Нови обећавајући терапеутски путеви куркумина у болестима мозгаⅢ

5. Терапеутски ефекти куркумина у мултиформном глиобластому

Глиобластом (ГБМ) је најагресивнији дифузни глиом астроцитне лозе и класификован је као глиом ИВ степена према класификацији СЗО [121]. ГБМ је најчешћи малигни примарни тумор мозга и чини 54% свих глиома и 16% свих примарних тумора мозга [122]. ГБМ остаје неизлечив тумор са стопом преживљавања од 14-15 месеци након дијагнозе [123,124]. Упркос напретку у хируршкој ресекцији, прогноза за пацијенте са ГБМ остаје лоша и суморна [125].

Цлицк то цистанцхе тубулоса капсуле за Алцхајмерову болест и Паркинсонову болест

Стандардни приступ за лечење ГБМ је максимална хируршка ресекција праћена свакодневним постоперативним зрачењем и хемотерапијом. Темозоломид, орални алкилирајући агенс који може да пређе БББ, најчешћи је третман прве линије за ГБМ након операције. Користи се у комбинацији са терапијом зрачењем [126]. С обзиром на инвазивну природу метастатског потенцијала ГБМ, потпуна ресекција тумора је тешка. Многи фактори могу утицати на ефикасност ових комбинованих терапијских средстава, укључујући слабу ефикасност циљања на мозак и резистенцију на више лекова (МДР), што узрокује да ГБМ ћелије испољавају значајно слаб одговор на монотерапију чак и када се релапсирају из ресециране маргиналне шупљине [127].

Ефикасност хемотерапијског лека темозоломид (ТМЗ) често је ограничена резистенцијом на лекове и све већим нежељеним ефектима [128,129]. Стога, ГБМ лечење остаје изазовно када постоји хитна потреба да се побољшају резултати хемотерапије и да се идентификују нови потенцијални циљеви за ГБМ лечење. Недавне студије су показале да куркумин не само да има антиканцерогене ефекте код рака плућа, ректума и дојке, углавном због својих антиоксидативних и антиинфламаторних својстава, већ и због тога што повећава ефикасност зрачења и хемотерапије, што доводи до побољшања у преживљавање као и експресија анти-метастатских протеина [130], и истовремено смањење њихових нежељених ефеката [131–134].

Занимљиво је да куркумин појачава и покреће апоптотичку активност против туморских ћелија које укључују унутрашње и спољашње путеве као што је претходно описано [10,135]. Због тога би комбинација куркумина са хемотерапијом или радиотерапијом могла побољшати осетљивост ћелија рака на хемотерапију или терапију зрачењем и побољшати ефикасност лекова за хемотерапију. Заиста, експресија каспазе-3 и Бака је повећана, али је експресија Бцл-2 и ХИФ1 у У251 ћелијама смањена након третмана са 20 и 30 µМ куркумина. И експресија ХИФ-1 и ЕНО1 у У251 ћелијама је смањена. У хипоксичним условима, ХИФ-1 може да делује као главни транскрипциони фактор који активира кодиране гликолитичке ензиме укључујући ЕНО1. Добро је документовано да се повећана гликолиза сматра једним од метаболичких својстава ГБМ [136].

Енолаза је важан гликолитички ензим, а ЕНО1 је његова главна изоформа, која се изражава у ГБМ. У истој студији, ЕНО1 је смањен што је резултирало супресијом раста, миграције и инвазивне прогресије ћелија глиома. У закључку, ЕНО1 би могао бити потенцијални циљни ген за куркумин и његови механизми против рака могу бити повезани са гликолитичким и апоптотичким путевима [137]. Ови налази су поткрепљени недавним подацима истраживања који показују да и наномицелекуркумин и куркумин у комбинацији са Ерлотинибом смањују одрживост, миграцију и инвазију ћелија хуманог глиобластома У87 ин витро.

И инвазија и миграција играју важну улогу у метастазама рака. Занимљиво је да је експресија фактора повезаних са ангиогенезом, укључујући ВЕГФ, ХИФ-1, бФГФ и Цок-2, била значајно смањена у ћелијама хуманог глиобластома У87. С друге стране, куркумин сам или у комбинацији са Ерлотинибом повећава експресију протеина повезаних са аутофагијом (ЛЦ3-ИИ, ЛЦ3-И и Бецлин1) и модулира експресију про-апоптотичких фактора Бак, каспаза 8 и Бцл-2 са проинфламаторним НФ-κБ (видети слику 2) [138]. Поред тога, изгледа да је експресија гена повезаних са Внт путем, као што су циклин Д1, ЗЕБ1, -катенин и Твист, значајно смањена куркумином [139].

На молекуларном нивоу, показало се да куркумин сузбија пролиферацију пролиферације ГБМ ћелија преко АКТ/мТОР сигналног пута и да повећава експресију ПТЕН. Ин витро експерименти ове студије су доследно потврдили да куркумин инхибира миграцију и инвазију ћелија У251 добијених из хуманог малигног мултиформног глиобластома и стимулише апоптозу [140]. Предложени су различити приступи како би се постигла побољшана пенетрација БББ-а и ефикасно интрацефалично ослобађање лека и да би се обезбедили ефикасни, циљани терапеутски агенси за ГБМ. У овим приступима, куркумин је инкапсулиран у површински модификованим полиамидоамин (ПАМАМ) дендримерима четврте генерације.

Приметно је да је ин витро употреба инкапсулираног куркумина у терапијским дозама значајно смањила виталност различитих ћелија глиобластома из три различите врсте (У98, Ф98 и ГЛ261) [141]. Познато је да ћелије рака захтевају високо оксидативно стање да би одржале свој раст и пролиферацију. Као што је горе описано, куркумин је нутрицеутско једињење познато по својим антиинфламаторним и антиоксидативним активностима и стога би могао бити нови алтернативни потенцијални кандидат за лечење разорног ГБМ. Међутим, процена потенцијала куркумина за ГБМ је повезана са другим постојећим третманима, али захтева будућу ин виво студију са моделима глиобластома глодара.

Да би се побољшала пенетрација БББ-а и да би се постигла ефикасна испорука лека глиобластому миша, коришћена је нано мицела осетљивости на смањење осетљивости (ДОКС/РВГ-ЦСЦ) која је усмерена на дериват полипептида полипептида вируса беснила (РВГ). Одговарајућа испорука куркумина стимулише укупну реполаризацију микроглије, што заузврат стимулише трансформацију ГБМ ћелија из имуносупресивног стања М2 у осетљиви фенотип М1 [142]. Због своје јединствене компатибилности са микрооколином и афинитета за интрацеребралне глиоме, хондроитин сулфат (ЦХС) је коришћен као хидрофилни сегмент [143] и коњугован са куркумином преко дисулфидних веза. Ово је довело до спонтано самосастављених полимерних мицела језгро-љуска у води.

ДОКС/РВГ-ЦСЦ посредован РВГ продире у БББ, стиже до циљних региона туморске ћелије, а затим, након стимулације високом концентрацијом глутатиона у ГБМ, ослобађа активни лек [144]. Поред тога, недавна открића показују да куркумин може да игра суштинску улогу у елиминисању резидуалних ћелија ГМБ стимулишући имуни систем [145,146]. Ова нова улога куркумина у контексту ГБМ-а истражена је кроз серију механичких студија спроведених на мишјим моделима ГБМ-а. Недавно су Баидоо ет ал. проучавали су употребу урођеног имуног система у терапијском приступу елиминацији ћелија рака.

Открили су да тумори носе макрофаге и микроглију у својим нишама, али углавном у стању М2 који промовише тумор под контролом цитокина који се ослобађа тумора. Најзначајнији налаз који произлази из њихових резултата је да је куркумин изазвао реполаризацију макрофага повезаних са тумором (ТАМ) у туморицидни М1 фенотип који производи азот оксид (НО). Овај М2→М1 прекидач је укључивао потискивање СТАТ-3 посредовано куркумином и индукцију и активацију СТАТ-1. Ово регрутује активиране природне ћелије убице (НК) и цитотоксични Т (Тц) у тумор и последично елиминише и ћелије рака и матичне ћелије рака.

Као такав, овај приступ може да пружи општу стратегију за борбу против ГБМ-а, али је потребно више студија да би се боље разумеле импликације различитих сродних фактора на путеве куркумина и против рака [147–150]. Поред тога, ово је отворило могућност клиничког испитивања фазе И/ИИ код пацијената са ГБМ како би се истражила ефикасност њихове терапије засноване на куркумину да изазове реполаризацију ТАМ-а. Укратко, куркумин може модулирати путеве повезане са ГБМ.

На пример, куркумин потискује раст тумора блокирањем путева који промовишу тумор НФ-кБ, ПИ3к/Акт/мета рапамицина (ПИ3К/Акт/мТОР), Јанус киназе/претварача сигнала и активатора транскрипције (ЈАК/СТАТ3) и митогена. -активирани путеви протеин киназе, док су главни гени за супресију тумора (тј. п53 и п21 и каспаза) били појачано регулисани [151]. У складу са свим ин витро налазима куркумина, пријављени су и други корисни ин виво ефекти куркумина на ГБМ (Табела С1), укључујући инхибицију миграције ћелија зависне од матриксних металопротеиназа (ММП) и инвазивне ћелијске пролиферације, што је касније довело до смањен волумен тумора и, у исто време, дуже време преживљавања [137].

Сви разматрани ефекти куркумина указују на то да су функције/активности ћелија глиобластома модулиране, а њихово напредовање је одложено (Слика 1). Међутим, профилисање генома тумора глиобластома и идентификација специфичних циљева куркумина за лечење ГБМ остају важни у разумевању његових фармаколошких механизама и, што је још важније, могу пружити теоријску основу за рационалну употребу куркумина у клиничкој пракси.

Требало би размотрити даља истраживања за коначни коначан извештај о терапијским ефектима куркумина у клиничкој пракси самог или у комбинацији са лековима. Могући индиректни ефекти на здравље мозга и превенцију глиобластома преко осовине црева и мозга захтевају даље истраживање.

6. Куркумин и епилепсија

Болести ЦНС-а су тренутно велики друштвени и индивидуални проблем. Конкретно, најновији епидемиолошки докази сугеришу да епилепсија представља све распрострањену групу болести широм света. Из тог разлога, током година, све више лекова и терапија је развијено за сузбијање симптома и учесталости епилептичких напада; међутим, многи од ових лекова су ефикасни, али су такође одговорни за озбиљне и честе нежељене ефекте. Многе лековите биљке су проучаване недавно, а куркумин је једна од њих. Чини се да куркумин игра улогу у регулацији нивоа моноамина у мозгу и то би указивало на могуће заштитне ефекте на контролу нападаја и когнитивно оштећење (посебно на поремећаје памћења).

Показало се да куркумин има антиоксидативни ефекат 10 пута већи од витамина Е и представља валидну алтернативу самом витамину Е [152]. Куркумин је заиста способан да инхибира транскрипцију посредовану НФ-кБ, инфламаторне цитокине, индуцибилни иНОС и Цок-2, што резултира његовим антиоксидативним и антиинфламаторним својствима [153]. Ова својства сугеришу његову улогу у неуропротекцији и неуромодулацији у описаним процесима епилептогенезе (Табела С1) (Слика 1).

Антиепилептичко дејство куркумина се такође може постићи повећањем антиинфламаторних гена као што су бета ген подјединице интерлеукина-10 рецептора, хемокински лиганд16 (ЦКСЦЛ16) и ЦКСЦЛ17 и НЦСТН [154]. Недавне претклиничке студије су показале да куркумин може играти корисну улогу у епилепсији и повезаним поремећајима без нежељених ефеката или нежељених ефеката [155,156]. Неке експерименталне студије засноване на моделу индуковане епилепсије су известиле о ефикасности куркумина у одлагању или потпуном инхибицији појаве напада [157]. Такође се сугерише да куркумин игра улогу у одређивању смањења регулације неких протеина канала (ЦАЦНА1А и ГАБРД), што доводи до накнадне инхибиције нападаја изазваних ФеЦл{11}} (Слика 2).

Примена куркумина репродукује људске моделе посттрауматске епилепсије [158]. Микронизовани куркумин је показао ефикасност упоредиву са оном антиепилептичког лека валпроата у инхибицији тоничко-клоничних напада у ПТЗ-индукованим моделима епилепсије и код ларви и код одраслих зебрица [159]. У другој студији, процена антиинфламаторног и антиконвулзивног ефекта куркумина након високих доза ФеЦл3, примењених уз исхрану и мерених у деловима на милион (1500 ппм), показала је супериорну ефикасност у инхибицији генерализованих напада у поређењу са малим дозама (500 ппм). ) [160]. У моделу теста електрошокова са повећањем напона код мишева, куркумин у дози од 100 мг/кг орално је повећао праг напада и код акутне и код хроничне епилепсије (21 дан) [161].

Овај ефекат је упоредив са применом фенитоина (25 мг/кг ПО) [161]. У овој студији је пронађено смањење морталитета чак и уз хроничну примену куркумина, објашњавајући антиконвулзивни ефекат ове супстанце. Даља претклиничка испитивања су потврдила његов антиконвулзивни и антиинфламаторни ефекат. Штавише, утврђено је да куркумин игра заштитну улогу у преокрету различитих промена оксидативног стреса повезаних са стимулацијом пилокарпином [162]. Ови подаци су такође потврђени у другој студији у којој се показало да је процена доза куркумина између 100 и 300 мг/кг корисна у смањењу напада изазваних пилокарпином [163].

Куркумин је такође показао своје ефекте на епилептично стање. Заиста, студија Гупте ет ал. [164], предвидео је давање куркумина у дози од 50-200 мг/кг отприлике 30 минута пре стимулације каинском киселином. Аутори ове студије су приметили заштитни ефекат куркумина у повећању латенције почетка напада када се примењује у дозама између 100 и 200 мг/кг. Иста група је показала статистички значајно смањење инциденције напада [164]. Ниже дозе нису показале клиничку ефикасност. Анализа животињског мозга је затим показала како су дуготрајни напади подигли нивое МДА и снизили нивое глутатиона.

Овај ефекат се могао поништити само са дозама од 100 и 200 мг/кг куркумина. Ниже дозе нису биле клинички корисне [164]. Куркумин се такође показао ефикасним у смањењу когнитивног опадања и оксидативног стреса изазваног хроничном употребом антиепилептичких лекова као што су фенобарбитал и карбамазепин који се широко користе у клиничкој пракси [165].

Поред тога, ефикасност куркумина код поремећаја повезаних са епилепсијом је такође потврђена студијама са мужјацима Вистар пацова у ПТЗ-индукованој методи. У овој студији, примена 300 мг/кг куркумина је резултирала и побољшањем почетка напада изазваних ПТЗ-ом и смањењем оксидативног стреса и смањењем когнитивног пада [165]. Као што је познато, хронична примена неких антиепилептичких лекова као што су карбамазепин и фенобарбитал, може изазвати когнитивни пад за који се верује да је узрокован оксидативним стресом. Показало се да куркумин, када се примењује заједно са овим антиепилептичким лековима, преокреће овај когнитивни пад, као и параметре оксидативног стреса [165].

Друге студије, које су испитивале ефикасност куркумина код неуролошких и психијатријских поремећаја, укључујући когнитивни пад, показале су да није примећена прогресија когнитивног пада код мишева који су уносили куркумин у поређењу са когнитивним падом код мишева који су уносили фенитоин [166]. Ињекција пиперина заједно са куркумином може побољшати његову биорасположивост и учинити његово антиепилептичко дејство још ефикаснијим [167].

Ове студије су веома охрабрујуће и представљају основу за будућа истраживања упркос томе што постоје ограничења у погледу тешке поновљивости људских епилептогених мрежа почевши од експерименталних модела и потешкоћа у претварању доза примењених на експерименталним моделима у дозе за људе.

7. Закључци

Природно једињење куркумин има антиоксидативна и антиинфламаторна својства и има заштитно дејство делујући на различите ћелијске путеве. У овом прегледу смо фокусирали нашу пажњу на терапеутске ефекте куркумина код неуродегенеративних поремећаја као што су АД, ПД, МС, глиобластом и епилепсија модулацијом различитих молекуларних путева у можданим ћелијама (видети табелу С1 и слику 2). Екстрацелуларне везикуле или нановезикуле могу побољшати растворљивост и биорасположивост куркумина у мозгу, али до сада, примена ових нових начина испоруке куркумина није у потпуности истражена код неуродегенеративних болести.

Стога, више истраживања која користе ове терапеутске биомолекуле могу довести до позитивног исхода за неуропротекцију. Ове нове студије могу бити фокусиране на (1) побољшање система за испоруку лекова како би се побољшала биорасположивост и БББ пропустљивост куркумина; (2) унапређење клиничких студија ради утврђивања ефикасније дозе ових биомолекула који транспортују куркумин за лечење неуродегенеративних поремећаја; (3) истраживање сигналних путева које терапеутски биомолекули користе да индукују неуропротекцију. Резултати описани у овом прегледу су охрабрујући, али су потребна даља истраживања како би се оптимизовала употреба куркумина у превенцији и лечењу неуродегенеративних болести.

Механизам Цисанцхе против Алцхајмерове болести и Паркинсонове болести

Цистанцхе је традиционални кинески биљни лек који се вековима користи за лечење разних стања, укључујући Алцхајмерову болест и Паркинсонову болест. Механизам деловања Цистанцхеа код ових болести није у потпуности схваћен, али постоји неколико потенцијалних начина на које може бити од користи. Један од главних начина на који Цистанцхе може помоћи код Алцхајмерове болести је смањење производње бета-амилоидних плакова у мозгу. Сматра се да ови плакови кључни доприносе развоју Алцхајмерове болести, а смањење њихове производње може помоћи да се успори или спречи напредовање болести.

Цистанцхе такође може имати неуропротективне ефекте, помажући у заштити можданих ћелија од оштећења и дегенерације. Ово би могло бити посебно корисно код Паркинсонове болести, коју карактерише дегенерација неурона у мозгу који производе допамин. Поред тога, Цистанцхе може имати антиинфламаторне ефекте, што може помоћи у смањењу упале у мозгу и побољшању когнитивних функција. Верује се да упала игра улогу у развоју Алцхајмерове и Паркинсонове болести.

Тарек Бенамеур 1,†, Ђулија Ђакомучи 2,†, Марија Антонијета Панаро 3,†, Меланија Руђеро 3, Тереза ​​Трота 4, Винћенцо Монда 4,5, Иларија Пицолорусо 6, Дарио Доменицо, Ђированс Кјеровани, Кјеровани*4, Поррумено и 7 4

1 Одељење за биомедицинске науке, Медицински факултет, Универзитет Кинг Фаисал, Ал-Ахса 31982, Саудијска Арабија; tbenameur@kfu.edu.sa

2 Одељење за неуронауку, психологију, истраживање лекова и здравље деце, Универзитет у Фиренци, 50134 Фиренца, Италија; giuliagiacomucci.md@gmail.com

3 Биотецхнологиес анд Биопхармацеутицс, Департмент оф Биосциенцес, Университи оф Бари, 70125 Бари, Итали; mariaantonietta.panaro@uniba.it (МАП); melania.ruggiero@uniba.it (МР)

4 Катедра за клиничку и експерименталну медицину, Универзитет у Фођи, 71121 Фоггиа, Италија; teresa.trotta@unifg.it (ТТ); vincenzo.monda@unicampania.it (ВМ); Giovanni.messina@unifg.it (ГМ)

5 Јединица дијететске и спортске медицине, Одсек за физиологију човека, Одсек за експерименталну медицину, Универзитет Луиђи Ванвители у Кампанији, 81100 Напуљ, Италија

6 Одељење за неуропсихијатрију за децу и адолесценте, Одељење за ментално здравље, АСЛ Фоггиа, 71121 Фоггиа, Италија; ilaria.pizzolorusso@virgilio.it

7 Одељење за биолошке и еколошке науке и технологије, Одсек за анатомију човека, Универзитет у Саленту, 73100 Лече, Италија; dario.lofrumento@unisalento.it