Нестероидна МРА у лечењу кардиореналних болести: од механизма до клиничке евалуације

Уз постојеће третмане, пацијенти са срчаном инсуфицијенцијом и хроничном бубрежном болешћу (ЦКД) остају под високим ризиком од нежељених исхода и прогресије. Антагонисти стероидних минералокортикоидних рецептора (МРА), као што су спиронолактон и еплеренон, могу смањити морталитет пацијената, али постоји висок ризик од нежељених ефеката, па је клиничка примена ограничена, нестероидна МРА Истраживање и развој лека имају донео нове могућности за лечење болести срца и бубрега.

Кликните да бисте извршили преглед за болест бубрега

Нестероидни МРА имају висок афинитет и селективност за минералокортикоидне рецепторе (МР) и разликују се од стероидних МРА у погледу физичко-хемијских својстава, фармакодинамике и фармакокинетике. Нестероидни МРА имају корисне антиинфламаторне, дисфункционалне, анти-ремоделирајуће и антифибротичке ефекте на бубреге, срце и васкулатуру.

У Јапану је еплеренон одобрен за лечење есенцијалне хипертензије и проучаван је код дијабетичке нефропатије. Финеренон је одобрен за лечење хроничне болести бубрега повезане са дијабетесом типа 2. У поређењу са стероидном МРА, финеренон је ефикаснији у инхибицији МР рецептора и фиброзе и има равномернију дистрибуцију у срцу и бубрезима. Испитивања фазе 3 ФИГАРО-ДКД и ФИДЕЛИО-ДКД су показала да финеренон смањује главне бубрежне и кардиоваскуларне догађаје код пацијената са хроничном болешћу бубрега повезаном са дијабетесом типа 2. Нестероидни МРА се тренутно процењују код пацијената са срчаном инсуфицијенцијом иу комбинацији са СГЛТ2 инхибиторима.

Минералокортикоидни рецептор је важан терапијски циљ у кардиореналној болести

Минералокортикоидни рецептор је нуклеарни транскрипциони фактор активиран лигандом који се изражава у гастроинтестиналном тракту, срцу, мозгу, бубрезима, имуним ћелијама и васкулатури. МР има сличан афинитет за многе ендогене стероиде, укључујући прогестерон, кортизол и алдостерон.

У бубрежним епителним ћелијама, МР активација доводи до задржавања натријума и течности кроз повећану активност епителних натријумових канала (ЕНаЦ) и излучивање К плус. У централном нервном систему, МР може играти улогу у регулацији крвног притиска; у масном ткиву, прекомерна активација МР може бити повезана са инсулинском резистенцијом и метаболичким синдромом. У срцу, бубрезима и васкулатури, прекомерна активација МР је повезана са ремоделирањем ткива, дисфункцијом, упалом и фиброзом.

Постоји сложена интеракција између срчане инсуфицијенције и хроничне болести бубрега. Хронична преоптерећења запремином и притиском, анемија, неурохормонска дисрегулација (укључујући РААС и активацију симпатичког нервног система), оксидативни стрес, запаљење и фиброза, и директни ефекти уремичних токсина могу изазвати ремоделирање и на крају срчану и бубрежну инсуфицијенцију. Ови метаболички, хемодинамски и инфламаторни/фибротични процеси су сви важни циљеви терапије. Међу њима, МР-индукована упала, фиброза и ремоделирање су важне терапијске мете за кардиореналне болести. МР антагонизам специфичан за ћелијски тип у кардиомиоцитима и мијелоидним ћелијама може бити повезан са смањеном упалом и фиброзом, дисфункцијом органа и патолошким ремоделирањем, док истовремено смањује ризик од хиперкалемије повезане са епителном инхибицијом МР.

Нестероидна МРА за кардиореналну болест: предности и клиничка евалуација

У јуну 2022, финеренон је одобрен у Кини за лечење хроничне болести бубрега повезане са дијабетесом типа 2. У поређењу са еплереноном и спиронолактоном, финеренон је селективнији за МР, има мањи ефекат на друге стероидне рецепторе и јонске канале и више се акумулира у бубрезима. Финеренон је мање липофилан, више поларни и не прелази крвно-мождану баријеру. Финеренон нема активне метаболите, кратак полуживот, хиперкалемија се може брже кориговати и мање утиче на крвни притисак.

Претклинички и клинички подаци сугеришу да је финеренон важан лек за лечење кардиореналне болести. Експерименти на животињама су показали да, у поређењу са еплереноном, финеренон побољшава хипертрофију миокарда и бубрега, БНП и протеинурију и експресију проинфламаторних/профибротичних гена у срчаном и бубрежном ткиву. Испитивања фазе 3 ФИДЕЛИО-ДКД и ФИГАРО-ДКД су показала да је финеренон био и ренопротективан и побољшао кардиоваскуларне исходе код пацијената са хроничном болешћу бубрега повезаном са дијабетесом типа 2. Испитивање ФИДЕЛИТИ (н=13,{{10}}}26) додатно је потврдило клиничку корист финеренона, уз композитно смањење кардиоваскуларног ризика од 14 процената (ХР 0.{{ 11}}, 95 посто ЦИ: 0.78, 0.95) и композитно смањење ризика од бубрежног исхода од 23 посто (ХР 0.77, 95 посто ЦИ: 0.67, 0,88). Финеренон се добро подносио.

Претходно одређене анализе подгрупе ФИДЕЛИО-ДКД показале су конзистентне предности за композитну срчану и бубрежну крајњу тачку код пацијената лечених финереноном, без обзира на то да ли су пацијенти имали срчану инсуфицијенцију на почетку. Анализа подгрупе ФИГАРО-ДКД показала је да је ризик од новонастале срчане инсуфицијенције значајно смањен у групи која је примала финеренон (ХР 0.68, 95 процената ЦИ: 0.50, { {13}}.93). Резултати експлоративне анализе сугеришу да смањење може бити веће код пацијената који су примали СГЛТ2 инхибитор на почетку. Резултати унапред подешене анализе ФИДЕЛИО-ДКД показали су да је финеренон такође смањио инциденцу новонастале атријалне фибрилације/флутера (ХР 0.71, 95 процената ЦИ: 0.53, 0.94).

Испитивање ФИНД-ЦКД ће истражити ефикасност финеренона у превенцији прогресије бубрежне болести код пацијената са ЦКД без дијабетеса. ФИНЕАРТС-ХФ испитивање је дизајнирано да процени ефекат финеренона на композитну крајњу тачку хоспитализације срчане инсуфицијенције и кардиоваскуларне смрти код пацијената са срчаном инсуфицијенцијом са очуваном ејекционом фракцијом (ХФпЕФ). Испитивање ЦОНФИДЕНЦЕ ће проценити финеренон плус емпаглифлозин код пацијената са дијабетесом са ЦКД.

Уз континуирану акумулацију клиничких доказа, очекује се да ће нестероидна МРА постати важан метод лечења за читав спектар кардиореналних болести.