ћелија које прате диференцијацију мијелоидне лозе. Њихову диференцијацију контролише фактор који стимулише колоније гранулоцита (Г-ЦСФ). Неутрофили се држе у коштаној сржи везивањем ЦКСЦЛ12, лиганда који експримирају ћелије остеобласта, за ЦКСЦР4, рецептор на неутрофилима. Г-ЦСФ смањује ЦКСЦЛ12 и ЦКСЦР4. Како се неутрофили приближавају сазревању, ЦКСЦР4 се смањује, док се ЦКСЦР2 и ТЛР4 повећавају. Конзервирани ТЛР играју кључну улогу у препознавању и отпорности домаћина на М. тб, при чему је експресија ТЛР4 и ТЛР2 у неутрофилима значајно повећана код пацијената са ТБ [21]. Да би изашле из коштане сржи, ендотелне ћелије у васкулатури експримирају лиганд ЦКСЦЛ8 да се веже за ЦКСЦР2 ради мобилизације у крвоток [22]. ЦКСЦЛ8 такође луче активирани макрофаги током инфекције М. тб која је критична за регрутовање неутрофила [23]. Експресија ЦКСЦР2 неутрофила је такође повећана код пацијената са ТБ и заједно, ови фактори служе за повећање мобилизације неутрофила у инфекцији М. тб [24].

Неутрофили су најзаступљенији гранулоцити, који чине 50-70 процената свих циркулишућих леукоцита, и први реагује урођени имуни систем на инфекцију. Повећан циркулишући интерлеукин-1 (ИЛ-1), који ослобађају макрофаги током инфекције М. тб и других инфламаторних стања, може да стимулише производњу неутрофила преко ИЛ-17-Г-ЦСФ осе [25]. Неутрофили поседују два примарна механизма клиренса патогена: фагоцитозу за интрацелуларно уништавање патогена и дегранулацију за екстрацелуларну деструкцију [26]. Неутрофили користе НАДПХ оксидазу за производњу реактивних врста кисеоника (РОС) унутар свог фагозома за уништавање патогена, као и екстрацелуларне РОС као одговор на растворљиве агонисте [27]. Дегранулација прати строго контролисано ослобађање 4 главна типа гранула: примарне или азурофилне, секундарне или специфичне, терцијарне или желатиназне и секреторне.

Примарне грануле садрже мијелопероксидазу (МПО), катепсин Г, еластазу, протеиназу 3 и дефенсин, одговорне за ерадикацију патогена. Дефензини показују антимикобактеријску активност и испитивани су као алтернативна терапијска опција за лечење туберкулозе [28]. Секундарне грануле садрже лактоферин, одговоран за секвестрирање гвожђа, бакра и протеина како би се смањио раст патогена. Терцијарне грануле садрже протеине желатиназе, као што је матриксна металопротеиназа-8 (ММП-8), способне за широк спектар функција укључујући активацију ИЛ-1Б. На крају, секреторне грануле садрже албумин и цитокине [29,30]. Тан ет ал. демонстрирао како је фагоцитоза апоптотичких неутрофила од стране макрофага током активне инфекције М. тб довела до уништења интрацелуларног М. тб трговином садржаја гранула. Овај налаз представља одбрамбени мост између неутрофила и макрофага као одговор на интрацелуларну инфекцију М. тб [31].

Неутрофили такође могу да учествују у адаптивном имунолошком одговору. Они могу помоћи у активацији Б ћелија и преживљавању производњом фактора активације Б ћелија цитокина (БАФФ) и лиганда који индукује пролиферацију (АПРИЛ). Неутрофили такође могу послужити као анти- и про-инфламаторни модулатори за Т ћелије. Аргиназа-1, присутна у примарним гранулама, као и ослобађање РОС, може смањити активацију и пролиферацију Т ћелија. Оне такође могу да служе као ћелије које презентују антиген тако што повећавају нивое МХЦ-ИИ током стимулације ИФН-гама, заједно са костимулаторним молекулима, да би индуковали диференцијацију Тх1 и Тх17 [29,30]. Тх1 ћелије луче ИФН-гама који појачава регулацију одговора макрофага за контролу инфекције М. тб, док Тх17 ћелије индукују неутрофилну упалу и оштећење ткива, служећи као медијатор патологије М. тб [32]. Неутрофили играју кључну улогу у активацији и изражавању адаптивних имуних одговора.

Локализација неутрофила у ткивима је важна за њихову функцију. Један механизам којим се неутрофили локализују је старење. Како неутрофили старе, они изражавају већу количину ЦКСЦР4. Код људи, постоји велики скуп старих неутрофила у васкуларном лумену и интерстицијском простору плућа, за које се сматра да их задржава механизам зависан од ЦКСЦР{1}} [22]. Слично томе, друге субпопулације неутрофила проналазе пут до одређених делова тела, као што су ЦЦР7 и интегрин ЛФА-1 који експримирају неутрофиле који су усмерени на лимфне чворове [22].

Занимљиво је да је једна субпопулација неутрофила, фенотип ЦД49дхи ЦКСЦР4хи ВЕГФР1, привучена хипоксичним ткивом и може представљати један механизам помоћу којег се неутрофили привлаче хипоксичном ТБ гранулому [22,25,33]. Док се првобитно сматрало да неутрофили имају улогу у хроничној ТБ због свог кратког животног века, докази сугеришу да они играју кључну улогу у формирању гранулома код хроничне туберкулозе [33,34]. Постоје докази да се животни век неутрофила продужава у хипоксичним условима, па чак и потенцира хипоксична стања као позитивна повратна спрега кроз њихову потрошњу кисеоника [25]. Сажетак улоге неутрофила је приказан испод на Слици 1. Више доказа о улози неутрофила у акутној и хроничној ТБ инфекцији биће представљено детаљније у наредним одељцима.

Постоје докази да се неутрофили могу посебно активирати микробиотом и патогенима [22,26]. Неутрофили се снажно активирају инфекцијом М. тб. Оне су примарни тип имуних ћелија у шупљинама пацијената са плућном туберкулозом, повезане са ММП8-посредованим уништавањем екстрацелуларног матрикса и формирањем шупљина. Осим што доприноси патогенези туберкулозе, ММП8 је такође повезан са ослобађањем неутрофилних екстрацелуларних замки (НЕТ). НЕТ се ослобађају процесом који се назива НЕТоза као комбинација ДНК, хистона и антимикробних гранула протеаза које се ослобађају да заробе М. тб и о томе ће се детаљније говорити касније [35,36].

4. Неутрофили и екстрацелуларне замке

Након стимулације физиолошким стањима, молекуларним обрасцима повезаним са оштећењем или молекуларним обрасцима повезаним са микробним патогеном, неутрофили се подвргавају НЕТози да би ослободили НЕТ. НЕТ су конгломерат декондензованих ДНК ланаца, хистона и антимикробних пептида и протеина, укључујући састојке гранула као што су мијелопероксидаза и еластаза. НЕТ функционишу да промовишу клиренс патогена промовишући фагоцитозу од стране макрофага, хватају ванћелијске патогене како би спречили ширење инфекције и умешани су у акутне и хроничне инфламаторне поремећаје и патогенезу микроба, односно патогенезу М. тб [26,34,36].

Формирање НЕТ почиње производњом оксиданата од стране неутрофила што доводи до дегранулације нуклеарног омотача и ослобађања ДНК у ћелију. Два ензима су одговорна за регулисање дегранулације и рекондензације ДНК, пептидил аргинин деиминаза тип ИВ (ПАД4) и неутрофилна еластаза. ПАД4 олакшава конверзију позитивно наелектрисаних бочних ланаца аргинина у неутралне бочне ланце на хистонима кроз процес цитрулинације. Цитрулинација је декондензовала хроматин да би се олакшало ослобађање ДНК. ДНК тада служи као негативно наелектрисана скела за НЕТ компоненте, као што су хистони и протеазе, да се вежу путем електростатичког наелектрисања. Иако се првобитно сматрало да захтева лизу за НЕТозу, студије су откриле да се НЕТ могу ослободити везикуларним транспортом [29].

М. тб је способан да стимулише НЕТ синтезу [35]. Францис ет ал. показали су да протеин САТ-6, који лучи М. тб у раној инфекцији, индукује производњу НЕТ [37]. Поред тога, Данг ет ал. идентификовао екстрацелуларни фактор М. тб, сфингомијелиназу Рво888, који је способан да индукује формирање НЕТс и побољша способност колонизације рекомбинантне М. смегматис у плућима мишева [38]. Ван де Меер и др. открили су да пацијенти са активном ТБ имају повишене нивое нуклеозома и еластазе у плазми, биомаркера за формирање НЕТ у поређењу са здравим учесницима [39]. Повишени серумски нивои цитрулинованог хистона Х3, још једног НЕТ биомаркера, повезани су са плућном кавитацијом и лошим исходима лечења [40].

Као таква, производња НЕТ-а може послужити као метод за праћење тежине туберкулозе, пошто је тежина ТБ инфекције у позитивној корелацији са нивоима НЕТ у плазми пацијената са ТБ [41]. Браиан ет ал. открили су да М. тб индуковане НЕТ садрже Хсп72, протеин који може да изазове ослобађање цитокина из макрофага, и може да игра улогу у интеракцији између неутрофила и макрофага током акутне фазе инфекције М. тб [42]. Мореира Теикеира и др. открили су да сигнализација интерферона типа 1 (ИФН-1) индукује плућну НЕТозу и промовише раст микобактерија [40]. Такође су показали да је НЕТоза изазвана ИФН-1- повезана са озбиљношћу инфекције код мишева осетљивих на туберкулозу.

Докази показују да док је М. тб индуковао формирање НЕТ-а и успешно ухватио М. тб, НЕТ-ови и неутрофили нису били у стању да убију М. тб. Претпоставља се да НЕТ могу ухватити М. тб због електростатичке привлачности М. ТБ са густим електронима, који садржи полисахариде, негативно наелектрисан спољашњи слој на позитивно наелектрисану НЕТ структуру [34]. Предложено је да НЕТ-ови обезбеђују основу за репликацију М. тб која промовише раст кавитације. Пошто је гранулом код туберкулозе хипоксично окружење, важно је разумети улогу НЕТозе након што је формирање гранулома завршено. Онг ет ал. открили су да су у хипоксичним условима, формирање НЕТ, апоптоза неутрофила и некроза неутрофила инхибиране, док је секреција НЕТ компоненти као што су ММП9 и еластаза повећана. Док НЕТ играју улогу у кавитацији и тежини инфекције, чини се да имају мању улогу у стадијуму инфекције грануломом [33].

Недавно су Су и др. открили су да субпопулација неутрофила званих гранулоцити ниске густине (ЛДГ) повезани са туберкулозом ослобађају абнормално високе нивое НЕТ-а. Висок ниво НЕТ произведених током инфекције М. тб покренуо је прелазак са гранулоцита нормалне густине (НДГ) на више ЛДГ, док је инхибиција ослобађања НЕТ спречила њихову конверзију. Поред тога, они су показали да смањење производње РОС значајно смањује конверзију НДГ у ЛДГ такође [43]. Ово пружа доказ да М. тб може изазвати прелазак са НДГ на ЛДГ путем РОС пута, чиме се повећава производња НЕТ. Денг ет ал. даље је открило да су ЛДГ повезани са озбиљношћу ТБ инфекције [44]. Рао и др. открили да ЛДГ могу инхибирати производњу интерферона-гама у Т ћелијама, смањујући ефикасност Т-СПОТ ТБ теста који се користи за детекцију М. тб и модулирајући одговор макрофага [45]. Тачна улога ЛДГ-а у инфекцији ТБ захтева даље истраживање.

5. Неутрофили у акутној фази М. тб

Неутрофили су главни тип ћелија током активних ТБ инфекција, а први фагоцити се регрутују из плућне васкулатуре у плућни интерстицијум путем хемотаксе коју иницирају алвеоларни макрофаги [46,47]. Као што је раније поменуто, познато је да цитокин ИЛ-17 регрутује неутрофиле у дисајним путевима [48,49]. Механизми као што су фагоцитоза, дегранулација, формирање РОС и ослобађање НЕТ користе неутрофили за борбу против М. тб. Макрофаги, дендритичне ћелије, природне ћелије убице, фибробласти, ЦД4 Т ћелије и цитотоксичне ЦД8 Т ћелије се такође регрутују на место инфекције путем секреције цитокина, што доводи до даљег задржавања бактерије [47].

Неутрофили су критична компонента у одговору на рану инфекцију туберкулозом, што је утврђено вишеструким студијама на животињама. На пример, Сугавара ет ал. открили су да неутрофилија изазвана липополисахаридом (ЛПС) спречава рану инфекцију М. тб код пацова. Ако је неутрофилија изазвана 10 дана након ваздушне инфекције са М. тб, неутрофили нису били у стању да спрече развој инфекције [50]. Ово наглашава да присуство неутрофила изгледа има значајан утицај у борби против инфекције.

Друга студија Педроса ет ал. открили су да смањење неутрофила током прве недеље инфекције погоршава пролиферацију М. тб код мишева, посебно у јетри, слезини и плућима. Уместо директног елиминисања М. тб, сугерисано је да је заштитна природа неутрофила посредована преко нефагоцитног, вероватно имуномодулаторног, механизма који утиче на производњу ИФН-гама [51]. Ианг ет ал. спровео студију о неутрофилима у микобактеријској инфекцији користећи трансгену линију зебрице са флуоресцентно обележеним неутрофилима. У почетку је откривено да се неутрофили регрутују у грануломе сигналима од умирућих, инфицираних макрофага. Затим су неутрофили фагоцитовали заражене макрофаге и убили њихове фагоцитосане микобактерије путем оксидативних механизама [52]. Ова студија не само да показује улогу неутрофила у акутној микобактеријској инфекцији, већ и потврђује сугестију Петроса ет ал. да ове имуне ћелије индиректно учествују у елиминацији микобактерија.

6. Неутрофили у латентним фазама инфекције М. тб

Комплетна улога неутрофила у развоју и одржавању инфекције М. тб није добро окарактерисана, у поређењу са другим типовима имуних ћелија као што су макрофаги и ЦД4 плус Т ћелије. Неутрофили играју сложену улогу у различитим фазама инфекције М. тб, у распону од заштитне до патолошке. Формирање гранулома, са окружењем осиромашеним кисеоником, је дефинишућа карактеристика туберкулозе [4]. Конкретно, Барри ет ал. дефинишу гранулом као организовану структуру коју чине неутрофили, лимфоцити, макрофаги, а понекад и фибробласти, често са некротичним центром [53]. Грануломи могу бити присутни и код активних и латентних ТБ инфекција. Само формирање гранулома није довољно за искорењивање инфекције. Уместо тога, правилно функционисање гранулома одређује исход инфекције [54]. Што се тиче ЛТБИ, грануломи служе као резервоар за реактивацију. Хипоксија покреће ангиогенезу неопходну за формирање гранулома [33]. Овде испитујемо недавне студије у вези са улогом неутрофила у овим хипоксичним грануломима.

Као што је раније речено, неутрофили су суштински делови имуног система. Познато је да су неутрофили присутни у грануломима и помажу у њиховом формирању [46]. Неутрофилна фагоцитоза је важна против М. тб да би произвела проинфламаторни одговор и регрутовала више имуних ћелија. Као резултат тога, благовремено уклањање истрошених неутрофила је једнако важно. Треба их регулисати апоптозом и чишћењем од макрофага да би се избегла некротична лиза околног ткива [55]. Утврђено је да неутрофили доприносе цитокинском миљеу у грануломима и експримирају цитокине у више микроокружења гранулома него Т ћелије [56]. Дакле, ово наглашава важну улогу неутрофила као имунорегулаторних ћелија у ЛТБИ. Општи ставови су да неутрофили имају заштитну улогу у раним грануломима радећи на елиминацији М. тб, али патолошку улогу у касним грануломима тако што оштећују околно ткиво.

Одговор неутрофила на хипоксију унутар гранулома је више проучаван у последњих неколико година. Онг ет ал. показало је да хипоксично окружење гранулома погоршава неутрофилно зависну имунопатологију код ТБ инфекције. Као одговор на хипоксична стања, откривено је да неутрофили повећавају лучење ензима као што су неутрофилни ММП-8, ММП-9 и еластаза како би покренули деструкцију матрикса [33]. Ово даље подржава претходну студију која је открила да хипоксија повећава експресију неутрофилне колагеназе како би уништила плућно ткиво [57]. Утврђено је да хипоксија продужава животни век неутрофила, реактивне врсте азота, лучење протеазе и уништавање колагена и еластина. С друге стране, хипоксија смањује апоптозу [58–60]. Ово је штетно за продужење инфламаторног одговора који неутрофили производе, што може додатно погоршати оштећење ткива [61].

Студије на животињама и пуне крви указују на позитивну корелацију између тежине туберкулозе и обиља неутрофила. На пример, смањење броја неутрофила у моделима мишева смањило је патологију плућа и бактеријско оптерећење током ТБ инфекције [62,63]. Места уласка М. тб, напредак инфекције и инфективно оптерећење могу довести до различитих ефеката неутрофила. Обиље неутрофила се повећава у плућима како ТБЦ напредује и доводи до теже патологије код модела замораца, мишева и макака [56,64,65]. Овај налаз је такође подржан у узорцима пуне крви [66]. Насупрот томе, студије су такође показале заштитну улогу за неутрофиле током инфекције М. тб, посебно у крви. Неутрофили су ограничавали раст М. тб у људској пуној крви ек виво [67]. Све у свему, неутрофили играју улогу у напредовању ТБ инфекције, при чему прогноза зависи од виталности неутрофила, тежине инфекције и локације инфекције (плућне или системске). Разматран је феномен „тројанског коња“, где микобактерије користе неутрофиле у своју корист – било за хранљиве материје или за склониште – [62,64,68,69].

Ово може бити чешћи случај код тежих инфекција, посебно када макрофаги нису правилно очистили неутрофиле. Укратко, неутрофили су значајан део имуног одговора на М. тб. У раној инфекцији, брза фагоцитоза, дегранулација и РОС делују на борбу против патогена. Каснија инфекција, услед хипоксије и/или недовољног чишћења, корелира са лошим исходом инфекције и тежим патологијама. С обзиром на то да су неутрофили доминантни тип имуних ћелија присутан код активних пацијената са туберкулозом и да су присутни код ЛТБИ, разумевање њихове улоге и начина на који се мењају током инфекције је од суштинског значаја за развој тренутних третмана против М. тб. Улога неутрофила током активног и ЛТБИ је сажета на слици 2 испод.

7. Коришћење неутрофила за добро: развој вакцине

Ефикасна ерадикација М. тб је била неуспешна. Тренутно је вакцина против бацила ЦалметтеГуерин (БЦГ) једина лиценцирана вакцина против туберкулозе. БЦГ је жива, атенуирана вакцина која се обично користи за превенцију ТБ менингитиса код деце у земљама у развоју. У Сједињеним Државама, вакцина се примењује само под одређеним околностима, као што су деца која имају негативан туберкулински кожни тест (ТСТ) и која су стално изложена одраслима који нису лечени или неефикасно лечени од ТБ инфекције или имају изониазид и рифампин резистентан М. тб. Поред тога, сматра се да здравствени радници у окружењима са високим процентом пацијената са ТБ инфицираним сојевима М. тб отпорним на изониазид и рифампин, примају БЦГ вакцинацију [70]. Међутим, ова вакцина се генерално не препоручује у Сједињеним Државама због њене ограничене ефикасности код одраслих и њене способности да произведе лажно позитивну реакцију на ТСТ [68].

Природни пут инфекције туберкулозом је преко површине слузокоже, али ниједна мукозна ТБ вакцина тренутно није у клиничким испитивањима. Ахмед и др. разговарати о употреби ефикасније вакцине која се испоручује мукозним путем. Вакцина против НЕ-ТБ индуковала је снажне ИЛ-17 ћелијске одговоре слузокоже да би се заштитила од инфекције М. тб, а када је унета заједно са БЦГ, смањила је тежину инфекције [71]. Захтеви ИЛ-17Р сигнализације за регрутовање неутрофила, одбрану домаћина и експресију Г-ЦСФ наглашавају важност овог пута против инфекције М. тб [12].

Показало се да друга вакцина под називом М. смегматис-Аг85Ц-МПТ51-ХспКс (мц2-ЦМКС) штити мишеве од изазивања М. тб, кроз одговор специфичних Тх1 и Тх17 ћелија посредован неутрофилима. У поређењу са БЦГ, мц2-ЦМКС је изазвао супериорни хуморални и ћелијски одговор код мишева изложених М. тб [13]. Трентини и др. проучавао је ефекат смањења броја неутрофила на имуни одговор код мишева који су вакцинисани са мц2- ЦМКС. Мишеви чији су неутрофили били исцрпљени током вакцинације, када су били изазвани М. тб, нису показали повећање Тх1 и Тх17 одговора уочено међу групама са довољним неутрофилима. Ово сугерише да одсуство неутрофила током мц2-ЦМКС вакцинације код Ц57БЛ/6 мишева смањује заштиту и доводи до одсуства Тх1 и Тх17 одговора опозива. Ова студија наглашава да су неутрофили важни за индукцију ЦМКС Тх1-специфичног одговора на М. тб, због њиховог односа са Тх1 и Тх17 ћелијама [72]. Пошто су неутрофили најчешћи тип белих крвних зрнаца и играју улогу у изазивању појачаног имунолошког одговора код мишева вакцинисаних мц2-ЦМКС у поређењу са тренутном стратегијом вакцинације, ово наглашава потребу за даљим истраживањем усмереним ка функцији неутрофила у додатним вакцинама.

8. Закључци

М. тб наставља да оптерећује здравље и економију земаља у развоју. Потреба за ефикасним превентивним праксама је кључна за смањење инциденце и преваленције случајева широм света. Потребно је више истраживања о новим вакцинама да би се утврдила ефикасност промовисања неутрофилног одговора специфичних Тх1 и Тх17 ћелија унутар домаћина. Као најзаступљенија бела крвна зрнца, неутрофили играју виталну улогу у имунолошком одговору на М. тб. Током активне инфекције, неутрофили мигрирају из крвотока путем хемотаксе да би применили различита средства за ослобађање М. тб од домаћина. То укључује фагоцитозу, производњу РОС-а и дегранулацију деструктивних ензима да би се нагласило клиренс М. тб. Штавише, неутрофили регрутују макрофаге, НК ћелије и Б и Т ћелије путем секреције цитокина. Током ЛТБИ, неутрофили кључно садрже М. тб кроз производњу гранулома да би спречили даље ширење. Као ново истраживање о М. тб. еволуира, повећање снажног имунолошког одговора неутрофилима може послужити као обећавајући пут за истраживање.

Доприноси аутора:

Концептуализација, ВВ, ЦАА, ИГ, КХН и АП; писање—припрема оригиналног нацрта, ЦАА, ИГ, КХН и АП; писање—преглед и уређивање, ЦАА, ИГ и КХН; визуелизација, ЦАА, ИГ, КХН; надзор, ВВ и АЦВ; администрација пројекта, ВВ и ЦАА Сви аутори су прочитали и сагласни са објављеном верзијом рукописа.

Финансирање:

Ово истраживање није добило спољно финансирање.

Изјава институционалног одбора за ревизију:

Није применљиво.

Изјава о информисаној сагласности:

Није применљиво.

Изјава о доступности података:

Није применљиво.

Признања:

Ценимо финансијску подршку НИХ (ХЛ143545-01А1). Слика 2 је направљена са БиоРендер.цом.

Сукоби интереса:

Аутори изјављују да нема сукоба интереса.

Референце

1. ВХО. Туберкулоза. 27. октобар 2022.

2. Формад, ХФ Етиологија туберкулозе. Џем. Мед. доц. 1882, ИВ, 312–316. [ЦроссРеф]

3. ЦДЦ. Туберкулоза Опште информације о чињеницама; ЦДЦ: Атланта, Џорџија, САД, 2011.

4. Лонг, Р.; Дивангахи, М.; Сцхвартзман, К. Поглавље 2: Пренос и патогенеза туберкулозе. Моћи. Ј. Респир. Црит. Царе Слееп Мед. 2022, 6, 22–32. [ЦроссРеф]

5. Дутта, НК; Каракоусис, Ц. Латентна инфекција туберкулозом: митови, модели и молекуларни механизми. Мицробиол. Мол. Биол. Рев. 2014, 78, 343–371. [ЦроссРеф] [ПубМед]

6. Егуирадо, Е.; Сцхлесингер, ЛС Моделирање гранулома Мицобацтериум туберцулосис — критично бојно поље у имунитету и болести домаћина. Фронт. Иммунол. 2013, 4, 98. [ЦроссРеф]

7. Сиа, ЈК; Ренгарајан, Ј. Иммунологи оф Мицобацтериум Туберцулосис Инфецтионс. Ин Мицробиологи Спецтрум; Америчко друштво за микробиологију: Вашингтон, ДЦ, САД, 2019; свеска 7.

8. Нарасимхан, П.; Воод, Ј.; МацИнтире, ЦР; Матхаи, Д. Фактори ризика за туберкулозу. Пулм. Мед. 2013, 2013, 828939. [ЦроссРеф] [ПубМед]

9. Мадзиме, М.; Россоув, ТМ; Тхерон, АЈ; Андерсон, Р.; Челик, ХЦ Интеракције ХИВ-а и антиретровирусне терапије са неутрофилима и тромбоцитима. Фронт. Иммунол. 2021, 12, 634386. [ЦроссРеф]

10. Довеи, Р.; Икбал, А.; Хеллер, СР; Саброе, И.; Принце, ЛР Горки одговор на инфекцију код дијабетеса; Циљање неутрофила за модификовање упале и побољшање имунитета домаћина. Фронт. Иммунол. 2021, 12, 678771. [ЦроссРеф] [ПубМед]

11. Хилда, ЈН; Дас, С.; Трипатхи, СП; Ханна, ЛЕ Улога неутрофила у туберкулози: поглед из птичје перспективе. Ј. Ендокин Рес. 2019, 26, 240–247. [ЦроссРеф]

12. Ие, П.; Родригуез, ФХ; Канали, С.; Стоцкинг, КЛ; Сцхурр, Ј.; Сцхварзенбергер, П.; Оливер, П.; Хуанг, В.; Зханг, П.; Зханг, Ј.; ет ал. Захтеви за сигнализацију рецептора интерлеукина 17 за експресију фактора стимулације хемокина Цкц плућа и гранулоцита, регрутовање неутрофила и одбрану домаћина. Ј. Екп. Мед. 2001, 194, 519–528. [ЦроссРеф]

13. де Оливеира, ФМ; Трентини, ММ; Јункуеира-Кипнис, АП; Кипнис, А. мц2-ЦМКС вакцина индукује појачан имуни одговор против Мицобацтериум туберцулосис у поређењу са Бациллус Цалметте-Гуерин, али са сличним инфламаторним ефектима плућа. Мем. Инст. Освалдо Круз 2016, 111, 223–231. [ЦроссРеф]

14. Хеемскерк, Д.; Цавс, М.; Мараис, Б.; Фаррар, Ј. Поглавље 2: Патогенеза. Код туберкулозе код одраслих и деце; Спрингер: Цхам, Швајцарска, 2015; стр. 9–15.

15. Лоудон, РГ; Робертс, РМ Певање и ширење туберкулозе. Сам. Респир. Дис. 1968, 98, 297–300. [ЦроссРеф]

16. Лин, ПЛ; Флинн, ЈЛ Крај бинарне ере: Ревиситинг тхе Спецтрум оф Туберцулосис. Ј. Иммунол. 2018, 201, 2541–2548. [ЦроссРеф] [ПубМед]

17. Лиллебаек, Т.; Дирксен, А.; Баесс, И.; Струнге, Б.; Тхомсен, В.; Андерсен, А.Б. Молекуларни доказ ендогене реактивације микобактерије туберкулозе након 33 године латентне инфекције. Ј. Инфецт. Дис. 2002, 185, 401–404. [ЦроссРеф]

18. Зхаи, В.; Ву, Ф.; Зханг, И.; Фу, И.; Лиу, З. Тхе Иммуне Есцапе Мецханисмс оф Мицобацтериум Туберцулосис. Инт. Ј. Мол. Сци. 2019, 20, 340. [ЦроссРеф] [ПубМед]

19. Цорлеис, Б.; Корбел, Д.; Вилсон, Р.; Билунд, Ј.; Цхее, Р.; Сцхаибле, УЕ Есцапе оф Мицобацтериум туберцулосис од оксидативног убијања неутрофилима. Ћелија. Мицробиол. 2012, 14, 1109–1121. [ЦроссРеф] [ПубМед]

20. Симеоне, Р.; Бобард, А.; Липпманн, Ј.; Биттер, В.; Мајлесси, Л.; Бросцх, Р.; Еннинга, Ј. Фагозомална руптура Мицобацтериум туберцулосис резултира токсичношћу и смрћу ћелије домаћина. ПЛоС Патог. 2012, 8, е1002507. [ЦроссРеф] [ПубМед]

22. Хилда, ЈН; Дас, С. Неутропхил ЦД64, ТЛР2 и ТЛР4 експресија се повећава, али се фагоцитни потенцијал смањује током туберкулозе. Туберкулоза 2018, 111, 135–142. [ЦроссРеф] [ПубМед]

22. Росалес, Ц. Неутропхил: Ћелија са много улога у инфламацији или неколико типова ћелија? Фронт. Пхисиол. 2018, 9, 113. [ЦроссРеф]

23. Цхенг, А.-Ц.; Ианг, К.-И.; Цхен, Н.-Ј.; Хсу, Т.-Л.; Јоу, Р.; Хсиех, С.-Л.; Тсенг, П.-Х. ЦЛЕЦ9А модулира регрутовање неутрофила посредовано макрофагом као одговор на топлотно убијену Мицобацтериум туберцулосис Х37Ра. ПЛоС ОНЕ 2017, 12, е0186780. [ЦроссРеф]

24. Поккали, С.; Дас, СД Повећани нивои хемокина и експресија рецептора хемокина на имуним ћелијама током плућне туберкулозе. Зујати. Иммунол. 2009, 70, 110–115. [ЦроссРеф]

25. Ремот, А.; Доз, Е.; Винтер, Н. Неутрофили и блиски сродници у хипоксичном окружењу туберкулозног гранулома: нове могућности за терапије усмерене на домаћина? Фронт. Иммунол. 2019, 10, 417. [ЦроссРеф] [ПубМед]

26. Цацциотто, Ц.; Алберти, А. Еатинг тхе Енеми: Стратегије микоплазме за избегавање неутрофилних екстрацелуларних замки (НЕТ) које промовишу узимање бактеријских нуклеотида и инфламаторно оштећење. Инт. Ј. Мол. Сци. 2022, 23, 15030. [ЦроссРеф] [ПубМед]

27. Јагањац, М.; Ципак, А.; Сцхаур, РЈ; Жарковић, Н. Патофизиологија екстрацелуларних редокс реакција посредованих неутрофилима. Фронт. Биосци. 2016, 21, 839–855. [ЦроссРеф]

For more information:1950477648nn@gmail.com