Нови обећавајући терапеутски путеви куркумина у болестима мозгаⅡ

3. Терапеутски ефекти куркумина у ПД

ПД је друга најчешћа неуродегенеративна болест после АД. Процењује се да 10 милиона људи пати од ПБ широм света 2020. (хттпс://ввв.епда.еу.цом/, приступљено 27. октобра 2021.) [72]. ПД претежно утиче на неуроне који производе допамин у супстанцији нигра средњег мозга што доводи до тешке моторичке и когнитивне дисфункције. Код идиопатске ПД, патофизиолошки механизми укључују производњу -синуклеина и комплекса И који утиче на митохондријалну респираторну дисфункцију, узрокован РОС [73]. Такође га карактерише акумулација протеинских агрегата, који се углавном састоје од -синуклеина, због неуспеха механизама деградације протеина као што је лизозомски систем [74,75].

Кликните на органску цистаншу за Алцхајмерову болест и Паркинсонову болест

Већина постојећих метода лечења је само симптоматска. Ово укључује додатак допамина који привремено контролише моторну дисфункцију узроковану дегенерацијом допаминергичког нигростриаталног система. Дубока мождана стимулација (ДБС) се користи код ПБ отпорне на лекове. Да би се спречио оксидативни стрес и смањила прогресија болести, употреба природних антиоксиданата остаје потенцијална алтернативна терапија. С обзиром на неуропротективне, анти-неуроинфламаторне и антиоксидативне ефекте против неуродегенерације куркумина изазване стресом, овде разматрамо недавне налазе у вези са корисним ефектима куркумина у смањењу прогресије и превенцији ПД [12].

Иако је патогенеза ПД још увек прилично нејасна, предложено је неколико механизама и различити докази подржавају важну улогу митохондријалне дисфункције у патогенези ПД [76]. Недавна студија извештава о заштитним ефектима куркумина против митохондријалне дисфункције и ћелијске смрти у ПИНК1-посредованом ПИНК1 моделу ПД [77]. Друга студија описује ефекте куркумина на митохондријалну дисфункцију у моделу токсичности ПД изазване паракватом, у фибробластима изведеним из ЛРРК2-позитивне ПД-е и здравствене контроле.

Претходно третирање овог ћелијског модела куркумином пре третмана паракватом, побољшало је максимално дисање и дисање повезано са АТП-ом без утицаја на респираторни капацитет. Након третмана паракватом, накнадни третман фибробласта куркумином није побољшао митохондријално дисање преко три параметра (максимално дисање, дисање повезано са АТП-ом и резервни респираторни капацитет), што указује на превентивни ефекат куркумина пре појаве ПД [ 78]. Недавна студија Мотавија и др. [79] истражујући ефекте куркумина и дијететских суплемената на ротенонски мишји модел ПД показало је опште статистички значајно побољшање.

Заиста, примена куркумина код мишева третираних ротеноном побољшала је нивое -синуклеина и смањила Левијева тела. Понашање животиња је такође побољшано и нивои инфламаторних медијатора су значајно смањени код мишева третираних куркумином у поређењу са контролном групом. То укључује ИЛ-6, ЦРП и Анг ИИ, који су раније показани са про-инфламаторним и профибротичним ефектима који доприносе прогресивном погоршању функције органа у ПД [80]. Приликом процене ПД маркера, значајно смањење нивоа експресије гена за аденозин А2АР нађено је код мишева третираних куркумином у поређењу са групом која је примала ротенон. Још једно обећавајуће побољшање нивоа допамина и серотонина примећено је код мишјих модела ПД који су третирани куркумином.

Поред тога, третман куркумином доводи до смањеног оксидативног стреса код ПД мишјих модела [79]. Други докази који подржавају показују сличне резултате у моделима ПД код пацова са већим одговорима пацова на третмане куркумином у погледу оксидативног стреса и енергетских индекса. Према томе, куркумин је ублажио тешке ефекте ПД у моделу пацова и може се посматрати као потенцијални додатак исхрани [81]. Докази из литературе су показали да оштећење пута аутофагије-лизозома (АЛП) игра кључну улогу у патогенези ПД. Недавна студија фокусирана на ефекат куркумина на алфа-синуклеин (С) олигомер путем методе симулације молекуларне динамике показала је да куркумин смањује структурну стабилност С-олигомера реметећи његова општа својства.

Осим тога, куркумин је спречио агрегацију олигомера -синуклеина и инхибирао формирање фибрила [82]. Због способности куркумина да смањи погрешно савијени -синуклеин промовисањем аутофагије, недавне студије су истраживале његове ефекте на регулацију аутофагије. Стога је третман ћелијског модела за ПД показао повећану експресију лаког ланца 3 протеина 1 повезаног са микротубулама (ЛЦ3-ИИ), одређивање нуклеарног транскрипционог фактора ЕБ (ТФЕБ) и аутофагију. сродни протеин лизозомски мембрански протеин 2 (АЛАМП2А).

Ово доводи до промовисања синтезе аутофагије-лизозома и аутофагног клиренса -синуклеина [83,84]. ТФЕБ је идентификован као један од критичних кључних регулатора аутофагије и биогенезе лизозома [85,86]. Ово је ојачало хипотезу да се ТФЕБ може сматрати новом терапијском метом ПД. Дериват куркумина, назван Е4 (аналог куркумина), био је у стању да активира и промовише транслокацију ТФЕБ из цитоплазме у језгро.

Ова транслокација је праћена стимулацијом аутофагије и лизозомалне биогенезе. Механички, једињење Е4 је активирало ТФЕБ преко инхибиције АКТ-МТОРЦ1 пута. Поред тога, у моделима ПД ћелија, показало се да Е4 смањује нивое -синуклеина и штити од цитотоксичности МПП плус (1-метил-4-фенил пиридинијум јона) у нервним ћелијама. Ови обећавајући подаци који показују ин витро заштитне ефекте Е4 ипак захтевају даље ин виво експерименталне тестове пошто биодоступност Е4 у мозгу још увек није позната. Неуропротективну ефикасност Е4 треба даље истражити на животињским моделима ПД [87].

Поред тога, ин виво интраперитонеална ињекција куркумина је подстакла експресију протеина ЛЦ3-ИИ и инхибирала експресију П62 у корист аутофагије. Куркумин је инхибирао експресију синуклеина и апоптозу допаминских неурона у МПТП-индукованом моделу ПД миша (куркумин 80 мг/кг током 14 дана) и побољшао поремећај кретања код миша [33]. Показало се да анестезија севофлураном изазива когнитивно оштећење активирањем аутофагије у хипокампусу младих мишева [88]. Занимљиво је да је куркумин био у стању да модулише аутофагију при 300 мг/кг током шест дана и инхибира оштећење памћења код мишева изазвано севофлураном [89].

Заштитни ефекти куркумина су испитивани при оралној примени у 6-хидроксиламином (6-ОХДА)-индукованом животињском моделу ПД. Неуропротективни ефекти куркумина у (200 мг/кг) 2 недеље пре и после операције процењени су морфолошким и бихевиоралним анализама. Моторна функција је процењена три недеље након операције. Куркумин је значајно побољшао абнормално моторичко понашање и показало се да штити од смањених допаминергичких неурона у супстанциа нигра и каудат-путамен језгру, што показује имунореактивност тирозин хидроксилазе (ТХ).

Интраперитонеална примена 7-нАЦхР-селективног антагониста метилликаконитина поништила је ове неуропротективне ефекте. Ово је потврдило импликацију 7-нАЦхР у ефектима посредованим куркумином. У овој студији је показано да куркумин има неуропротективни ефекат у 6-хидроксиламин (6-ОХДА) пацовском моделу ПД преко 7- нАЦхР-посредованог механизма [90]. Зханг ет ал. су показали да експресија Г2385Р-ЛРРК2 изазива неуродегенерацију у хуманом неуробластому СХ-СИ5И и примарним неуронима миша. Ова неуротоксичност посредована оксидативним стресом доводи до активације апоптотичког пута.

Куркумин, који показује антиоксидативну активност, значајно је заштитио од комбиноване Г2385Р-ЛРРК2-индуковане неуродегенерације тако што је смањио нивое РОС митохондрија, активацију каспазе-3/7 и цепање ПАРП-а и смањио ћелијски стресор животне средине Х2О2 (слика 2). Ови резултати пружају нови увид у механизме неуродегенерације повезане са Г2385Р-ЛРРК2-и потенцијални терапеутски ефекат куркумина код пацијената са ПД који носе Г2385Р [91].

Поред горе поменутих куркумин-неуропротективних механизама против ПД, ново растуће интересовање за осовину црева и мозга у ПД могло би да објасни неуропротективна својства куркумина упркос његовој ограниченој биодоступности. Куркумин може да делује индиректно на ЦНС преко осе микробиота-црева. Сложени двосмерни систем који игра суштинску улогу у здрављу мозга и даље није у потпуности схваћен. Недавне студије су показале да куркумин обнавља дисбиозу цревног микробиома. Дисбиоза се дефинише као стабилно стање микробне заједнице које функционално доприноси етиологији, дијагнози или лечењу болести [92].

Међутим, модификације куркумина од стране бактерија не формирају активнији метаболит куркумина [93]. Ова међусобна интеракција могла би одржати уравнотежене физиолошке функције и играти кључну улогу у неуропротекцији и превенцији од развоја и прогресије ПД. Упркос повећаном, истраживачком интересовању за немоторне симптоме повезане са ПД, као што су депресија, дефицит мириса, затвор, сан и поремећај понашања, ефекти куркумина на ПД захтевају даље истраживање.

Узето заједно, куркумин је показао обећавајуће ефекте у лечењу ПД (табела С1) (видети слику 1). Међутим, истраживање више формулација куркумина ин виво модела и клиничких испитивања омогућило би даљи напредак у употреби куркумина као превентивне терапије за блокирање или успоравање појаве ПД.

4. Куркумин као терапеутски кандидат у МС

МС је хронична, неуроинфламаторна, аутоимуна демијелинизирајућа болест ЦНС код младих одраслих особа која погађа милионе људи [94]. МС је повезан са неколико патофизиолошких процеса, укључујући хроничну упалу, измењен имуни систем, кршење БББ као релапсно-ремитентне (РР) епизоде, инфилтрацију великог броја леукоцита, оксидативни стрес, демијелинизацију која последично доводи до оштећења аксона и неуроелина ремије, и активирање система поправке [95–98].

Иако је основни узрок МС још увек непознат, научници верују да је МС мултифакторска болест која укључује комбинацију генетских, еколошких и аутоимунолошких фактора који доприносе ризику од развоја МС [99]. Почетну фазу упале карактерише допринос ИЛ-22, ИЛ-17 и Т ћелија што доводи до активације инфламаторне каскаде и других патофизиолошких карактеристика МС, које су узрок демијелинизације и оштећење аксона [100].

До данас је доступан само симптоматски третман за МС, који се фокусира на лечење релапса и ремитирајућих епизода болести. Тренутни третман МС је познат као терапија која модификује болест (ДМТ) у којој су развијена различита једињења. Већина ових терапија су имуномодулаторна једињења, одобрена за лечење различитих типова МС и циљају различите патофизиолошке путеве [101,102]. Користе се и друге стратегије лечења које укључују примену терапије матичним ћелијама као аутологну трансплантацију хематопоетских матичних ћелија (аХСЦТ) и моноклонске терапије које исцрпљују Б-ћелије [102].

Релапси су доминантна клиничка карактеристика РРМС-а, али се такође јављају у почетној фази секундарно прогресивне МС [103]. Избор стратегије лечења за релапсну и ремитентну МС (РРМС), присутне код 85–90 процената пацијената са МС, остаје контроверзан [104]. Ово је због варијабилности повезаних симптома са МС за сваког појединца. Упркос бројним доступним терапијама, појавили су се нови изазови у вези са идентификацијом одговарајуће терапијске стратегије за сваки случај. Поред тога, профил безбедности и ефикасности ових једињења, као и разумевање могућих нежељених ефеката остају изазовни.

Нежељени ефекти, неуспеси терапије, извештаји о токсичности и висока цена постојећих хемијских лекова су фактори који фаворизују разматрање лековитих биљака, укључујући куркумин, у терапеутске сврхе. Недавно је идентификовано неколико својстава куркумина, од којих нека могу бити ефикасна у лечењу МС, посебно његова антиинфламаторна својства тако што инхибирају лучење проинфламаторних цитокина (Слика 1) [103].

Овде ћемо прегледати различита својства и главне ефекте куркумина за лечење МС (табела С1). С обзиром на незаменљиву улогу астроцита у побољшању и опоравку од МС, ћелијска линија хуманих астроцита (У373-МГ) је коришћена као ћелијски модел МС у ранијој студији [105]. У ћелијама које су претходно третиране ЛПС-ом, куркумин је смањио ослобађање активности и ИЛ6 и ММП9, иако није утицао ни на ниво инсулину сличног фактора раста (ИГФ)-1 ни на нивое мРНК неуротрофина-3. Ово подржава антиинфламаторни ефекат куркумина на астроците у ЦНС-у [106]. Експериментални аутоимуни енцефаломијелитис (ЕАЕ) произведен ињекцијом мијелина у мишеве коришћен је као експериментални модел за проучавање МС.

Интересовање за куркумин као потенцијалног терапеутског кандидата за МС такође расте. Занимљиво је да су недавни налази о ефектима куркумина на моделе ЕАЕ код Левис пацова показали да је полимеризовани наноЦУР (ПНЦ) примењен у дози од 12,5 мг/кг имао ефикасан терапеутски ефекат са значајним ефектима на ЕАЕ резултате и показао механизме поправке мијелина.

ПНЦ је повећао мијелинизацију кроз побољшани механизам поправке који индукује појачане неуротрофне факторе. Поред тога, преокренуо је неуроинфламацију изазвану ЕАЕ тако што је инхибирао експресију проинфламаторног гена НФ-кБ, ИЛ-1, ИЛ-17, ТНФ- и МЦП-1 и повећао анти- експресија инфламаторног гена ИЛ-4, ИЛ-10, ФОКСП3 и ТГФ-. Поред тога, ПНЦ је модулирао експресију маркера оксидативног стреса.

Још интересантније, предтретман са ПНЦ је повећао маркере прогениторних ћелија и одложио развој ЕАЕ [27,107,108]. С обзиром на значај олигодендроцита и њихових незрелих прогенитора, који су важни циљеви терапијских стратегија за лечење демијелинизујућих болести, проучавани су ефекти куркумина на олигодендроците. Истраживање ефеката куркумина на диференцијацију олигодендроцита прогенитора (ОП), посебно код инфламаторних болести, показало је да куркумин побољшава диференцијацију ОП кроз повећану експресију маркера повезаних са различитим развојним фазама.

Куркумин је био у стању да активира ППАР- у ОП тако што је показао нуклеарну транслокацију ППАР-а зависну од куркумина [109]. Способност куркумина да промовише диференцијацију ОП у (незреле олигодендроците) ОЛ укључује неколико механизама, укључујући активацију ППАР- и ЕРК1/2 и превенцију штетних ефеката изазваних ТНФ- -. Недавна студија је потврдила ефикасност наноформулације куркумина на инфламаторне карактеристике код пацијената са МС. Заиста, куркумин је значајно смањио експресију миРНА укључујући миР-145, миР-132, миР-16, као и медијаторе упале као што су СТАТ-1, НФ-кБ, АП -1, ИЛ-1, ИЛ-6, ИФН-, ЦЦЛ2, ЦЦЛ5, ТНФ-.

С друге стране, наноЦУР је изазвао значајно повећање нивоа експресије Сок2, Сиртуин-1, Фокп3 и ПДЦД1. Поред тога, нивои секреције ИФН-, ЦЦЛ2 и ЦЦЛ5 су драстично смањени у групи пацијената лечених куркумином у поређењу са групом која је примала плацебо [110]. Ћелије Т помоћнице 1 (Тх1) и Т помоћнице 17 (Тх17) су укључене у патогенезу МС и верује се да су терапијске мете [111] (видети слику 2). Недавна истраживања на моделима ЕАЕ и пацијентима са МС истакла су критичну улогу Тх17 ћелија у посредовању аутоимуне неуроинфламације. Верује се да је Тх17, проинфламаторна линија ефекторских Тх ћелија, најважнији произвођач цитокина ИЛ17 [112].

Дакле, ове ћелије су укључене у демијелинизацију и аксоналну/неуронску дегенерацију. Интересантно је да у поређењу са плацебо групом, удео Тх17 ћелија и ниво експресије РОР т и ИЛ-17 су значајно смањени код пацијената са МС који су примали недељне ињекције интерферона -1а (Ацтовек) и суплементе са НаноЦУР током 6 месеци [113]. Претежно, ЕДСС скор у групи пацијената са МС који су примали наноЦУР показао је бољи квалитет у односу на плацебо групу. Све у свему, наноЦУР може инхибирати напредовање болести код пацијената са МС. У закључку, наноЦУР би се потенцијално могао посматрати као неуропротективни агенс против прогресије МС, првенствено усмерен на инфламаторна својства МС.

Друге студије које користе ЕАЕ моделе сугеришу централну улогу ЦД4 плус регулаторних Т (Трег) ћелија у патогенези и егзацербацији МС [114–117]. Важно је нагласити да су учесталост и супресивна функција Трег ћелија поремећене код пацијената са МС [118,119]. Још једна недавна студија Долати ет ал. описали ефекте наноЦУР-а на функцију и учесталост Трег код пацијената са МС. Група њих је примала ефекте наноЦУР капсула најмање шест месеци, друга група је примала плацебо као контролну групу. Повећана учесталост циркулишућег Трег-а са већом експресијом ФокП3 примећена је код пацијената са МС.

Све у свему, нано-формулација куркумина је успела да смањи ЕДСС скор код пацијената са МС у поређењу са почетном линијом, што указује на опоравак од релапса пре него на стварно побољшање. На основу горе наведених резултата, установљено је да се наноЦУР сматра имуномодулаторним агенсом тако што регулише функцију функције имуног система и спречава аутореактивност модулацијом пропорције и функције Трег ћелија код пацијената са МС [120].

Ова запажања показују да наноЦУР може обновити учесталост и функцију Трег ћелија код пацијената са МС, наглашавајући нове терапијске механизме куркумина у лечењу МС као стратегију за промовисање ремијелинације.

Механизам Цисанцхе против Алцхајмерове болести и Паркинсонове болести

Цистанцхе је традиционални кинески биљни лек који се вековима користи за лечење разних стања, укључујући Алцхајмерову болест и Паркинсонову болест. Механизам деловања Цистанцхеа код ових болести није у потпуности схваћен, али постоји неколико потенцијалних начина на које може бити од користи.

Један од главних начина на који Цистанцхе може помоћи код Алцхајмерове болести је смањење производње бета-амилоидних плакова у мозгу. Сматра се да ови плакови кључни доприносе развоју Алцхајмерове болести, а смањење њихове производње може помоћи да се успори или спречи напредовање болести.

Цистанцхе такође може имати неуропротективне ефекте, помажући у заштити можданих ћелија од оштећења и дегенерације. Ово би могло бити посебно корисно код Паркинсонове болести, коју карактерише дегенерација неурона у мозгу који производе допамин. Поред тога, Цистанцхе може имати антиинфламаторне ефекте, што може помоћи у смањењу упале у мозгу и побољшању когнитивних функција. Верује се да упала игра улогу у развоју Алцхајмерове и Паркинсонове болести.

Наставиће се...

Тарек Бенамеур 1,†, Ђулија Ђакомучи 2,†, Марија Антонијета Панаро 3,†, Меланија Руђеро 3, Тереза ​​Трота 4, Винћенцо Монда 4,5, Иларија Пицолорусо 6, Дарио Доменицо, Ђированс Кјеровани, Кјеровани*4, Поррумено и 7 4

1 Одељење за биомедицинске науке, Медицински факултет, Универзитет Кинг Фаисал, Ал-Ахса 31982, Саудијска Арабија; tbenameur@kfu.edu.sa

2 Одељење за неуронауку, психологију, истраживање лекова и здравље деце, Универзитет у Фиренци, 50134 Фиренца, Италија; giuliagiacomucci.md@gmail.com

3 Биотецхнологиес анд Биопхармацеутицс, Департмент оф Биосциенцес, Университи оф Бари, 70125 Бари, Итали; mariaantonietta.panaro@uniba.it (МАП); melania.ruggiero@uniba.it (МР)

4 Катедра за клиничку и експерименталну медицину, Универзитет у Фођи, 71121 Фоггиа, Италија; teresa.trotta@unifg.it (ТТ); vincenzo.monda@unicampania.it (ВМ); Giovanni.messina@unifg.it (ГМ)

5 Јединица дијететске и спортске медицине, Одсек за физиологију човека, Одсек за експерименталну медицину, Универзитет Луиђи Ванвители у Кампанији, 81100 Напуљ, Италија

6 Одељење за неуропсихијатрију за децу и адолесценте, Одељење за ментално здравље, АСЛ Фоггиа, 71121 Фоггиа, Италија; ilaria.pizzolorusso@virgilio.it

7 Одељење за биолошке и еколошке науке и технологије, Одсек за анатомију човека, Универзитет у Саленту, 73100 Лече, Италија; dario.lofrumento@unisalento.it