Нове стратегије у нефрологији: шта очекивати од будућности?

АПСТРАКТАНХронична болест бубрега(ЦКД) ће постати пети глобални случај смрти до 2040. Његов највећи утицај је на прерану смртност, али број особа саинсуфицијенција бубрегазахтевају терапију замене бубрега (РРТ) такође драматично расте. Тренутни РРТ је субоптималан због недостатка донатора бубрега и лоших исхода повезаних и са хемодијализом и са перитонеалном дијализом. Нега бубрега треба револуцију. У овом прегледу пружамо ажурирање о новим сазнањима и технологијама које ће омогућити ранију дијагнозу ЦКД-а, решавање тренутне такозване слепе тачке (нпр. снимање и биомаркери) и побољшање терапије замене бубрега (носиви вештачки бубрези, ксенотрансплантација, стабла ћелијске терапије, биоинжењеринг и био-вештачки бубрези).

Кључне речи:вештачки бубрег, биоинжењеринг,хронична болест бубрега, индуковане плурипотентне матичне ћелије, ксенотрансплантација

КЛИКНИТЕ ОВДЕ ДА ЗНАТЕ ЦИСТАНЦХЕ ЗА ЛЕЧЕЊЕ ЦКД

УВОД

Тренутно у свету има 850 милиона људихронична болест бубрега(ЦКД), иЦКДпредвиђа се да ће постати пети глобални узрок смрти до 2040. године и други узрок смрти у земљама са дугим животним веком до 2100. године [1]. Штавише, ЦКД је водеће хронично стање са повећаном инциденцом, преваленцијом и укупним утицајем на здравље. Терминални стадијум ЦКД који се назива завршна бубрежна болест (ЕСРД) или затајење бубрега, дефинисан је процењеном брзином гломеруларне филтрације (еГФР) испод 15 мЛ/мин/1,73 м2 од стране болести бубрега: побољшање глобалних исхода (КДИГО) , који погађа приближно 800 000 пацијената у САД (71% на дијализи и 29% са трансплантацијом бубрега) [2], док је у Европи процењена популација ЕСРД преко 1 милион људи, са значајним варијацијама у појединим земљама [3, 4].

Трансплантацију бубрега је први пут извршио др Џозеф Мареј 1954. године и сада је златни стандард за лечење. Међутим, још увек има мање донатора од оних који се неуморно повећавају на листи чекања [5]. Хронична хемодијализа је 1960. године уведена од стране др Белдинг Скрибнера, и упркос томе што је главни облик терапије замене бубрега (РРТ), она је повезана са бројним краткорочним и дугорочним компликацијама. Важно је да је очекивани животни век пацијената на дијализи у двадесетим годинама 40 година краћи него у општој популацији [6]. Перитонеална дијализа се ређе примењује, а поред специфичних компликација (перитонитис, целулитис, метаболички поремећаји) ограничена је скоро неумољивим мембранским отказивањем [7].краће него за општу популацију [6]. Перитонеална дијализа се ређе примењује, а поред специфичних компликација (перитонитис, целулитис, метаболички поремећаји) ограничена је готово неумољивим мембранским отказивањем [7].

Слика 1: Општи преглед нових стратегија у нефрологији. (Дијагностика ће бити детаљније разрађена на слици 2.)

Дакле, свеукупно, лечење пацијената са ЕСРД остаје неоптимално, због недостатка донатора бубрега и вишеструких значајних компликација повезаних са оба модалитета дијализе, иако су вишеструке алтернативе разматране током година. Неки од недавних догађаја имају потенцијал да револуционишу област нефрологије у наредним деценијама. Поред тога, велики проценат пацијената са ЦКД, посебно оних са стадијумом 2 и 3 стадијума ЦКД, су старије особе којима никада неће бити потребан било који облик терапије замене бубрега, углавном зато што ови пацијенти умиру раније од кардиоваскуларних болести. Дакле, реално повећање потребе за РРТ је много мање. Главне предности нових лекова као што су инхибитори натријум-глукозе котранспортер 2 (СГЛТ2) и антагонисти минералокортикоидних рецептора (МРА) су у овој групи пацијената са бубрежном болешћу.

У овом прегледу, циљ нам је да опишемо нове дијагностичке методе у нефрологији, као што су напредак у снимању бубрега и модалитети који се користе за процену бубрежне функције, као и нове терапијске приступе у болести бубрега, укључујући носиве вештачке бубреге, ксенотрансплантацију, добијене матичним ћелијама. терапије, модели биоинжењеринга и лекови у порасту (слика 1).

НОВЕ ДИЈАГНОСТИЧКЕ МЕТОДЕ

Нове дијагностичке методе које би омогућиле ранију дијагнозу ЦКД су незадовољена клиничка потреба. Ослањање на тренутни праг еГФР за дијагнозу ЦКД значи да је до тренутка када је ЦКД дијагностикована, изгубљено више од 50% функционалне масе бубрега и да је комбиновани ризик од напредовања ЦКД и преране смрти већ повећан за око 2- до 7- пута, док тренутне интервенције смањују ризик од нежељених исхода за 20%–40% [8, 9]; другим речима, дијагноза је прекасна. Док се ЦКД може дијагностиковати раније на основу високих вредности албуминурије, већина пацијената напредује у ЦКД категорију Г3 уз физиолошку албуминурију, о чему сведоче епидемиолошки подаци који показују да је Г3 најчешћа категорија ХББ [10], односно албуминурија није дозвољавала ранија дијагноза (тј. Г1 или Г2) за већину пацијената који су напредовали у Г3. Овај субклинички стадијум прогресије ЦКД, потенцијално траје деценијама, о чему сведоче они облици ЦКД у којима имамо алат који омогућава ранију дијагнозу (нпр. ултразвук за аутозомно доминантну болест полицистичних бубрега) је у ствари слепа тачка за дијагнозу ЦКД [11 –13]. Проучава се неколико приступа за решавање слепе тачке код ЦКД, углавном користећи снимање и процену биомаркера у биолошким течностима (слика 2).

Имагинг: процена броја нефрона као детерминанте болести бубрега и фиброзе бубрега

Технике снимања имају предност што су неинвазивне и стога се могу безбедно поновити да би се процениле промене, пружајући информације за оба бубрега и потенцијално комбинујући функционалне са морфолошким информацијама. Најинтересантнији напредак односи се на процену броја нефрона, укупне функције бубрега, фиброзе и нове функционалне магнетне резонанце (МРИ), као и ултразвучне технике као што су дифузионо пондерисана МРИ (ДВИ или ДВ-МРИ), ниво оксигенације крви –зависни МРИ (БОЛД-МРИ), перфузиони МРИ, хиперполаризовани (ХП) угљеник 13 МРИ (13Ц МРИ) и ултразвук са контрастом (ЦЕУС).

Функционални број нефрона се сматра важном детерминантом здравља бубрега и подложности болести током живота [14, 15]. Код људи, број нефрона увелико варира и ниска обдареност нефрона при рођењу и/или губитак нефрона током живота је снажно повезана са обољењем бубрега [15]. Нове технологије за мерење броја нефрона су у развоју, а функционални број нефрона има потенцијал да се користи као клинички биомаркер [14]. Број нефрона, када се користи као биомаркер, могао би да пружи важне информације у вези са прогресијом болести бубрега и обезбеди рано откривање настанка ЦКД или процену опоравка након акутне повреде бубрега, побољша процену и процену органа донора, предвиди време преживљавања трансплантата, предвиди ризик од нефротоксичности изазване лековима и помоћи у развоју стратегија за дозирање и тестирање токсичности за широк спектар терапијских лекова [14].

Предложене су нове методе за мерење броја нефрона ек виво у интактном бубрегу: МРИ са катионизованим феритином (ЦФЕ-МРИ) [16], микроскопија са светлосним слојем након оптичког чишћења [17] и компјутерска томографија (ЦТ) [18]. Међутим, употреба ових алата ин виво и у клиникама захтева да они буду недеструктивни и релативно неинвазивни, а до сада се ин виво користио само ЦФЕ-МРИ [14].

ЦФЕ-МРИ користи феритин испуњен оксидом гвожђа [14]. Након интравенске ињекције, феритин је катјонизован и везан за базалну мембрану гломерула. Акумулација феритина у гломерулима омогућава његово откривање, мапирање целог бубрега ин виво и ко-локализацију гломерула са другим структурама као што је микроваскулатура. Да би се подржало коришћење броја нефрона као клиничког параметра, молекул катјонизованог феритина ЦФЕ-МРИ је модификован да формира радиоактивно обележени катјонски феритин (РадиоЦФ), радиотрацер који се користи у позитронској емисионој томографији (ПЕТ) за мапирање функционисања гломерула ин виво у бубрег [19]. РадиоЦФ-ПЕТ прецизно квантификује масу нефрона код животиња и има потенцијал за клиничко превођење [19]. Радио-ЦФ се формира интеграцијом радиоизотопа Цу-64 у катјонски феритин (ЦФ) и показало се да везује функционалне гломеруле када се даје интравенозно [19]. РадиоЦФ ПЕТ може мапирати и мерити подручја функционалног губитка нефрона, што га чини дијагностичким алатом који такође може предвидети прогресију ЦКД [14].

Слика 2: Нове дијагностичке методе у нефрологији. ЦФЕ-МРИ: МРИ са катионизованим феритином; РадиоЦФ-ПЕТ: радиоактивно обележени катјонски феритин-позитрон емисиона томографија; ЦКД: хронична болест бубрега; АКИ:акутна повреда бубрега; ГБМ: базална мембрана гломерула; КРИС: Инфламаторни потпис за ризик од бубрега; ТХСД7А: домен типа тром боспондин-1 – који садржи 7А антитела; НАД: никотинамид аденин динуклеотид; ФАТ1: гломеруларни антиген-протокадхерин ФАТ1; ЕСРД: крајњи стадијум бубрежне болести; ДКД: дијабетесна болест бубрега; ХСТ: трансплантација хематопоетских матичних ћелија; ПЦКС: подокаликсин; КИМ-1: молекул повреде бубрега 1; ТНФ- : фактор некрозе тумора- ; 8-ОХдГ: 8-оксо-7,8-дихидро- 2 -деоксигуанозин; Л-ФАБП: протеин који везује масне киселине типа јетре; ИГФБП-7: протеин који везује фактор раста сличан инсулину-7; ТИМП-2: ткивни инхибитор металопротеазе-2; ДИКИ: повреда бубрега изазвана лековима; ЦНА35-ЦТ: адхезиони протеин који везује колаген-35 ЦТ; МРИ на бази ЕСМА: МРИ са контрастним агенсом специфичним за еластин; ДВ-МРИ: дифузионо-пондерисана МРИ; БОЛД-МРИ: МРИ зависно од нивоа кисеоника у крви; ХП-13Ц МРИ: хиперполаризовани угљеник 13 МРИ; знак плус: предности; знак минус: недостаци/ограничења (означено црвеном бојом).

МРИ је коришћен за процену функционалног статуса оба бубрега. Мултипараметријска магнетна резонанца може да процени различите аспекте функције бубрега и васкуларизације [20]. Нови модалитет снимања је МРИ натријум. У поређењу са "нормалним МРИ", који је мапа атома водоника у телу, натријум МРИ је мапа атома натријума у ​​телу. Бубрег има основни градијент концентрације натријума од кортекса до медуле (кортикомедуларни натријум градијент) [21, 22]. Прва студија МР натријума на људским бубрезима је показала да се градијент натријума линеарно повећава од кортекса до медуле, што је праћено линеарним смањењем до бубрежне карлице [23, 24]. Иако су промене у градијенту натријума показане у више клиничких и претклиничких испитивања, техника натријум МР је далеко од тога да буде интегрисана у клиничку праксу [25–27] углавном због трошкова и техничких фактора укључених у рекалибрацију и рад МРИ . Додатни велики недостатак ове технике, за сада, представља недостатак адекватне карактеризације налаза у различитим стадијумима ЦКД и код различитих болести бубрега.

Осмишљене су специфичне технике за процену фиброзе бубрега и њене динамике у оба бубрега истовремено ин виво [28]. То укључује флуоресцентни ЦНА35 ЦТ, који користи предност пептида који везује колаген, и молекуларни МРИ еластина на бази контрастног средства за еластин (ЕСМА) [28]. На пример, адхезиони протеин који везује колаген (ЦНА35) који има ависок афинитет према типуИ и ИИИ молекули колагена су коришћени као алат за визуелизацију таложења колагена код мишева и имају потенцијал да се користе код људи као неинвазивна метода процене фиброзе [29, 30]. С друге стране, МРИ заснован на ЕСМА, који је мали пептид специфичан за еластин, компоненту екстрацелуларног матрикса, показао је да демонстрира фиброзу бубрега на моделима миша, као и ефикасност антифибротских терапија [31]. Ове технике ће на крају такође тестирати потенцијални утицај антифибротичних терапија, што је тренутна незадовољена потреба.

Поред тога, нове технике МРИ омогућавају генерисање биомаркера за снимање који могу побољшати управљање бубрежном болешћу [20]. МРИ омогућава мерење запремине бубрега, протока крви у бубрежним артеријама, садржаја воде у бубрегу и оксигенације ткива [20]. ДВИ, или ДВ-МРИ, може открити померање молекула воде унутар структуре ткива [20]. Ова техника може да информише о свим променама у микроструктури бубрега као што су ренална фиброза, ћелијска инфилтрација (инфламаторна или туморска) или едем, као и промене у бубрежној перфузији и управљању водом у тубуларном одељку [20]. БОЛД-МРИ, који мери нивое деоксихемоглобина у бубрежном ткиву воксел по воксел, је обећавајућа техника за праћење оксигенације бубрежног ткива код људи [32]. Омогућава праћење промена у оксигенацији бубрега или промена у микроструктури капиларног корита. Поред тога, Т2 мења неколико других фактора као што су статус хидратације, натријум у исхрани и ефекти осетљивости [20]. Поред тога, ХП 13Ц МРИ је потенцијално средство, које се тренутно не користи у клиници, за неинвазивну процену оксидативног стреса и активности митохондријалне пируват дехидрогеназе након исхемијске-реперфузијске повреде бубрега [33].

Штавише, ЦЕУС је обећавајући модалитет снимања за бубрежне лезије. ЦЕУС нема нефротоксичност, јонизујуће зрачење и има способност да брзо и у реалном времену процени образац побољшања бубрежних лезија [34]. Неке од добро дефинисаних примена ЦЕУС-а су диференцијација солидних тумора, псеудо лезија и сложених циста; карактеризација сложених циста са различитим малигним потенцијалима; и процена аблације тумора [34]. Контрастни агенси микромехурића су безбедни са ретким нежељеним реакцијама [34].

Ови приступи су обећавајући алати за процену броја нефрона, различитих функција бубрега и фиброзе бубрега и могу се прећи на клиничку употребу ако се успоставе њихова безбедност, ефикасност и регулаторни захтеви.

Биомаркери биолошких течности

Протеомика и метаболомика су недавно тестирани у области нефрологије са интригантним и обећавајућим резултатима. У неким случајевима, сами протеомски или метаболомски потписи се користе као биомаркери. У другим, они су алати који се користе за идентификацију појединачних биомаркера који се затим процењују коришћењем конвенционалнијих техника. Поред тога, и РНК и ДНК у биолошким течностима могу послужити као биомаркери. Ови биомаркери би требало да добро корелирају са болешћу бубрега, хистопатологијом, прогресијом, исходима или раном болешћу и омогућавају брза, неинвазивна и специфична мерења са високом осетљивошћу и специфичношћу.

Протеомска и метаболомска анализа за детекцију биомаркера

Понтилло и Мисцхак су идентификовали 273 уринарна пептида који се разликују између пацијената са ЦКД и здравих испитаника, односно маркер ЦКД273 који укључује фрагменте колагена и протеина укључених у упалу и поправку ткива, коришћењем капиларне електрофорезе-масене спектроскопије (ЦЕ-МС) на 230 болесника са ЦКД и 379 контролних испитаника [35, 36]. Даља истраживања су имплицирала потенцијалну супериорност ЦКД73 у предвиђању и дијагнози ЦКД у односу на традиционалне маркере што је довело до писма подршке америчке Управе за храну и лекове (ФДА). Према студији попречног пресека спроведеној на 1990 учесника, ЦКД273 је био бољи од традиционалних маркера и корелирао је боље од албуминурије са еГФР и боље предвиђао брзу прогресију ЦКД [37]. Слични налази су примећени у другој студији спроведеној на 2087 учесника, у којој је ЦКД273 додат предвиђању ЦКД Г3 након што се урачунају основни еГФР, албуминурија и коваријабле [38]. У рандомизованом контролисаном испитивању код пацијената са дијабетесом без албуминске урије, ЦКД273 је предвидео развој албуминурије [39]. Штавише, иста ЦЕ-МС анализа једног узорка урина може се користити за извођење других пептидомских маркера који предвиђају брзи губитак еГФР-а боље од албуминурије код пацијената који не испуњавају тренутне критеријуме еГФР-а за ЦКД (тј. може омогућити ранију дијагнозу). ЦКД него албуминурија) [40], или корелирају са фиброзом бубрега као што је откривена у биопсији бубрега [41] или пружају информације о основном узроку ЦКД и његовој прогнози [42, 43].

Инфламаторни потпис ризика за бубрег (КРИС) укључује 17 протеина који су директно укључени у упалу и корелирају са 10-годишњим ризиком од ЕСРД-а код дијабетесне болести бубрега [44]. У овој студији, 194 циркулишућа инфламаторна протеина су процењена у три различите кохорте које се састоје од пацијената са дијабетесом типа 1 и 2, откривајући да је 17 нових протеина обогаћених за чланове суперфамилије ТНФ рецептора повезано са раним и касним падом бубрежне функције што доводи до ЕСРД код дијабетичара. . Иако главни извор, за који се претпоставља да су бела крвна зрнца, ових КРИС протеина тек треба да се утврди, изгледа да је њихов изглед годинама пре почетка ЕСРД повезан са прекомерном производњом, а не са поремећеним клиренсом бубрега. Поред своје предиктивне улоге у ЕСРД, КРИС протеини представљају потенцијалну тачку терапијске интервенције, што је доказано клиничким испитивањем спроведеним у једној од те три групе које показују пад албуминурије у складу са падом КРИС протеина као одговор на {{7} }недељно испитивање са 4 мг барицитиниба, инхибитора ЈАК-1/2 [45]. Поред тога, неки метаболити никотинамид аденин динуклеотида (НАД) су недавно били повезани са ризиком од акутне повреде бубрега (АКИ) [46].

У току је више клиничких испитивања (НЦТ01550393, НЦТ02743273, НЦТ00690586, НЦТ04851145) која истражују улогу протеомике и метаболомике у области нефрологије. Међутим, ова испитивања би требало да покажу да протеомички или метаболомички биомаркери нуде додатне информације у односу на конвенционалне биомаркере који су клинички релевантни и могу променити доношење терапијских одлука на исплатив начин. Важно је нагласити да студије које истражују нове биомаркере не захтевају само детекцију већ и независну (другу) кохорту за валидацију.

У току је више клиничких испитивања (НЦТ01550393, НЦТ02743273, НЦТ00690586, НЦТ04851145) која истражују улогу протеомике и метаболомике у области нефрологије. Међутим, ова испитивања би требало да покажу да протеомички или метаболомички биомаркери нуде додатне информације у односу на конвенционалне биомаркере који су клинички релевантни и могу променити доношење терапијских одлука на исплатив начин. Важно је нагласити да студије које истражују нове биомаркере не захтевају само детекцију већ и независну (другу) кохорту за валидацију.

Поред тога, недавно је идентификовано више нових биомаркера, понекад користећи протеомику, иако су у различитим фазама превођења у клинику [47]. Више од 40 потенцијалних биомаркера појавило се последњих година и већина се може сортирати на основу њихове повезаности са карактеристикама као што су повреда гломерула [покаликсин (ПЦКС)], повреда тубуле [молекул повреде бубрега 1 (КИМ-1)], запаљење [фактор некрозе тумора- (ТНФ-), ТНФ рецептори-1 и -2) [48]] и оксидативни стрес [8-оксо- 7,8-дихидро - 2 -деоксигуанозин (8-ОХдГ)] [47]. ЦКД биомаркери се могу идентификовати различитим конвенционалним методама као што су флуоресцентни имуноесеј у чврстој фази, течна хроматографија–масена спектрометрија, течна хроматографија–масена спектрометрија, течна хроматографија високих перформанси (ХПЛЦ) и ензимски имуносорбентни тест (ЕЛИСА) [ 47]. Поред тога, микрофлуидика омогућава кратко време обраде узорака заједно са малим отиском, аутоматизованим радом и високим степеном флексибилности, и потенцијално може понудити робустан, исплатив и једноставан за руковање инструмент за рану дијагнозу ЦКД и других патолошких стања. догађаји [47].

Мембранозна нефропатија је најчешћи узрок нефротског синдрома код одраслих и пацијената са трансплантацијом хематопоетских матичних ћелија (ХСТ). Налет аутоантигена је недавно идентификован, након описа антитела на анти-фосфолипазу А2 рецептор (ПЛА2Р), биомаркера који према смерницама сада може да замени биопсију бубрега код пацијената са мембранском нефропатијом [49]. Анти-протокадхерин ФАТ1 антитела се налазе у преко 80% случајева мембранске нефропатије након ХСТ-а [50]. Пацијенти са примарном мембранском нефропатијом негативном на анти-ПЛА2Р антитело могу имати анти-тромбоспондински тип-1 домен који садржи 7А антитела [51, 52]. Поред тога, анти-нефринска антитела су откривена серолошким и имунохистохемијским студијама у подскупини пацијената са минималним променама доказаним биопсијом [53].

Област биомаркера АКИ је такође веома активна; Уринарни протеин који везује фактор раста сличан инсулину-7 (ИГФБП-7) и тестирање ткива инхибитора металопротеазе-2 (ТИМП-2) су сада у клиничкој употреби под именом бренда Непхроцхецк [47, 54]. Тубуларна повреда бубрега доводи до ослобађања биомаркера крви и урина [55]. Уринарни КИМ-1, протеин који везује масне киселине типа јетре (Л-ФАБП), ИГФБП-7 и ТИМП-2 се ослобађају из проксималног тубула, док се уромодулин (УМОД) лучи из Хенлеова петља и липокалин повезан са неутрофилном желатиназом (НГАЛ) потиче из дисталних тубула [55]. Ови биомаркери би потенцијално могли да локализују специфичне сегменте повређених тубула. Биомаркери укључени у упалу, поправку и фиброзу [55] такође могу предвидети прелазак са АКИ на ЦКД, помоћи у разликовању дисфункције бубрега и повреде, водити управљање АКИ и побољшати дијагнозу болести као што је акутни интерстицијски нефритис [55]. Штавише, неки биомаркери су спремни за употребу у клиничким испитивањима АКИ и могли би да усмеравају управљање у одређеним клиничким окружењима. Пројекат Киднеи Прецисион Медицине је стални напор да се изгради атлас бубрежног ткива и повећа употреба биомаркера за процену здравља нефрона [55].

Служба подршке:

Е-пошта:wallence.suen@wecistanche.com

Вхатсапп/тел:+86 15292862950

Продавница:

хттпс://ввв.кјцистанцхе.цом/цистанцхе-схоп